Neurophysiologische Wirkmechanismen auf Verhalten durch Immunreaktionen

Die Stresshormone der HPA-Achse (CRH, Vasopressin, ACTH) vermitteln nicht nur Immunreaktionen, sondern auch Verhaltensweisen. Diese Verhaltenstrigger der Stresshormone erklären einige der AD(H)S-Symptome, jedoch vermutlich nicht alle.

Pro-inflammatorische und anti-inflammatorische Zytokine des Immunsystems, die durch die verschiedenen Stresshormone aktiviert werden, weisen ebenfalls Verhaltensaspekte auf.

Eine Metastudie von 67 Untersuchungen an rund 4000 Kindern und Jugendlichen zeigt, dass Entzündungsmarker bei etlichen neuropsychiatrischen Störungen erhöht sind:(1)

  • Autismus-Spektrumstörungen (ASD)
  • schwere depressive Störung (MDD)
  • bipolare Störung (BD)
  • posttraumatischer Belastungsstörung (PTSD)
  • Zwangsstörung (OCD)
  • Tourette-Störung (TD)
  • Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHD) und
  • Schizophrenie (SZ)

Weiter wurden Korrelationen zwischen atopischen Immunsystemlagen und AD(H)S gefunden.(2)

Eine Hypothese postuliert, dass eine erhöhte Reaktionsintensität des Immunsystems zu einem grösseren Rückzugsverhalten führt.(3) Dies könnte sich evolutionsbiologisch dadurch begründen, dass eine höhere Reaktivität des Immunsystems mehr Ressourcen kostet. Da jede Aktivierung der Immunabwehr Aufwand erfordert, wäre es schlüssig, wenn Individuen mit einer leichter/schneller aktivierten Immunabwehr eher Abstand zu Infektionsherden (anderen Individuen) halten als diejenigen mit einem geringeren Risiko einer (aufwandsträchtigen) Immunsystemaktivierung. Daraus könnte gefolgert werden, dass Sozialphobie mit einem leicht aktivierbaren Immunsystem korreliert.
Tatsächlich fand sich jedoch, dass Individuen mit hoher Extraversion ein höher aktiviertes Immunsystem haben als Individuen mit hoher Verträglichkeit. Immunsystemaktivierungen aufgrund von Infekten führen zu sozialem Rückzug.(4) Bei Menschen mit hohem sozialen Rückugsverhalten fand eine (sehr kleine, n = 14) Studie in Bezug auf Genexpressionen eine erhöhte Immunaktivierung pro-inflammatorischer Zytokine bei zugleich verringerter B-Lymphozytenfunktion und IFN-α-Reaktion. Entzündungshemmende Glukokortikoid-Antwortelemente (GRE) waren verringert und Antwortelemente für pro-inflammatorische NF-κBRel-Transkriptionsfaktoren waren erhöht.(5) Eine weitere Studie fand eine erhöhte pro-inflammatorische Genexpression für Extraversion, während sie für Gewissenhaftigkeit verringert war.(6)

1. Neurophysiologische Mechanismen der Vermittlung von Verhaltensauswirkungen durch Entzündungsreaktionen

Als grundsätzliche neurophysiologische Mechanismen der Vermittlung von Verhaltensauswirkungen durch Entzündungsreaktionen werden diskutiert:(7)

  • Glia-Aktivierung(8)
  • neuronale Schäden und Neurodegeneration(9)
  • erhöhter oxidativer Stress(10)
  • verringerte BDNF-Spiegel(11)
  • Störungen der Blut-Hirn-Schranke(12)
  • veränderter Neurotransmitter-Stoffwechsel(13)

2. Verhaltensveränderungen durch Zytokinwirkungen auf Neurotransmitter

Entzündungen beeinflussen verschiedene Neurotransmittersysteme des Gehirns, darunter Serotonin-, Dopamin-, Noradrenalin und Glutamatwege sowie den Kynureninweg, der den neurotoxischen Metaboliten Chinolinsäure erzeugt. Störungen der Neurotransmittersysteme korrelieren mit entzündungsbedingten Veränderungen ist, die Motivation und Motorik sowie Angst, Erregung und Alarm vermitteln.(14)(15)

Das angeborene Immunsystem sowie pro-inflammatorische Zytokine haben unmittelbaren Einfluss auf das Dopamin in den Basalganglien und beeinflussen dadurch die Motivation (Verringerung) und die Motorik (Verlangsamung).(16)(17) Entzündungsreaktionen bewirken eine Bevorzugung der Vermeidung von Verlusten gegenüber der Erzielung von Gewinnen.(18)

Dopamintransporter, die prominent in die Pathogenese von ADHS involviert sind, sind auf menschlichen T-Zellen reichlich vorhanden(19).
Bei Mäusen mit STAT6-Defizit sind die DAT im Striatum verringert, was Hyperaktivität induziert (wobei STAT6 eng mit Zytokinen und Wachtumsfaktoren interagiert)(20)

Dopamin hat die ungewöhnliche Eigenschaft, die Hochregulierung um 500 % von

  • nur TNFα binnen 24 Stunden, über den D3-Rezeptor,
  • nur IL-10 binnen 72 Stunden, über den D2-Rezeptor,
  • TNFα binnen 24 Stunden und IL-10 binnen 72 Stunden über die D1 / D5-Rezeptoren

auszulösen.(21)

  • IFN-γ und
  • IL-4

wurden durch Dopamin über die T-Zellen nicht verändert.(21)

Endotoxin verringert die Aktivität des Striatums auf angebotene Belohnungen(22)

Entzündungen und Krankheiten belasten das Arbeitsgedächtnis, indem sie die Fähigkeit des Kurzzeitgedächtnisses, Umweltreize zu verarbeiten, verringern. Dieser Effekt ist wahrscheinlich für die durch Entzündungen verursachten Veränderungen in der Kognition verantwortlich.(4) Bei AD(H)S ist das Arbeitsgedächtnis signifikant beeinträchtigt.

3. Entzündungsprozesse und Dopamin

Weite Teile der Darstellung der Verknüpfung zwischen den inflammatorischen Elementen des Immunsystems und Dopamin basieren auf der Arbeit von Felger.(23)

Entzündungsprozesse haben unmittelbaren Einfluss auf das dopaminerge System.

3.1. Pro-inflammatorische Zytokine bewirken

  • verringerte Reaktionen des ventralen Striatums auf hedonische Belohnungsanreize (Anhedonie)(23)(24)
  • verringerte Dopaminspiegel im Striatum(23)
  • verringerte Spiegel von Dopamin und Dopaminmetaboliten in der Gehirnflüssigkeit(23)
  • durch CRP, IL-6, IL-1beta und IL-1 RA verringerte funktionelle Konnektivität von striatalen Belohnungssystemen(23)(25)(17) Eine verringerte Konnektivität zwischen Gehirnbereichen wird als eine (Mit-)Ursache von AD(H)S angenommen und wird durch Stimulanzien verbessert. Mehr hierzu unter Wirkung auf Konnektivität zwischen Gehirnregionen im Kapitel Methylphenidat (MPH) bei AD(H)S.

3.1.1. Verhaltenssymptome durch pro-inflammatorische Zytokine

Die Wirkungen pro-inflammatorischer Zytokine korrelieren mit (depressiven) Verhaltenssymptomen

3.3.1.2. Zytokinwirkungen auf das Dopaminsystem

Die Darstellung dieses Absatzes beruht auf Felger.(23)

Zytokine wirken durch verschieden Mechanismen auf das Dopaminsystem.

3.1.2.1. Verringerung von Tetrahydrobiopterin (BH4) hemmt Dopaminsynthese

BH4 ist daher für die Synthese von Serotonin, Noradrenalin und Dopamin unerlässlich.

Dopamin wird aus Phenylanalin (mittels des Enzyms Phenylanalinhydroxlase) zu Tyrosin, was (mittels des Enzyms Tyrosinhydroxlase) zu L-Dopa und daraus zu Dopamin generiert.
Tetrahydrobiopterin (BH4) ist (als Enzym-Kofaktor von Tyrosinhydroxlase) an der Synthese von Tyrosin aus Phenylanalin und (als Enzym-Kofaktor von Phenylanalinhydroxlase) an der Synthese von L-Dopa aus Tyrosin beteiligt. Dopamin ist wiederum ein Vorstoff von Noradenalin.
Ein Mangel an BH4 beeinträchtigt somit die Synthese von Dopamin (und Noradrenalin).
Vitamin B12 unterstützt die Generierung von Tetrahydrobiopterin (BH4).

Entzündungen und Zytokine, z.B. IFN-alpha, können die Verfügbarkeit von BH4 verringern.(26)(27) Dadurch wird die Synthese von Dopamin und Serotonin beeinträchtigt.

Entzündungen erhöhen die Aktivität der induzierbaren NOS (iNOS), was das (als Cofaktor für Stickoxidsynthasen (NOS) dienende) BH4 bindet. Dies bewirkt eine Bildung von ROS (Sauerstoffradikale) anstelle von NO.(28) BH4 reguliert damit die Bildung von Superoxiden.(29) ROS bewirken oxidativen Stress, der wiederum zur oxidativen Reduktion von BH4 selbst beiträgt. BH4 oxidiert sehr leicht.(28)
Diese Mechanismen verringern die BH4-Verfügbarkeit, was die Dopaminsynthese einschränkt.(28)

Peripher injiziertes IFN-α senkt bei Ratten die BH4-Spiegel in Amygdala und Raphekernen durch erhöhte NO-Synthese. Wird die NO-Synthese gehemmt, verliert IFN-α seine hemmende Wirkung auf die BH4- und Dopaminwerte im Gehirn.(30)

Cardiotrophin-1 (CT-1) reduzierte ebenso wie Ziliärer neurotropher Faktor (CNTF) den BF4-Spiegel in Nervenzellen um 90 %, während IL-6 oder TNF-alpha keine signifikante Veränderung von BF4 bewirkte.(31)

Bei AD(H)S scheint die Dopaminsynthese (z.B. mittels BH4) nicht beeinträchtigt, da eine Gabe von L-Dopa keinerlei Einfluss auf die AD(H)S-Symptomatik zeigt.

3.1.2.2. Erhöhung der Tyrosin-Hydroxylase

Eine Erhöhung der Tyrosin-Hydroxylase durch IL-1-beta deutet auf erhöhten Dopaminumsatz im Hypothalamus hin. Die Veränderung korrelierte mit erhöhten ACTH-Werten bei unveränderten Prolaktinwerten.(32)

3.1.2.3. Verringerte Expression oder Wirkung von VMAT2 fördert oxidativen Stress

Der vesikuläre Monoamintransporter (VMAT, VMAT2) ist an der Einlagerung von Dopamin in die Vesikel beteiligt. Es existieren Geschlechtsunterschiede in der neuronalen VMAT2-Aktivität, die die unterschiedliche Antwort auf Methamphetamin erklären. Die Verpackung von Dopamin in dopaminergen Neuronen durch VMAT2 ist erforderlich, um Schäden durch oxidiertes Dopamin bei oxidativem Stress oder nach Metamphetamin-Zufuhr zu vermeiden. Mäuse mit nur 5 bis 10 % VMAT2 zeigten eine schnelle Schädigung solcher Neuronen.(33)

3.1.2.4. Erhöhte Expression oder Wirkung von DAT
3.1.2.4.1. Erhöhte Expression oder Wirkung von DAT durch VMAT und MAPK

Dopamintransporter verbringen Dopamin aus den Vesikeln des sendenden Synapse (Präsynapse) in den synaptischen Spalt. Sie haben zugleich die Aufgabe, Dopamin, das von der empfangenden Synapse (Postsynapse) aufgenommen und danach in den synaptischen Spalt zurückgegeben wurde, wieder aufzunehmen, damit es zur erneuten Verwendung in die Vesikel eingelagert werden kann. Sind die DAT zu aktiv oder zu viele (was bei AD(H)S der Fall ist), saugen die DAT das von der sendenden Synapse frisch in den synaptischen Spalt gegebene Dopamin bereits wieder auf, bevor es an der Postsynapse das Signal übertragen konnte. Dies führt zu Signalübertragungsstörungen.

Fehlregulation der DAT und der VMAT kann das Dopamin in der Zellflüssigkeit erhöhen, was Auto-Oxidation, die Entstehung von ROS (reaktive Sauerstoffspezies = Sauerstoffradikale) und die Entstehung von neurotoxischen Chinonen (englisch: Quinone) auslösen kann. Höhere ROS-Werte können zu oxidativem Stress führen.

Proteinkinase C (PKC) verringert die Dopaminwiederaufnahme und die DAT-Anzahl.(34) Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK)-Pfade scheinen den Dopamintransporter (DAT) zu dagegen zu aktivieren. Striatale Zellen mit besonders aktiver MAPK zeigten eine erhöhte Dopamin-Wiederaufnahme, während sie bei gehemmte MAPK dosis- und zeitabhängig mit verringerter DA-Wiederaufnahme korrelierten.(34)

3.1.2.4.2. Erhöhte DAT bei HIV-Encephalitis 

Bei Betroffenen von neuropsychiatrischen Störungen aufgrund einer HIV-Infektion wird als Folge einer daraus entstehenden Neuroinflammation eine erhöhte Expression von DAT angenommen(35), während bei HIV ohne Enzephalitis eine unveränderte DAT-Expression bei verringerte DAT-Aktivität gefunden wurde; daneben wurden verringerte Werte von Tyrosinhydroxylase und phosphorylierter Tyrosinhydroxylase festgestellt. Weiter war der D2-Rezeptor verringert und der D3-Rezeptor erhöht ausgeprägt.(36)

IFN-α, chronisch gegeben, zeigte bei Affen keine Veränderung der DAT-Bindung.(37)

3.1.2.5. Verringerte Übertragung von Glutamat

INF-γ (sowie, etwas geringer, INF-α) aktivieren Indoleamin 2,3-Dioxygenase (IDO) in peripheren Immunzellen oder Mikroglia. IDO wandelt Tryptophan zu Kynurenin, dies (mittels Kynureninaminotransferase) zu Kynurensäure und Chinolinsäure.(15) Kynureninsäure wirkt als Glutamat-Rezeptor-Antagonist, was die Glutamat-Neurotransmission verringert. Dies wiederum hemmt die Freisetzung von Dopamin im Striatum.
Eine überhöhte Freisetzung von Glutamat und Chinolinsäure durch Entzündungen kann oxidativen Stress und Exzitotoxizität erhöhen.

Dieser Wirkungspfad wird erfolgreich durch Glutamatrezeptorantagonisten wie z.B. Ketamin behandelt.

Eine detailliertere Darstellung findet sich unter Wie IFN-α neurophysiologisch Depression auslöst im Kapitel Depression und Dysphorie bei AD(H)S.

4. Entzündungsprozesse und Serotonin

4.1. Zytokinwirkung auf das Serotoninsystem

INF-γ (sowie, etwas geringer, INF-α) verringert Tryptophan, was für die Synthese von Serotonin erforderlich ist. Daher kann INF den Serotoninspiegel verringern.(15)

Die Stimulation von p38 mitogen-aktivierter Proteinkinase (MAPK) kann die Expression und Funktion des Serotonin-Transporter und damit die Serotonin-Wiederaufnahme erhöhen, was einen Serotoninmangel auslösen kann.(38)(39) MAPK und die dadurch vermittelte Serotonintransporteraktivierung wird durch IL-1-β und TNF-α dosis- und zeitabhängig aktiviert und durch IL-1-RA gehemmt.(38)

BH4 ist zudem für die Aktivitäten von Tryptophanhydroxylase erforderlich, welches ein ratenbegrenzendes Enzym bei der Serotoninsynthese ist.
BH4 ist daher für die Synthese von Serotonin, Noradrenalin und Dopamin unerlässlich.
Wir verweisen auf die vorangegangenen Darstellungen zu BH4.
BH4-Mangel ist ein relevanter Pfad zum Verständnis von Depression. Bei einer Feststellung von erhöhtem IFN-alpha könnte sich eine Behandlung mit 5-HT empfehlen, einem Prodrug von Serotonin, um der Beeinträchtigung der Tryptophangenerierung entgegenzuwirken. Wir kennen Fälle behandlungsresistenter Depression, bei denen 5-HTP zumindest zeitweise eine unmittelbare Besserung bewirkte. Da 5-HTP ausschliesslich zu Serotonin umgewandelt wird, ist 5-HTP lediglich in Bezug auf Stimmungsprobleme, nicht jedoch in Bezug auf die vornehmlich dopaminerg und noradrenerg verursachten AD(H)S-Symptome hilfreich.
Eine Untersuchung deutet darauf hin, dass bei erwachsenen AD(H)S-Betroffenen der Tryptophanspiegel verringert ist und dass das Maß der Verringerung des Spiegels von Tryptophan und seiner Metaboliten (= Abbauprodukte) mit der Schwere der AD(H)S-Symptome korreliert.(40) Eine andere fand tendenziell erhöhte Tryptophanwerte bei Kindern mit AD(H)S.(41)
Vitamin B12 unterstützt die Generierung von Tetrahydrobiopterin (BH4).

Endotoxin aktiviert die Serotonintransporter (was ein Serotonindefizit auslösen kann) und verringert die körperliche Aktivität von Mäusen in Stresstests. Die Endotoxin-induzierte Verringerung der körperlichen Aktivität tritt nicht auf bei Mäusen mit deaktivierten Serotonintransportern und in Mäusen, deren IL-1-Rezeptoren durch einen Antagonisten gehemmt wurden.(42)

Zuletzt aktualisiert am 24.10.2019 um 14:52 Uhr


33.)
Wikipedia: VMAT - (Position im Text: 1)