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Gehirnentwicklungsstörung und AD(H)S

AD(H)S wird häufig als Entwicklungsstörung des Gehirns im Sinne einer Entwicklungsverzögerung beschrieben.

AD(H)S zeigt alterskonstant

  • leicht verringertes Gehirnvolumen der grauen wie weißen Substanz (- 4 %)
  • deutlich verringertes Volumen des hinteren inferioren Kleinhirns (Cerebellum) (- 15 %)
  • Anomalien der Basalganglien

was auf eine frühe, nicht-progressive “Läsion” unter Beteiligung von neurotrophen Faktoren, die das gesamte Gehirnwachstum und ausgewählte Dopamin-Schaltkreise kontrollieren, hindeute.(1)

AD(H)S ist zu 75 % genetisch bedingt. Unter den Genmutationen und Genpolymorphismen, die mit AD(H)S in Verbindung gebracht werden, ist Dopamin der am häufigsten betroffene Neurotransmitter, wobei jeweils ein geringerer Dopaminspiegel, eine geringere Dopaminwirksamkeit oder ein erhöhter Dopaminabbau bewirkt wird. Mehr hierzu unter Kandidatengene bei AD(H)S im Kapitel Entstehung.

Dopamin ist ein für die Gehirnentwicklung wichtiger neurotropher Faktor.

Als Arbeitshypothese halten wir es für denkbar, dass in der Ätiologie von AD(H)S zunächst ein genetisch oder durch frühe Umwelteinflüsse bedingter Dopaminmangel besteht, der in der Folge eine Störung der Gehirnentwicklung (mit-)bewirkt, da Dopamin als neurotropher Stoff für die Gehirnentwicklung bedeutsam ist. Es ist jedenfalls zu hinterfragen, ob die Gehirnentwicklungsverzögerung bzw. -störung, die bei AD(H)S beschrieben wird, möglicherweise eine (bloße ?) Folge eines (genetisch oder durch Umwelteinflüsse verursachten) Dopaminmangels sein könnte. Sollte sich dies erweisen, könnte dies die Option eröffnen, die Entstehung von AD(H)S durch eine dopaminerge Behandlung während dem entsprechenden Zeitfenster der Gehirnentwicklung zu vermeiden oder abzumildern. Auch wenn die Wahrscheinlichkeit in Anbetracht des Fortbestehens der genetischen Ursache, die ja das Leben lang fortbesteht, offen ist und selbst im Falle einer Bestätigung des vermuteten Zusammenhangs bis zu einer therapeutischen Anwendbarkeit noch Jahrzehnte vergehen könnten, verdient die darin liegende Chance zumindest eine vertiefte Überprüfung der Hypothese.
Akuelle Studien und ein aktueller Review stützen die Hypothese.(2)(3)
Nachfolgend sammeln wir (weitere) Fakten, die die Hypothese bestätigen, modifizieren oder widerlegen könnten.

Störungen der Gehirnentwicklung sind bei jeder Abweichung vom optimalen mittleren Dopaminspiegel zu erwarten, also nicht nur bei Dopaminmangel, sondern auch bei Dopaminüberschuss in der Entwicklungsphase der jeweiligen Gehirnregion.

1. Gehirnentwicklung und Neurotransmitter

Die Entwicklung des Gehirns ist unter anderem auf das Vorhandensein verschiedener Neurotransmitter angewiesen. Dies wird vornehmlich an Nagetieren erforscht.(4)

1.1. Dopamin und Gehirnentwicklung

AD(H)S wird mit Dopaminmangel in Verbindung gebracht. Dieser ist meist genetisch bedingt – die Heritabilität von AD(H)S beträgt rund 75 % – und damit von der Zeugung an angelegt. Auffällig ist, dass die mit AD(H)S in Verbindung gebrachten Umwelteinflüsse sehr häufig ebenfalls bereits in der Schwangerschaft oder den ersten Lebensjahren den Dopaminhaushalt beeinflussen.

Dopamin ist als neurotropher Faktor für die Gehirnentwicklung essentiell. Störungen des dopaminergen Systems, die von Zeugung an bestehen, können die Gehirnentwicklung unter anderem in Bezug auf Zellmigration, Zelldifferenzierung, Neuritenauswuchs, Spine-Entwicklung und Synaptogenese beeinträchtigen. Genetische oder pharmakologische Dopamin-Störungen während der Entwicklung sind in der Lage, Phänotypen in Tiermodellen zu induzieren, die neuropsychiatrischen Störungen wie AD(H)S, ASS, Schizophrenie oder Sucht entsprechen.(3)
Dopaminerge Ungleichgewichte könnten tiefgreifende Einflüsse auf die Gesamtrate der Neurogenese während der Gehirnentwicklung haben. Genassoziationsstudien sowie Studien über die Bedeutung von Dopamin bei der Neurogenese deuten an, dass ein zugrundeliegender Mechanismus für die Entstehung von Störungen in einer gestörten Verbindung zwischen dopaminerger Signalübertragung einerseits und Genen, die für die neuronale Entwicklung wichtig sind, andererseits liegen könnte.(5)
Sowohl Dopaminüberschuss als auch Dopaminmangel während der Gehirnentwicklung können die Dichte dendritischer Dornen von mittelgroßen dornentragenden Projektionsneuronen (medium spiny neurons, MSN) verringern.(6)
Dopamin ist einer der vielen Neurotransmittern, die die Proliferation (schnelles Wachstum / Vermehrung von Zellen) von Progenitorzellen (Vorläuferzellen somatischer Zellen, die aus der asymmetrischen Zellteilung multipotenter Stammzellen hervorgehen)(7) im Gehirn beeinflussen können,(8)(9) ebenso wie Noradrenalin,(10) GABA und Glutamat,(11)(12)(13)(14) und Serotonin.(15) Einige Hormone beeinflussen die Gehirnentwicklung ebenfalls, wie z.B. der fibroblast growth factors (FGF).(16)(17) Östradiol-17beta, das stärkste weibliche Sexualhormon, beeinflusst nicht nur die primären und sekundären Geschlechtsmerkmale, sondern auch das embryonale und fetale Wachstum sowie die Entwicklung der aminergischen Netzwerke des Gehirns.(18)

  • Möglicherweise moduliert Dopamin die striatale Neurotrophin-Reaktivität und beeinflusst dadurch die striatale neuronale Entwicklung während einer definierten Entwicklungsperiode des Gehirns.(19)
  • D1-Rezeptoren scheinen den Zellzyklus während der Cortexentwicklung zu regulieren. Möglicherweise haben sie zudem unterschiedlichen Einfluss auf die proliferative Aktivität in FGF2-unterstützten gegenüber EGF-unterstützten cerebralen kortikalen Vorläuferzellen.(20)
  • Erhöhte Dopaminspiegel in der Schwangerschaft verringern offenbar in manchen Gehirnregionen die Neurogenese (in Caudatus / Putamen, Nucleus accumbens, frontaler Cortex, nicht aber im Globus pallidus) und bewirken subtile Defizite der Neuronenanzahl.(21)
  • Mäuse, bei denen mittels 6-OHDA die dopaminergen Zellen weitgehend zerstört wurden, was den Dopaminspiegel auf unter 10 % verringerte, zeigten im Striatum:(22)(23)
    • einen Anstieg von Serotonin und Serotoninmetaboliten (der bereits bei einer Dopaminverringerung um weniger als 90 % auftrat)
    • unverändert: Enkephalin und Preproenkephalin-mRNA-Spiegel  bis zum Alter von 25 Tagen
    • erhöhte Expression von Enkephalin- und Preproenkephalin-mRNA bis zum Alter ab 35 Tagen
    • verminderte Expression von Substanz P- und Preprotachykinin-mRNA
    • unverändert: beta-Actin-mRNA-Expression
  • Mäuse, die von PD1 bis PD5 L-Dopa erhielten, zeigten im Alter von 4 Wochen geschlechtsabhängige Verhaltensabweichungen.(24)

Eine frühe Entwicklungsanomalie im Dopaminsystem könnte eine dauerhafte Veränderung von striatalen Neuropeptidsystemen bewirken, die wiederum Dopaminmangelzustände fördern könnten.(22)

Entscheidend dürfte der Entwicklungszeitpunkt des Gehirns sein, an dem ein (z.B. dopaminerges) Ungleichgewicht besteht. Demnach können konstitutive Gen-Knockouts andere Veränderungen auslösen als zeitlich begrenzte Umwelteinflüsse wie z.B. pharmakologische Manipulationen, bei denen zudem der Zeitpunkt der Intervention relevant ist.(3)

Die Dopaminproduktion und die Dopaminrezeptorexpression beginnt bei Säugetieren bereits im Fötus.(25)(26)
Bei Ratten, an denen die Gehirnentwicklung intensiv erforscht wird, zeigt sich in der letzten Woche der Schwangerschaft und in den ersten beiden Wochen nach der Geburt ein hohes Wachstum der Dopamin- und Serotonintransporter, was auf eine besondere Vulnerabilität des dopaminergen und serotonergen Systems in diesem Zeitraum hindeutet.(27) Gehirne von Ratten, deren Mütter während der Schwangerschaft mit einem Dopaminwiederaufnahmehemmer behandelt wurden, zeigten eine verlangsamte und verringerte Entwicklung der Dopaminausschüttung im Striatum.(28)

Sauerstoffmangel während der Geburt kann langfristige Veränderungen des Dopaminsystems bewirken.(29) Störungen des Dopaminsystems können Gehirnentwicklungsstörungen auslösen, wie sie mit AD(H)S in Verbindung gebracht werden.

1.1.1. Entwicklungsverlauf des dopaminergen Systems und Gehirnentwicklung bei Nagetieren

Bei Menschen ist die Hauptentwicklungsphase des Striatums, das von der Entwicklung des dopaminergen Systems stark betroffen ist, im zweiten Schwangerschaftstrimester.(30)
Bei Nagetieren entsprechen die frühen postnatalen Tage der menschlichen Gehirnentwicklung im dritten Trimester der Schwangerschaft.(4)

Entwicklungsverlauf bei Nagetieren:(3)

(E = Embryonaltage = nach Zeugung, P = Tage Postnatal = nach Geburt)

E12 bis E15:

  • Beginn der Differenzierung der Dopamin-Nervenzellen in Substantia nigra und ventralem Tegmentum.
  • Anschließend Prozesse der axonalen Ausdehnung und synaptischen Reifung.

E13:

  • erste dopaminerge Zellen im ventralen Prosencephalon(31)

E14:

  • Neuronen aus der SN und dem VTA projizieren über das mediale Vorderhirnbündel und erreichen den Nucleus accumbens im dorsalen bzw. ventralen Striatum(31)

E15:

  • Dopaminerge Fasern erreichen die Anlage des lateralen Neocortex(32)

E15, E16:

  • Die dopaminergen Zellgruppen in SN und VTA als auch ihre Projektionen nehmen rasch an Größe zu.(31)

E17:

  • Dopaminerge Fasern erreichen die Unterplatte des zukünftigen PFC(32) Die afferenten dopaminergen Fasern richten sich zum Striatum aus und bilden große Bündel, die eng mit den Faszikeln der inneren Kapsel verbunden sind.(31)

E18:

  • Projektionen aus SN und VTA erreichen den medialen Frontalkortex (mPFC)(32)(31)

E15 bis E21:

  • steilerer Anstieg von D1-Typ-Dopamin-Rezeptoren (D1, D5) im mPFC als im Striatum
  • steilerer Anstieg von D2-Typ-Dopamin-Rezeptoren (D2, D3, D4) im Striatum als im mPFC
  • Dopaminrezeptoren den D1-Typs (D1, D5) und des D2-Typs (D2, D3, D4) werden im Striatum häufiger exprimiert als im mFC, weisen jedoch unterschiedliche Entwicklungsmuster auf.(33) Dies indiziert, dass die funktionelle Identität dieser Neuronen bereits embryonal geformt wird.
  • Reifung der Dopaminprojektionen im Vorderhirn folgt Muster wie bei vielen neuronalen Bahnen: zunächst  Expansion, dann Kontraktion

P1-P60:

  • Expansion und Reifung der dopaminergen Innervation in diesen Regionen setzt sich postnatal bis P60 fort.(32)

P1-P14:

  • aktive Reifungsperiode für das Striatum(30)

P2:

  • In Teilbereichen des PFC zeigt sich große Anzahl von dopaminergen Fasern in der Randzone (dem zukünftigen Layer 1).(32)

P4:

  • Veränderungen in der Morphologie der dopaminergen Fasern indizieren Beginn der eigentliche DA-Innervation(32)

P6:

  • Die verschiedenen Subareale des PFC werden anhand der Merkmale der topographischen Verteilung der dopaminergen Fasern erkennbar(32)

P28-P50: späte Adoleszenz

  • Höhepunkt mehrerer molekularer Determinanten der DA-Signalisierung
  • intensiver postnatalen Entwicklung von Schaltkreisen des Vorderhirns
  • empfindlicher Zeitraum für interne und externe Faktoren, die die normale Gehirnentwicklung stimulieren oder stören. Diese Faktoren können in der entsprechenden Entwicklungsphase beim Menschen das Risiko für neuropsychiatrische Störungen beeinflussen.(34)

P21:

  • Mittelgroße dornentragende Projektionsneuronen (medium spiny neurons) beginnen, definierte Up- (depolarisiert) und Down- (hyperpolarisiert) Zustände zu zeigen, wie sie für reife Zellen charakteristisch sind und die denen erwachsener Mäuse ähneln.(35)

P28:

  • Die Entwicklung synaptischer Antworten und spontaner Aktivitätsmuster in mittelgroßen dornentragenden Projektionsneuronen (medium spiny neurons) hängt vom Eintreffen und der funktionellen Reifung exzitatorischer Afferenzen aus Cortex und Thalamus ab. Eine adulte Reife zeigte sich frühestens am Ende des ersten  postnatalen Monats.(35)(3)
  • Zusätzlich zu den strukturellen Veränderungen moduliert Dopamin während der Gehirnentwicklung die Reifung der elektrophysiologischen Eigenschaften der postsynaptischen Neuronen. Der Reifung der Erregbarkeit der mittelgroßen dornentragenden Projektionsneuronen (medium spiny neurons) geht ein Anstieg der dopaminergen Neurotransmission im Striatum voraus, der in der vierten postnatalen Woche eintritt.(2)(3) Striatum und Cortex exprimieren Dopaminrezeptoren bereits vor der Ausbreitung von Dopamin-Afferenzen.(33)(25)
  • Bei Mäusen mit entwicklungsbedingten Dopamindefiziten im Striatum zeigen D1-Rezeptor-exprimierende mittelgroße dornentragende Projektionsneuronen (medium spiny neurons) keine Reifung und behalten ihre Hyperexzitationsfähigkeit bei. Es gibt Hinweise darauf, dass dieser Phänotyp aus einer veränderten Phosphatidylinositol 4,5-biphosphat-Signalisierung resultiert.(2)(3)
  • Diese Defizite können (bei Mäusen) durch eine Dopaminsubstitution von Geburt an korrigiert werden. Eine Dopamingabe im Erwachsenenalter korrigierte die Entwicklung nicht mehr. Dies entspricht dem in diesem Beitrag beschriebenen zeitlichen Fenster der Dopaminswirkung während der Gehirnentwicklung für die physiologische Reifung der mittelgroßen dornentragenden Projektionsneuronen (medium spiny neurons, MSN)(2)(3)

Bis P60: Erwachsenenalter

  • Dichte der dopaminergen Fasern nimmt weiter zu.
    Zwischen den postnatalen Tagen 60 und 90 wurde kein Unterschied in der Dichte und Topographie beobachtet(32)

P60-P90:

  • dopaminerges System (u.a. DA-biosynthetische Enzyme, DA-Rezeptoren und DAT) erreicht Reifung(34). Keine Veränderung der Dichte der dopaminergen Fasern mehr erkennbar.(32)

Veränderungen in der Entwicklung von Dopaminnervenzellen können eine pathologische Entwicklung von Neuronen und Schaltkreisen innerhalb der dopaminozeptiven Regionen hervorrufen.(2)(36)

Die dopaminerge Gehirnorganisation von Nagetieren und Primaten (incl. des Menschen) weist große Ähnlichkeiten und einige Unterschiede auf. Nur bei Primaten zeigt sich eine prominente Rolle des kortikalen Dopamins auf Pyramidenbahn-Neuronen im primären motorischen Cortex. Bei Nagetieren stammt mesokortikales Dopamin ganz überwiegend aus dem ventralen Tegmentum und adressiert viele subcortikale Bereiche, während bei Primaten mesokortikales Dopamin auch aus der Substantia nigra stammt und nur einige subkortikale Regionen adressiert.(37) Gleichwohl zeigen viele Studien, dass Funktion und die dopaminerge Dynamik des des Striatums zwischen Nagetieren und Primaten weitgehend übereinstimmen.(38)(3)

1.2. Phenylketunorie, Dopaminmangel und AD(H)S

Phenylketonurie (PKU, eine rezessive Störung des Phenylalanin-Stoffwechsels aufgrund von Mutationen des Phenylalanin-Hydroxylase-Gens) führt zu einer signifikanten Überschuss an Phenylalanin (Hyperphenylalaninämie). Da Phenylalanin und Tyrosin durch di selben Transporter durch die Blut-Hirn-Schranke gelangen, und diese Transporter eine höhere Affinität für Phenylalanin haben, gelangt bei einem Phenylalaninüberschuss im Blut zu wenig Tyrosin ins Gehirn. Tyrosin ist eine Vorstoff für Dopamin, aus dem weiter Noradrenalin und Adrenalin entsteht. Daher führt Ein Phenylalaninüberschuss im Blut zu einem Dopamin-, Noradrenalin-, und Adrenalinmangel im Gehirn.(39) Daneben bewirkt ein Phenylalaninüberschuss Veränderungen des zerebralen Myelins und der Proteinsynthese sowie reduzierte Spiegel von Serotonin im Gehirn bewirkt.(40) AD(H)S und Phenylketonurie haben mithin die Gemeinsamkeit eines Dopaminmangels.(41)(42) Phenylketonurie-Betroffene zeigen häufig Symptome von AD(H)S, wobei die Subtypen mit Hyperaktivität zu überwiegen scheinen.(43)(44)(41)(45)

Unserer Ansicht nach könnte der durch Phenylketonurie ausgelöste Dopamin- und Noradrenalinmangel eine Gehirnentwicklungsstörung auslösen, die wiederum die AD(H)S-Symptome verursacht, während der Dopamin- und Noradrenalinmangel bei AD(H)S, der ebenso die Gehirnentwicklung beeinträchtigen könnte, meist durch eine Vielzahl von Genen oder epigenetischen Faktoren bestimmt wird, aber auch durch frühkindlichen chronischen Stress verursacht werden kann.

1.3. Downsyndrom, Neurotransmittermangel und AD(H)S

Beim Downsyndrom besteht eine dysfunktionale neuronale Gehirnentwicklung des Fötus.
Föten mit Downsyndrom zeigten im frontalen Cortex:(46)

  • verringerte Spiegel der für den Erwerb der morphologischen Merkmale des Gehirns, die neuronale und Glia-Proliferation und die Synapsenbildung erforderlichen
    • Neurotransmitter
      • Dopamin
      • Serotonin
      • GABA
    • Aminosäure
      • Taurin
  • unveränderte Spiegel von
    • Noradrenalin
    • Arginin
    • Aspartat
    • Glutamin
    • Glutamat
    • Glycin
    • Histidin
    • Serin

Die Autoren betrachten die verringerten Spiegel als Hinweis auf mögliche Mechanismen für die beobachtete dysfunktionale neuronale Entwicklung im fetalen Gehirn des Down-Syndroms.(46)
In Sondereinrichtungen für Kinder mit Down-Syndrom sollen mehr als 50 % zugleich an AD(H)S leiden.(47)

1.4. Schizophrenie als Gehirnentwicklungsstörung

Schizophrenie ist mit verringertem Dopamin im PFC verbunden, was zum einen die Negativ-Symptome (u.a. Affektverflachung, emotionaler und sozialer Rückzug, Ambivalenz (widersprüchliche Emotionen und Gedanken), Denkverarmung) und zum anderen einen Dopaminüberschuss im mesolimbischen System auslöst, was wiederum die Positiv-Symptome (u.a. Halluzinationen, Wahnvorstellungen, Ich-Störungen)  verursacht. Obwohl Schizophrenie wird in der Regel erst im frühen Erwachsenenalter diagnostiziert wird, wird Schizophrenie zunehmend als eine Gehirnentwicklungsstörung betrachtet, bei der starke genetische Komponenten und frühe Umwelteinflüsse (wie z.B. wie mütterliche Infektionen) eine Rolle spielen.(3)

1.5. AD(H)S-Behandlungsbeginn mit Stimulanzien und Sucht

Eine möglichst frühzeitige Behandlung von AD(H)S mit Stimulanzien verringerte das Risiko einer Suchtentwicklung im Erwachsenenalter. Jedes Jahr, um das Stimulanzienbehandlung später begann, erhöhte sich das Risiko einer Suchtentwicklung im Erwachsenenalter um das 1,46-fache.(48) Eine weitere Studie fand ebenfalls, dass ein späterer Beginn der AD(H)S-Stimulanzienbehandlung mit MPH zu einem höheren Risiko einer (nicht alkoholischen) Suchtentwicklung führte.(49)

Ob dies mit einem Einfluss der Medikamentierung auf die Gehirnentwicklung zusammenhängt, ist unbekannt.

2. Frühe Bindungsstörung beeinträchtigt Selbstorganisation der rechten Gehirnhemisphäre

Im Säuglingsalter entwickeln sich die homöostatischen Strukturen zwischen den ”niedrigeren” autonomen und ”höheren” zentralen Gehirnsystemen in der rechten Gehirnhemisphäre,(50) die dazu dienen, psychobiologische Zustände zu erzeugen, zu regulieren und zu stabilisieren.
Die rechte Hemisphäre ist deutlich stärker als die linke mit dem limbischen System und den Mechanismen des autonomen und verhaltensbezogenen Arousals verbunden. Die Reifung der rechten Gehirnhemisphäre ist erfahrungsabhängig.(51)

Störungen der Bindung zwischen Säugling und Mutter können daher Entwicklungsstörungen der rechten Gehirnhemisphäre verursachen, die die Erregungsmodulation und die Regulation der Neurotransmitter Dopamin und Noradrenalin beeinflussen. Dopamin und Noradrenalin sind unter anderem für
Reifungsprozesse des Gehirns verantwortlich.(52)(53)

Bei AD(H)S sind insbesondere Anomalien der rechten Gehirnhemisphäre involviert.

Vielfache Untersuchungen bestätigen, dass frühkindliche Stresserfahrungen Veränderungen des Verhaltens und der Neurotransmitter bewirken können. Stressschäden durch frühen / langanhaltenden Stress

Wir sehen hierin keinen Widerspruch zur überwiegend genetischen Ursache von AD(H)S.
Erstens können die dopaminergen und noradrenergen Veränderungen, die die Gehirnentwicklung beeinträchtigen, ebenso durch Gene wie durch entsprechende Umwelteinflüsse während Entwicklungsschüben der betreffenden Gehirnregionen verursacht werden.
Zweitens implizieren die angenommenen 75 % Heritabilität von AD(H)S zwingend 25 % andere Ursachen.
Drittens können Umwelteinflüsse ihre Wirkungen durch epigenetische Veränderungen vermitteln, die dann wiederum für einige wenige Generationen weitervererbbar sind.
Viertens sind Gen-Umwelt-Interaktionen gerade in Bezug auf die wichtigen Genkandidaten für AD(H)S DRD4-7R, COMT und MAO-A bekannt. Frühkindliche Bindungsprobleme können einen derartiges Umwelteinfluss darstellen.

Zuletzt aktualisiert am 02.05.2021 um 22:10 Uhr


7.)
51.)
Schore (2000): The self-organisation of the right brain and the neurobiology of emotional development. S. 155 – 185, 156 In: Lewis, Granic (Herausgeber): Emotion, development, and self-organisation. - (Position im Text: 1)
53.)
Schore (2000): The self-organisation of the right brain and the neurobiology of emotional development. S. 155 – 185, 167 In: Lewis, Granic (Herausgeber): Emotion, development, and self-organisation. - (Position im Text: 1)