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Genetische und epigenetische Ursachen von ADHS - Einführung

Inhaltsverzeichnis

Genetische und epigenetische Ursachen von ADHS - Einführung

Bei der Entstehung von ADHS durch Vererbung spielen sowohl durch Genvarianten als auch epigenetische Genveränderungen eine Rolle.
Genvarianten wie epigenetische Faktoren beeinflussen z.B. die Menge von Proteinen, die von einem Gen codiert werden.

Epigenetische Veränderungen können durch Umwelteinflüsse (z.B. Gifte, Krankheiten) wie durch Lebenserfahrungen (z.B. Stress, Traumata) verursacht werden.

Gene, die mit ADHS in Verbindung stehen, können verschiedene Funktionen im Gehirn beeinflussen, wie zum Beispiel die Dopamin- und Noradrenalin-Stoffwechsel. Viele ADHS-Gene beeinflussen aber auch sehr grundlegende Funktionen der Zellbiologie.
Gene können die Empfindlichkeit und Vulnerabilität einer Person gegenüber Umweltfaktoren beeinflussen. Es wurde gezeigt, dass traumatische Erfahrungen sich auf die Genexpression auswirken und diese Veränderungen sogar an die nächste Generation weitergegeben werden können. Zusätzlich können Umwelteinflüsse wie Nikotinkonsum vor der Zeugung epigenetische Veränderungen verursachen und das Risiko für ADHS erhöhen. Es ist wichtig zu beachten, dass
ADHS wird meist von vielen verschiedenen Genen gemeinsam verursacht. Das Genrisiko kann durch den Polygenic Risc Score (PRS) gemessen werden. Eine Kombination von PRS-Studien verbessert die Vorhersagegenauigkeit u.a. für ADHS erheblich.1
Nur sehr selten sind monogenetische Ursachen für ADHS feststellbar.

Wir erwarten, dass in wenigen Jahren Genanalysen entwickelt werden, die dazu beitragen, das ADHS des jeweiligen Betroffenen besser zu verstehen und individuell zu behandeln.

Psychotherapie kann epigenetische Veränderungen beeinflussen und so zur Prävention und Behandlung von psychischen Störungen wie ADHS beitragen.

1. Gene und epigenetische Faktoren

Jeder Mensch hat jedes menschliche Gen. Dennoch bestimmen Gene das individuelle Verhalten eines einzelnen Menschen ganz entscheidend mit. Das Verhalten wird stark von der unterschiedlichen Funktionsfähigkeit und Aktivität der Gene bestimmt. Durch die Aktivität und Funktionstüchtigkeit der Genvarianten, die ein Mensch hat, wird sein Verhalten oder seine Gesundheit mit beeinflusst.

Es gibt zwei Arten genetischer vererblicher Faktoren in Bezug auf die Aktivität von Genen, die zur Entstehung von ADHS beitragen:

  • Gene, deren Varianten unterschiedlich aktiv sind (unabhängig von Umwelteinflüssen) und
  • Gene, die durch Umwelteinflüsse (epigenetisch) in ihrer Aktivität verändert werden.

1.1. Gene

Ein Gen kann z.B. aufgrund von Mutationen, Polymorphismen oder Rekombinationen unterschiedliche DNA-Sequenzen haben. Diese können unterschiedliche Aktivitätslevel des Gens bewirken.

Es besteht eine erhebliche genetische Überschneidung der genetischen Ursachen psychischer Störungen. Dieser sogenannte allgemeine psychopathologische Faktor (P-Faktor)2 macht 10 % bis 57 % der phänotypischen Varianz aus.34

Auffällig ist, dass die genetische Überschneidung zwischen ADHS und dem allgemeinen psychopathologischen Faktor (P-Faktor) wesentlich stärker zu sein scheint als die Überschneidung zwischen Depression oder Angststörung und dem P-Faktor.5
Wir verstehen dies dahin gehend, dass ADHS gewissermaßen eine allgemeinere Störung ist als die spezifischeren Störungsbilder der Angststörung oder Depression. Dies deckt sich mit unserer Wahrnehmung, dass ADHS-Symptome funktionale Stresssymptome wären, wenn sie aus chronischem Stress resultieren würden (der nach unserem Verständnis durch dieselben Neurotransmitterverschiebungen dieselben Symptome verursacht wie ADHS), während die für Angst oder Depression typischen Symptome einzelne dysfunktional gewordene Symptome sind.

Die einmal geerbte DNA bleibt dann während des Lebens nahezu unverändert.
Radioaktivität oder seltene Krankheiten können Gene mutieren lassen.

Es gibt Hinweise darauf, dass die verschiedenen genetischen Ursachenpfade (Genmutationen, SNP, CNV) sich bei der Erhöhung des ADHS-Risikos gegenseitig.6

1.1.1. Genvarianten bei ADHS

Eine bekannte Genvariante, die ADHS mitverursachen kann, betrifft das DRD4-Gen, das den Dopamin D4-Rezeptor exprimiert.Die Genvariante 7R des DRD4-Gens bewirkt, dass der D4-Rezeptor 3-mal so viel Dopamin benötigt, um angesprochen zu werden.
Das an sich ist noch nicht gut oder schlecht. Je nach Kombination mit anderen Genen, Umwelteinflüssen und Lebensumständen kann dies für das Lebewesen günstig oder ungünstig sein. Da noch weitere Gene Einfluss auf den Dopaminspiegel haben, kann eine Konstellation mehrerer Genvarianten, die in einem bestimmten Gehirnbereich einen Neurotransmitterspiegel verändern, sehr gravierende Auswirkungen haben. DRD4-7R korreliert bei ADHS mit Motivationsproblemen und Impulsivität.
DRD4-7R entstand durch Mutation erst vor 40.000 bis 50.000 Jahren und ist weitaus häufiger, als eine normale Verteilung erwarten ließe. DRD4-7R scheint damit eine sehr erfolgreiche Genvariante zu sein.

Bei ADHS scheinen hunderte Gene involviert zu sein, siehe hierzu unten.

1.1.2. Heritabilität durch SNP

SNPs erklären rund 22 % der Heritabilität von ADHS73 und bis zu 25 % einzelner Symptome von ADHS:8

  • exekutive Funktion (25 %, SE = 0,08)
  • komplexe Kognition (24 %, SE = 0,08)
  • Unaufmerksamkeit (20 %, SE = 0,08)
  • Gedächtnis (17 %, SE = 0,08)
  • soziale Kognition (13 %, SE = 0,08)

Insgesamt wurde eine positive genetische Korrelation von 0,67 (SE = 0,37) und eine negative Restkovarianz von -0,23 (SE = 0,06) zwischen Unaufmerksamkeit und sozialer Kognition gefunden.

Keine SNPs erreichten eine genomweite Bedeutung für die Unaufmerksamkeit. Die Autoren deuten aus den Ergebnissen auf eine Spezifität der genetischen Überlappung zwischen Unaufmerksamkeit und verschiedenen Aspekten der neurokognitiven Effizienz.

Die bislang bekannten Umweltursachen erklären ebenfalls 22 % der Entstehung von ADHS.3
Offenkundig können erhebliche Anteile der Verursachung von ADHS bislang nicht durch SNP (22 %) und Umweltursachen (weitere 22 %) allein erklärt werden.

1.1.3. Heritabilität durch CNV

Ebenso können Kopienzahlvariationen (Copy number variations, CNV) zur Entstehung von ADHS beitragen.93

1.1.4. Tiermodelle mit genetisch verursachtem ADHS

Dass ADHS allein durch bestimmte Gene, also ohne Umwelteinflüsse (sei es direkt oder via Epigenetik), verursacht werden kann, zeigen Tiermodellen.

Ein Modell für ADHS-HI (mit Hyperaktivität) ist die sogenannte “Spontaneously hypertensive rat” (SHR).10 Die SHR sind Ratten, die allein aufgrund ihrer Gene mit etwa 15 Monaten Bluthochdruck entwickeln.
Diese Ratten zeigen zugleich ganz typische ADHS-Symptome. Mit zunehmendem Alter und parallel zum zunehmenden Bluthochdruck wird bei SHR eine zunehmende Empfindlichkeit der HPA-Achse auf Stress beobachtet.11

Die Aufzucht dieser Tiere beinhaltet keinerlei Stressbelastung.12
Dies zeigt, dass bestimmte genetische Konstellationen auch ohne hinzutretende belastende Umwelteinflüsse psychische Störungen verursachen können.

Interessanterweise hatten die ersten Generationen der SHR ein massives Problem an Kannibalismus an Neugeborenen. Dieses Problem wird zwischenzeitlich durch eine isolierte Haltung der schwangeren Rattenmütter bis zu einem bestimmten Alter der Jungtiere gelöst. Es wäre interessant zu erfahren. ob die SHR auch anderweitig spezielles Verhalten gegenüber Jungtieren zeigt.

SHR haben aufgrund ihrer genetischen Veranlagung eine gestörte HPA-Achse, wie sie ansonsten erst durch frühkindlichen Stress entsteht.
SHR waren ursprünglich als Modell für Bluthochdruck gezüchtet worden. Erst später fand man heraus, dass sie zugleich ein Modell für ADHS-HI darstellen. Behandelt man die Tiere mit Dexamethason (einem Corticoid), bleibt der andernfalls bei allen Tieren im Alter von 15 Monaten eintretende Bluthochdruck aus – und ebenso verschwinden die ADHS Symptome.
ADHS im Tiermodell

Es gibt noch weitere genetisch eindeutige Mausmodelle, die ebenfalls ADHS-Symptome zeigen, z.B. die Naples-high-excitability Ratte (NHE).13 Diese zeigen erhöhte DAT im PFC, nicht aber im Striatum (Bericht im Text entspricht nicht dem Abstract) und erhöhter Glutamatrezeptorsensitivität im PFC und im dorsalen Striatum.
Dies entspricht der Tatsache, dass z.B. ein Dopaminmangel im mPFC durch verschiedene Gene bewirkt werden kann, allein oder gemeinsam.

Umfassend hierzu siehe ADHS im Tiermodell im Kapitel Neurologische Aspekte.

1.2. Epigenetische Informationen, die die Aktivität eines Gens beeinflussen

Epigenetische Informationen können durch Erfahrungen während des Lebens verändert werden. Diese epigenetischen Veränderungen sind ebenfalls vererblich.

Wir nehmen an, dass ADHS (wie viele andere psychische Störungen auch) durch ein Zusammentreffen von

a. spezifischen Genen
oder
b. spezifischen Genen und Umwelteinflüssen, die diese Gene aktivieren (Gen-Umwelt-Interaktion)

verursacht wird.

So wie Stress (beispielsweise) bestimmte Neurotransmitterspiegel in bestimmten Gehirnregionen verändern kann, kann dies auch durch bestimmte Genpolymorphismen / Genvarianten erfolgen.
Beispiel: Das Arbeitsgedächtnis, das im dorsolateralen PFC angesiedelt ist, benötigt zur optimalen Funktion u.a. einen moderaten Dopaminspiegel. Zu hohe oder zu niedrige Dopaminspiegel beeinträchtigen seine Funktion. Derartige Veränderungen können auf ganz verschiedene Weisen entstehen:

  • Gifte (z.B. Nikotin oder andere Stimulanzien) können den Dopaminspiegel im Gehirn erhöhen, Mangelernährung kann ihn verringern.
  • Akuter schwerer Stress erhöht den Dopaminspiegel im dlPFC stark, bestimmte andere Stressformen (z.B. chronischer sozialer Stress in der Jugend) verringern den Dopaminspiegel dort.
  • Starker (insbesondere frühkindlicher) Stress kann Gene epigenetisch verändern, was deren Aktivität, z.B. zur Produktion eines Enzyms oder Botenstoffs) dauerhaft erhöht oder verringert. Dies kann in unserem Beispiel dazu führen, dass der Dopaminspiegel im PFC dauerhaft erhöht oder verringert wird. Derartige epigenetische Veränderungen sind vererblich, sodass durch (Stress-)Erfahrungen ausgelöste Veränderungen über mehrere Generationen weitervererbt werden können.
  • Daneben haben verschiedene Genvarianten (Polymorphismen) Einfluss auf die Dopamin- und Noradrenalinwirkung. Diese werden nicht durch Umwelteinflüsse verursacht, sondern stellen Genvarianten ein, die durch Mutation entstanden sein dürften.

1.2.1. (Epi-)Gene verändern sich – Erfahrung kann vererbt werden

Epigenetik bedeutet, dass die Expression (Aktivität) von Gene aufgrund von (intensiven) Erfahrungen veränderlich sind. Erfahrungen, die ein Lebewesen selbst macht, schlagen sich ebenso in der Expression der eigenen Gene und damit in ihrer Aktivität nieder. Die epigenetischen Informationen, die die Aktivität der Gene codieren, können an die Nachkommen weitervererbt werden. Auf diese Weise können Anpassungen an Erfahrungen an kommende Generationen weitergegeben werden.

Eineiige Zwillinge haben zu Beginn ihres Lebens ein identisches Genom und ein sehr ähnliches Epigenom. Während die Gene sich nicht verändern, entwickeln sich mit zunehmendem Lebensalter die Epigenome der Zwillinge umso weiter auseinander, je unterschiedlicher deren Lebensumstände waren.14 Das Genom, also die DNA-Sequenz selbst, bleibt dabei unverändert.15

Solche epigenetische Veränderungen können auf verschiedenen Wegen erfolgen.16

1.2.1.1. Arten epigenetischer Veränderung
1.2.1.1.1. De-/Methylierung der DNA

Die DNA-Methylierung ist eine vererbbare epigenetische Markierung, bei der Methylgruppen an das DNA-Molekül angefügt werden und durch DNA-Methyltransferasen (DNMTs) 5-Methyl-Cytosin (5mC) bilden. In den Genomen von Säugetieren macht 5mC 2-5 % aller Cytosine aus.

Bei der DNA-Methylierung17 werden der DNA Methylgruppen angefügt. Dies erfolgt meist an den Cytosinbasen, indem DNA-Methyltransferasen (DNMTs) 5-Methyl-Cytosin (5mC) bilden. Die DNMT-Familie umfasst fünf Mitglieder, aber nur drei Enzyme, DNMT1, DNMT3a und DNMT3b, besitzen eine Methyltransferase-Aktivität, die die Übertragung einer Methylgruppe von S-Adenosyl-L-Methionin (SAM) auf Cytosin katalysiert.18 Je nach Art der Methylierung und dem methylierten Gen bewirkt Methylierung eine Einleitung der Transkription oder eine Stilllegung von Genen.19 Die durch die DNA-Methylierung verursachte Repression kann auf zwei Arten erfolgen. Der direkte Weg ist, wenn die Methylgruppen die Transkriptionsfaktoren daran hindern, an die Promotorregion zu binden. Der indirekte Weg unterdrückt die DNA-Expression unter Verwendung anderer chromatinmodifizierender Faktoren, die an methylierte CpGs binden. Die Methylierung von Promotorcytosinen in repetitiven Dinukleotidsequenzen von Cytosin und Guanin (CpG) ermöglicht es weiteren Methyl-CpG-bindenden Proteinen, wie dem Methyl-CpG-bindenden Protein 2 (MeCP2), die Expression des Gens zu binden und zu unterdrücken.20
DNA-Methylierung ist für eine gesunde Entwicklung eukaryotischer Organismen notwendig. Mausmodelle, denen DNA-Methyltransferasen fehlen, sterben während der Embryonalentwicklung.19
DNA-Methyltransferasen sind für die Aufrechterhaltung oder Etablierung von Methylierungsmustern essenziell. Wird die Aktivität von DNA-Methyltransferasen eingeschränkt, z.B. durch

  • Mutationen
  • Polymorphismen
  • Lebensstilfaktoren
  • Nahrungsmittel, z.B.:
    • Alkohol
    • Zigaretten
    • Flavonoide
    • Methionin-Mangel
    • Cholin-Mangel
    • Folsäure-Mangel
    • Vitamin B12-Mangel

verringert dies die Methylierung deutlich.19

Eine Behandlung mit DNMT-Inhibitoren erhöhte die DAT-mRNA-Spiegel in menschlichen Neuroblastomzellen leicht, während eine Gabe von HDACs einen deutlicheren DAT-Anstieg verursachte, was darauf hindeutet, dass die DAT-Spiegel möglicherweise anfälliger für eine verstärkte Histon-Acetylierung sind18

1.2.1.1.2. Modifikation von Histonen

Histone sind Proteine, die DNA in Nukleosome (Struktureinheiten) ordnen und verpacken. Nukleosome bestehen idR aus zwei Kopien von jedem der vier Kern-Histone, H2A, H2B, H3 und H4, wobei 146 Basenpaare DNA umwickelt sind, um ein Octamer zu bilden. Histonmodifikationen sind Veränderungen in den Eigenschaften der Histone, wie Ladung, Form und Größe. Der Zustand des Chromatins wird im Großen und Ganzen durch kovalente Modifikationen der Histonschwänze gesteuert. Die wichtigsten Modifikationen sind20

  • Acetylierung21
    • Histonacetylierung beinhaltet die Bindung einer Acetylgruppe von Acetyl-CoA an die α-Aminogruppe der spezifischen Lysin (K)-Seitenketten. Histonacetylierung erfolgt durch das Enzym Histon-Acetyltransferase (HAT).
    • Die durch Histon-Deacetylasen (HDAC) katalysierte Deacetylierung entfernt die Acetylgruppen
      • Valproat, ein HDAC-Inhibitor, kann die DAT-mRNA- und -Proteinspiegel in menschlichen SK-N-AS-Zellen erhöhen. Epigenetische Modifikationen, wie die Histonacetylierung, könnten eine wichtige Rolle bei der Regulierung der DAT-Expression spielen.18
  • Phosphorylierung22
    • beeinflusst Prozesse wie Transkription, DNA-Reparatur, Apoptose und Chromatinkondensation
  • Methylierung21
    • wird durch die Histonmethyltransferasen (HMTs) katalysiert, die eine Methylgruppe vom Methyldonator S-adenosyl-L-methionin (SAM) auf die Reste übertragen. Abhängig davon, welcher Rest methyliert wird, kann die Histonmethylierung die transkriptionelle Expression entweder verstärken oder unterdrücken.
    • Methylierung kann einfach, zweifach oder dreifach sein22

Acetylierung, Phosphorylierung und Methylierung von Histonen tragen durch unterschiedliche Verpackungsdichten zur
Aktivierung und Inaktivierung von Genen über einen größeren Bereich bei und können über mehrere Zellteilungen
aufrechterhalten werden.22

1.2.1.1.3. Weitere epigenetische Mechanismen
  • ADP-Ribosylierung22
  • Ubiquitylierung22
  • Veränderung der Dicke der Myelinisierungen
  • Chromatin Remodeling21
  • Veränderungen durch nicht-codierende RNA
    • nicht-codierende RNA können die Expression von Genen regulieren. Bausteine von Vererbung und Verhalten: Gene, DNA, RNA, Proteine und Co.

      • Mikro-RNAs (miRNAs) sind an der posttranskriptionellen Regulierung von Genen beteiligt. miRNA sind kleine, einzelsträngige RNAs mit einer Länge von etwa 21-23 Nukleotiden. Sie binden an ihre spezifischen Zielgene und reduzieren deren Expression.18
      • Eine Studie fand allein in Bezug auf 51 Gene, die mit ADHS assoziiert sind, in der 3’UTR von miRNA23
      • 81 MRE-bildende SNP
      • 101 MRE-brechende SNP
      • 61 MRE-verstärkende SNP
      • 41 MRE-verringernde SNP

      MRE: miRNA recognition element / mikroRNA-Bindungselement
      SNP: Single-Nukleotid-Polymorphismen / Einzelnukleotid-Polymorphismen
      Diese Kandidaten-SNPs innerhalb der miRNA-Bindungsorte dieser 51 Gene können die miRNA-Bindung und damit die mRNA-Genregulation verändern und so eine wichtige Rolle bei ADHS spielen. Innerhalb von 3’UTR von mRNAs vorhandene Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) können die miRNA-vermittelte Genregulation und dadurch die Anfälligkeit für eine Vielzahl menschlicher Krankheiten beeinflussen.

Diese epigenetischen Veränderungen haben Einfluss darauf, wie aktiv das Gen exprimiert, wie intensiv es also aktiv ist. Zur Einführung siehe auch Genexpression bei Wikipedia; Epigenetik bei Wikipedia.

Verschiedene Umwelteinflüsse verändern die dopaminerge Transmission durch epigenetische Veränderungen,20 unter anderem die PAR-4 und DRD-2-Expression im Striatum.24 Bei rund 30 % der Depressionsbetroffenen wirken Serotonin- oder Noradrenalinwiederaufnahmehemmer nicht. Diese Betroffenen zeigen jedoch Merkmale dopaminerger Fehlfunktion.

1.2.1.2. Umwelteinflüsse verändern Epigenetik

(Traumatische) Erfahrungen sind in der Lage, die Expression von Genen eines Lebewesens so nachhaltig zu verändern, dass diese die Erfahrung sogar an ihre Kinder weitergeben. Menschen und andere Säugetiere, die aufgrund intensiver Stresserfahrung eine erhöhte Stressanfälligkeit entwickelt haben, vererben diese erhöhte Stressanfälligkeit (u.a. mittels Hypocortisolismus) an ihre Kinder weiter.25 Holocaustüberlebende, die eine PTBS entwickelten, vererben ihren Nachkommen einen dauerhaft niedrigeren Cortisolspiegel.25
Eine genetische Disposition kann also vererbt werden, nachdem Eltern diese durch Stresserfahrung erstmals selbst erworben haben.26

Beispiel für genetisch bedingte Stressempfindlichkeit bei Mäusen

Eine dysfunktionale Stressverarbeitung verursacht typische Symptome wie Impulsivität, Verzögerungsaversion oder Schwierigkeiten bei der Entscheidungsfindung. Massiver unvermeidbarer Stress verändert dauerhaft dopaminerge Funktionsabläufe in für Entscheidungsfindung essenziellen Gehirnarealen und beeinträchtigt den PFC in Bezug auf Inhibition und Arbeitsgedächtnis. Der Glial derived neurotrophic factor (GDNF) hat eine tragende Rolle in der Regulation von Dopamin in den Basalganglien und in Bezug auf das Überleben dopaminerger Neuronen.27
GDNF im Striatum bewirkt eine Stressresilienz.
Mäuse, die kein GDNF ausbilden können, hatten vor einer Stressexposition genauso wenig Probleme mit Verzögerungsaversion wie Mäuse, die GDNF ausbilden können. Nach der Stressexposition zeigten Mäuse, die einen teilweise verringerten GDNF Level hatten, impulsivere Entscheidungsreaktionen, was sich in einer verringerten Anzahl von Entscheidungen für eine spätere größere Belohnung im Sinne einer Verzögerungsaversion zeigte. Darüber hinaus zeigten die Mäuse mit verringertem GDNF nach der Stressexposition eine verringerte neuronale Aktivierung im oPFC und im Nucleus accumbens, was auf eine dysfunktionale Stressverarbeitung schließen lässt.28

Gene werden also durch Umwelteinflüsse dauerhaft in ihrer Aktivität verändert.2930

These: Traumata haben einen Zweck

Eine generationenübergreifende Wirkung von Traumata ist evolutionsbiologisch sinnvoll. Macht ein Individuum eine extrem (also überlebensrelevant) negative Erfahrung, haben dessen Nachkommen eine höhere Überlebenschance, wenn sie sich von diesem Gefahrenherd fernhalten, ohne dass sie die Erfahrung erst selbst machen müssen.

Wir vermuten, dass dieses Modell erklärt, warum auch viele Nordeuropäer eine tief sitzende, instinktive Angst vor Schlangen und Spinnen haben, obwohl in nordeuropäischen Breiten kaum jemals lebensgefährlichen Exemplare dieser Spezies lebten und diese Angst daher weder nützlich noch durch eigene Erfahrung erlernt sein kann. Menschen mit einer instinktiven Angst vor Spinnen und Schlangen dürften als die (erfolgreicheren) Nachkommen derjenigen betrachtet werden können, die eine traumatische Erfahrung mit einem derartigen Wesen überlebt haben – und zwar lange, bevor ihre Nachkommen nach Nordeuropa wanderten. Es wäre nachvollziehbar, dass diese Traumas tiefer in die Gene des Homo sapiens hineingewachsen sind, weil sie keine Einzelfälle waren, sondern über viele Generationen immer wieder aufgefrischt wurden.

Erwiesen: Epigenetik - es muss nicht immer Trauma sein

Eine deutliche und nicht nur kurzfristige Stressbelastung des Betroffenen kann disponierte Genanlagen ebenso aktivieren wie eine kurzfristige, aber sehr schwerwiegende Stressbelastung (Trauma). Eine solche Belastung kann verschiedene Formen haben. Je nach Sensibilität von Menschen bedarf es unterschiedlich hoher Belastungen, um den Stresslevel zu erzeugen, der dauerhafte Schäden verursacht.

Insbesondere kann eine (z.B. durch eine frühkindliche Stresserfahrung) veränderte Epigenetik über mehrere Generationen weitervererbt werden. Bei Ratten zeigten Nachkommen der dritten Generation von frühkindlich gestressten Ratten immer noch eine erhöhte Vulnerabilität für die Entwicklung psychischer Störungen durch einen second hit im jugendlichen Alter. Mit anderen Worten: Ratten, die in den ersten Lebenstagen Stress ausgesetzt wurden, gaben an Ihre Kinder, Kindeskinder und Kindeskindeskinder epigenetisch eine erhöhte Verletzlichkeit weiter (obwohl alle 3 nachfolgenden Generationen stressfrei aufwuchsen), und zwar dafür, im Falle einer Stressexposition im Jugendalter psychische Störungen über das gesamte Erwachsenenalter auszubilden.31 Dies erklärt vollständig das aus der Stressmedizin bekannte Modell des second hit zur Ausbildung von psychischen Störungen bei Menschen. Beim Menschen wurden ebenfalls Mechanismen gefunden, die eine solche epigenetische Vererbung von Erfahrungen erklären.32 Es bestehen Hinweise auf die Wirkung des second hit auch hinsichtlich der Symptomschwere von ASS.33
Stressbelastungen in der Pubertät können eine Potenzierung von frühkindlichen Stressbelastungen bewirken.34 Eine weitere Studie belegt, dass Erwachsene, die mehr als fünf ADHS-Symptome aus ihrer Kindheit berichteten, überdurchschnittlich häufig psychischen Störungen oder Sucht entwickelten.35
Interessanterweise scheint die mittlere Jugend nicht nur in negativer Richtung eine besonders empfindliche Zeit zu sein. Untersuchungen über die Wirkung von Enriched Environments bei Ratten zeigten bereits in der Kindheit positive Wirkungen. Der größte Vorteil wurde jedoch in der mittleren Jugend beobachtet. Enriched Environment bewirkte eine verbesserte selektive und auditive Daueraufmerksamkeitsleistung, erhöhtes Erkundungs- und Nahrungssammlungsverhalten sowie einen signifikanten Rückgang des Corticosteronspiegels sowie reduzierte Angstwerte.36

Einzelne bei ADHS involvierte Gene (insbesondere DRD4-7R, eine vor ca. 50.000 Jahren durch Mutation (also nicht epigenetisch) entstandene Genvariante des DRD4-Gens) bewirken eine höhere Sensibilität und damit auch höhere Vulnerabilität (Verletzlichkeit) der Betroffenen. Da diese Gene auch eine höhere Sensibilität für Förderung bewirken, also auch dann einen größeren äußeren Einfluss von äußerer Einwirkung begründen, wenn kein ADHS besteht, können diese Gene ganz allgemein die Grundlage von Hochsensibilität darstellen. Mehr zu Chance-/Risiko-Genen unter Bindungsstil der Eltern zum Kind bei Chance-/Risiko-Genen besonders wichtig im BeitragSichere Bindung schlägt genetische Disposition bei ADHS im Kapitel Prävention.

Es gibt Versuche einer mathematischen Berechnung, welchen Einfluss epigenetische Einflüsse (hier: durch Methylierung) einerseits und Umwelteinflüsse andererseits auf die Entstehung von ADHS haben.37

Umwelt- und Lebenserfahrungen beeinflussen das biologische Alter. Dieses lässt sich anhand von DNA-Methylierungswerten als Marker ermitteln.
Eine Studie untersuchte den Zusammenhang zwischen a. ADHS-PRS (Polygenic Risc Score), b. der bei ADHS verkürzten Lebenserwartung und c. epigenomweiten DNA-Methylierungswerten als Indiz für die biologische Alterung und ein früheres Sterbealter (hier: GrimAge).
Der um Kovariaten bereinigte ADHS-PRS war signifikant und direkt mit dem GrimAge assoziiert. Der Effekt des ADHS-PRS auf das GrimAge wurde am stärksten durch Bildung, dann durch Rauchen, depressive Symptome, BMI und Einkommen vermittelt.
Bildung scheint eine zentrale Rolle bei der Abschwächung negativer Auswirkungen auf die epigenetische Alterung durch verhaltensbedingte und soziodemografische Risikofaktoren im Zusammenhang mit ADHS zu spielen.38

1.2.1.3. Beispiele epigenetischer Vererbungen in Bezug auf ADHS
1.2.1.3.1. Nikotinkonsum des Vaters vor der Zeugung

Mäuse, deren Väter chronisch Nikotin ausgesetzt waren, während die Mütter keiner Arzneimittelexposition ausgesetzt waren, zeigten Hyperaktivität, eine Nikotin-induzierte beeinträchtigte motorische Sensibilisierung und verringerte Dopamin- und Noradrenalinspiegel im Striatum und PFC.39 Diese Hyperaktivität wurde durch verringerte Dopamintransporter vermittelt. Die Nikotinexposition erhöhte epigenetisch das DNA-Methylierungsniveau der DAT in den Spermien der Mäuseväter und den Gehirnen der Mäusenachkommen. Dies bewirkte eine verringerte Expression von DAT im Gehirn der Nachkommen und dadurch zu erhöhten extrazellulären Dopaminspiegeln. Daraus resultierte eine Aktivierung der D2-Rezeptoren, die zu einer Dephosphorylierung von AKT führte, was wiederum die Aktivierung von GSK3α/β verstärkte, die schließlich Hyperaktivität bei den Nachkommen verursachte.40
Nikotinkonsum des Vaters verursachte epigenetische Veränderungen des Dopamin D2-Rezeptors. Die Kinder der ersten und zweiten Generation zeigten ADHS-typische Beeinträchtigungen:41

1. Generation:

  • signifikant erhöhte spontane Bewegungsaktivität (Hyperaktivität) (Männchen und Weibchen)
  • signifikante Defizite beim Umkehrlernen (Männchen und Weibchen)
  • signifikante Aufmerksamkeitsdefizite (Männchen)
  • signifikant verringerter Monoamingehalt im Gehirn (Männchen)
  • verringerte Dopaminrezeptor-MRNA-Expression (Männchen)

2. Generation:

  • signifikante Defizite beim Umkehrlernen (Männchen)

Wir vermuten, dass Nikotinkonsum der Mutter vor der Zeugung ebenso epigenetisch an die Kinder weitergegeben wird.

1.2.1.3.2. Missbrauch oder Vernachlässigung der Mutter in deren Kindheit

Die Kinder von Müttern, die in ihrer Kindheit misshandelt wurden, hatten häufiger:42

  • internalisierende Problemen im klinischen Maß (Odds Ratio 2,70)
  • ADHS (OR 2,09)
  • Autismus-Spektrum-Störung (OR 1,70)
  • Fettleibigkeit (bei Mädchen) (OR 1,69)
  • Asthma (OR 1,54)
  • Multimorbiditäten
  • Die Mütter, die mehrfachen Formen von Misshandlungen in der Kindheit ausgesetzt waren, hatten die Kinder mit den höchsten Risikoerhöhungen, was auf eine Dosis-Wirkungs-Beziehung hindeutet.

2. Heritabilität (Vererblichkeit) von ADHS

Es besteht ein starker genetischer Einfluss (genetische Prävalenz: 76 %);43 andere nennen 70 – 80 %, 50 – 98 %44 oder 88 %45 Eine extrem große Untersuchung von 4,4 Millionen Zwillingen fand eine Heritabilität von 80 %.46 Unter den ADHS-Fällen mit klinischer Intensität sollen es sogar bis zu 90 % sein.47

Es wird erörtert, ob die Erblichkeit von ADHS bei Erwachsenen geringer ist als bei Kindern, ob also der Anteil von Umwelteinflüssen auf ADHS-Entstehung bei Erwachsenen höher ist.48
Eine Studie an 15.198 schwedischen Zwillingen von 20 bis 46 Jahren fand eine Heritabilität von 37 % für Unaufmerksamkeit und von 38 % für Hyperaktivität-Impulsivität. 52 % der phänotypischen Korrelation zwischen Unaufmerksamkeit und Hyperaktivität-Impulsivität ließen sich durch genetische Einflüsse erklären, während der verbleibende Teil der Kovarianz durch nicht geteilte Umwelteinflüsse erklärt wurde. Diese Ergebnisse wurden über Altersschichten hinweg repliziert.49

Was bedeutet Heritabilität / Vererblichkeit?

Heritabilität ist das Maß, in dem Eigenschaften von Vorfahren auch bei den Kindern vorgefunden wird.
Die %-Zahlen geben dabei das Maß an, wie häufig Kinder die Eigenschaften ihrer Eltern teilen, nicht die Wahrscheinlichkeit ihres Eintritts.
Die Heritabilität einer Eigenschaft ist in einer Population immer auch von der Anzahl und Intensität der unterschiedlichen Umweltbedingungen abhängig.
Denkexperiment: Lebten alle Mitglieder einer Population unter 100 % identischen Umweltbedingungen (was in der Praxis unmöglich ist, da die Mitglieder auch dann noch individuelle Erfahrungen machen, was wir in unserem Gedankenexperiment einmal ausblenden) wäre der Heritabilität aller Eigenschaften 100 % – und dies nur, weil der Umwelteinfluss stets identisch wäre, also 0 % Unterschiede verursacht. Das bedeutet umgekehrt: zwei Populationen mit unterschiedlich variablen Umweltbedingungen haben in Bezug auf dieselbe Eigenschaft eine unterschiedliche Heritabilität. Oder, anders formuliert: Je extremer die Umweltbedingungen sich unterscheiden, desto geringer wird die Heritabilität, obwohl die Gene den gleichen Einfluss ausüben.
Gene, die Eigenschaften auslösen, bewirken diese auch bei den Eltern. Diese Eigenschaften (Verhaltensweisen) der Eltern wirken auch über die Erziehung auf ihre Kinder. Mütter mit ADHS behandeln ihre Kinder unaufmerksamer als Mütter ohne ADHS.50 Diese Behandlung hat einen eigenen Einfluss auf das Verhalten der Kinder. Heritabilität kann hier zwischen Genen und Erziehungswirkung nicht unterscheiden.

Die Heritabilität für schwere Depression lag hier bei 30 %. Die Schätzungen basierend auf den gemessenen Genotypen waren niedriger und reichten von 10 % für Alkoholabhängigkeit bis 28 % für OCD. Andere Quellen benennen den genetischen Anteil an der Entstehung von Depressionen mit ca. 40 %.51 Die Heritabilität für Angststörungen liegt bei 30 bis 40 %, für Intelligenz bei 55 %, für Persönlichkeitseigenschaften bei 40 %. Die Heritabilität für SCT soll bei 55 bis 60 % liegen.47

18 % der Eltern von ADHS-Betroffenen haben selbst ADHS.52 Dabei ist zu berücksichtigen, dass die Prävalenz für ADHS bei Erwachsenen nur halb so hoch ist wie bei Kindern.
Das Risiko für Geschwister von Betroffenen, ebenfalls ADHS zu haben, liegt bei 35 %.52
Eineiige Zwillinge eines ADHS-Betroffenen haben ein ADHS-Risiko von 65 %,5253](http://www.devcogneuro.com/Publications/ADD.pdf) zweieiige Zwillinge (ebenso wie Geschwister aus getrennter Schwangerschaft) von “nur” 28 %53](http://www.devcogneuro.com/Publications/ADD.pdf) bis 35 %52

Leibliche Eltern Betroffener haben ein dreifach höheres Risiko, ebenfalls AD(H)s zu haben, als nicht leibliche Eltern (Adoptiveltern).52

2.1. Vererblichkeit von Genvarianten: zeitlich unbegrenzt

Genvarianten / Genmutationen sind unabhängig von Umwelteinflüssen und können dauerhaft weitervererbt werden.

2.2. Vererblichkeit epigenetischer Informationen: zeitlich begrenzt

Epigenetische Veränderungen haben drei Hauptmerkmale:54

  • Sie werden durch Umwelteinflüsse verursacht55
  • Sie sind vererbbar, zumindest über ca. 3 Generationen56
  • Sie sind lebenslang dynamisch und potenziell reversibel57

Eine Übersichtsarbeit zur epigenetischen Verursachung von ADHS erstellten Hamza et al.58 Epigenetik ist damit der Schlüssel zum Verständnis der Bedeutung von Umwelteinflüssen bei ADHS, die eben höher sind als der nicht vererbliche ADHS-Anteil von 20 bis 25 %, während zugleich 75 bis 80 % des ADHS-Risikos erblich sind.

3. Multigenetische Ursache – hunderte Kandidatengene für ADHS

ADHS wird nicht durch ein einzelnes Gen ausgelöst oder disponiert. Nach derzeitigem Wissensstand sind hunderte Kandidatengene bekannt und wahrscheinlich tausende Gene involviert. (Näheres hierzu unter Kandidatengene bei ADHS)

Gleichwohl tragen die bekannten Gene bislang lediglich 5 % der Vererblichkeit, was darauf hindeutet, dass noch wesentlich mehr Gene involviert sind. Eine Studie fand bei den Probanden mit den niedrigsten 20 % des ADHS-PGS (polygenic (risk) score)59

  • eine um rund 18 % verringerte Wahrscheinlichkeit, ADHS zu bekommen
  • höhere kognitive Leistung
  • besseres Bildungsniveau
  • niedrigerer BMI

3.1. Polygenic risk score (PRS) bei ADHS

Das Risiko, das sich aus der Summe der vorhandenen Gene ergibt, lässt sich als Polygenic Risk Score beschreiben.
ADHS-PRS-Werte (die individuelle Schätzung der SNP-Gesamtwirkung) korrelieren wertabhängig signifikant mit ADHS-Diagnose und ADHS-Symptomschwere nach3

  • klinischen Stichproben
  • Bevölkerungsstichproben
  • Elternberichten
  • Selbstberichten
  • Lehrerbewertungen
  • Zwillingsstudien

Eine Studie konnte bei Kindern anhand der psychischen Symptome im Alter von 7 und 13 Jahren einen erhöhten PRS in Bezug auf ADHS und Schizophrenie feststellen, nicht aber in Bezug auf Depression und ASS.60
Eine großangelegte Untersuchung (n = 5.808) kam zu dem Ergebnis, dass die multiplen Genrisiken von ADHS signifikante Auswirkungen auf die erreichte Ausbildung und kognitive Leistungsfähigkeit haben.61 Das genetische Risiko ist ein guter Prädiktor für das Auftreten und die Schwere von ADHS.62 Auch andere Untersuchungen bilden inzwischen aus der Analyse der vorgefundenen Genvarianten polygenetische Risikowerte, die ADHS-Symptome vorhersagen können.63 Der PRS sollte nunmehr die Diagnose von ADHS unterstützen können.64

3.2. Transcriptomic risk score (TRS) bei ADHS

Das Transkriptom ist Gesamtheit der zu einem Zeitpunkt in einer Zelle von DNA in RNA umgeschriebenen (= transkribierten) Gene, mithin die Summe aller in einer Zelle hergestellten RNA-Moleküle. Es gibt den Zustand aller aktiven Gene in der Zelle wieder.
Eine Trankriptoms-Assoziationsstudie erstellte transkriptomische Risikoscores (TRS) in peripheren mononukleären Blutzellen von ADHS-Betroffenen. Der TRS bei ADHS ist erhöht. Der TRS korrelierte nicht mit dem PRS (Polygenic risk score). Eine Kombination von PRS und TRS verbesserte den Anteil der erklärten Varianz gegenüber dem reinen PRS-Modell erheblich.65

3.3. Modell der synergistischen Summierung mehrerer Genwirkungen

Wir haben derzeit folgendes Verständnis von der Zusammenwirkung mehrerer Gene in Bezug auf die Entstehung von ADHS bzw. Störungsbildern, die multigenfaktoriell verursacht werden.

Wenn wir im (stark vereinfachten) Bild bleiben, dass ADHS seine Symptome durch eine verringerte Wirkung von Dopamin und Noradrenalin vermittelt, hätte jedes der involvierten (aktivierten) Gene auf seine Weise einen (kleinen und allein noch völlig unbedeutsamen) Einfluss, der die Wirksamkeit der involvierten Neurotransmitter verringert.

Auf den Dopamin(wirk)spiegel im Striatum haben unter anderem Einfluss:

  • DAT1-10R 40 bp66 führt im Striatum dazu, dass das ausreichend ausgeschüttete Dopamin schon wieder von der sendenden Synapse zurückaufgenommen wird (Wiederaufnahme, Reuptake) bevor es von Rezeptoren der empfangenden Synapse angenommen werden kann, um dort seine erforderliche Wirkung auszuüben.
  • DRD4-7R 48 bp66676869 verringert im Striatum die Empfindlichkeit von D4-Rezeptoren der empfangenden Synapse, sodass diese erst auf höhere Dopaminmengen reagieren. Da D4-Rezeptoren inhibitorisch wirken, verursacht DRD4-7R eine geringere Hemmung, also eine größere Reaktivität der Nervenzellen (hier: im Striatum).
  • Weitere Gene tragen auf anderer Weise zu einer verringerten Dopaminwirkung im Striatum bei.
  • Jedes dieser Gene trägt (in der bei ADHS “schädlichen” Variante) nur einen kleinen Teil zu ADHS bei (z.B. zum Dopamindefizit im Striatum). Diese Wirkung summiert sich, wenn mehrere ADHS-Kandidaten-Genvarianten (z.B. DAT1-10 R 40 bp und DRD4-7R 48 bp und weitere Gene) gleichzeitig vorliegen.70

Würden nun noch weitere Gene in einer Variante oder epigenetischen Ausprägung vorliegen, die den Dopaminspiegel oder die Nutzung von Dopamin im Striatum durch hemmende Rezeptoren (z.B.: D2, D3) herabsetzte, würde dies synergistisch zu einer noch stärkeren Reaktivität des Striatums führen.
Das Striatum vermittelt Motivation und motorische Steuerung. Eine verringerte Aktivität des Striatums aufgrund eines durch erhöhte DAT-Dopaminwiederaufnahme verringerten Dopaminspiegels im synaptischen Spalt könnte die Anhedonie erklären. Der verringerte Dopaminspiegel einer zugleich verringerten Dopaminempfindlichkeit des D4-Rezeptors könnte dessen hemmende Funktion ausschalten, was zeitgleich zur bestehenden Anhedonie und Antriebslosigkeit eine mangelhafte Impulskontrolle und vermehrte Hyperaktivität auslösen könnte. Dies könnte erklären, warum diese Symptome häufig gemeinsam auftreten.
Untersuchungen fanden Hinweise, dass DRD4-7R und DAT1-10R mit externalisierenden Verhaltensweisen korrelierten.71

Würden zugleich andere Gene in dopaminwirksamkeitserhöhender Weise auftreten, könnten diese das Problem teilweise oder ganz ausgleichen, während sie, in Kombination mit anderen dopaminwirksamkeitserhöhenden Genen, eine Fehlfunktion des Striatums aufgrund überhöhter Dopaminwirkung verursachen könnten.

Die Verteilung der Gene variiert zwischen menschlichen Ethnien.72

Dieses Modell dürfte auf alle psychischen Störungen übertragbar sein, die multigenfaktoriell verursacht werden.
Es kann weiter erklären, warum manche Menschen die XY-Symptome (z.B. ADHS, Borderline, Angststörung …) nur dann entwickeln, wenn sie zusätzlich zu ihrer schwachen genetischen Disposition einer chronischen Stressbelastung ausgesetzt sind, die dann den erforderlichen weiteren Beitrag beisteuert, den Neurotransmitterspiegel so sehr aus dem Gleichgewicht zu bringen, dass sich Symptome zeigen.

Bei diesen (leicht) Betroffenen sind nach diesem Gedankenbild zwar etliche Gene in Richtung des jeweiligen Neurotransmitterungleichgewichts aktiviert, jedoch nicht so viele, um bereits allein die Symptome der Störung auszulösen. Erst der hinzutretende chronische Stress bringt das Neurotransmittergleichgewicht so durcheinander, dass nun das zur Symptomausbildung erforderliche Neurotransmitterungleichgewicht (im Falle von ADHS: Dopamin- und Noradrenalinmangel) eintritt. Dieses Modell könnte schlüssig erklären, wieso in einer Langzeituntersuchung etlichen sicher diagnostizierten Borderline-Betroffenen nach einem halben Jahr keine Diagnose mehr gegeben werden konnte:73 es wäre denkbar, dass die Stresssituation (Trennung vom Partner, Tod eines Familienangehörigen), die die für eine Voll-Betroffenheit “fehlenden” Gene ersetzt hatte, sich gegeben haben könnte. Mit anderen Worten: Die genetische Veranlagung umfasste nicht so viele Gene, als dass das Neurotransmitterungleichgewicht bereits ohne akute Stressbelastung bestünde. Bei Betroffenen, die die Symptome auch bei nahezu inexistenter Stressbelastung haben, sind nach diesem Bild dagegen genug störungsspezifische Gene gemeinsam aktiviert, um die Symptome bereits ohne Stressbelastung auszubilden.

Die Anzahl der Gene, die gleichzeitig betroffen sind, und die gemeinsam z.B. den Spiegel eines spezifischen Neurotransmitters an einer bestimmten Stelle im Gehirn beeinflussen, bestimmen nach dieser Vorstellung dimensional das Maß der Störung.
Eine kategoriale Störung wäre nach unserem Verständnis lediglich bei Störungsbildern naheliegend, die kausal auf einzelne oder sehr wenige Gene zurückführbar sind.

4. Epigenetische Wirkung von Psychotherapie

Psychotherapie ist in der Lage, Stressbelastungen zu verringern. Beispiele:

  • Tiefenpsychologische Therapie kann mögliche Ursachen aufdecken, die zu Fehlverhalten führen, weil Verhalten anderer dysfunktional interpretiert wird; eine Korrektur der Interpretation könnte vermeintlich belastende Situationen umschlüsseln
  • Kognitive Verhaltenstherapie kann den Umgang mit Symptomen erleichtern und so einen funktionaleren Umgang mit problematischen Situationen fördern
  • Achtsamkeitsbasierte Therapieformen können den Stresspegel senken und den Serotoninspiegel langfristig erhöhen.

Bislang gibt es nur wenige Untersuchungen über die Auswirkung von Psychotherapie auf die epigenetische Expression von Genen. Es wird jedoch erörtert, dass “positive” epigenetische Veränderungen durch Psychotherapie ebenso weitervererbt werden könnte wie “negative” epigenetische Veränderungen durch Stresserfahrungen und so einen Beitrag zur Prävention vor psychischen Störungen leisten könnten.5474
Grundlegend zur Wirkung von Psychotherapie aus neurobiologischer Sicht: Grave (2005): Neuropsychotherapie.

  • Eine Untersuchung an Borderline-Betroffenen fand, dass 4 Wochen intensive dialektische Verhaltenstherapie (DBHT) bei Therapie-Respondern eine Verringerung der CpG-Methylierung der Exons I und IV des BDNF-Gens in Blutleukozyten bewirkte, während sie bei den Therapie-Nonrespondern, die also auf die Therapie nicht ansprachen, weiter anstieg. Die Methylierung vor der Behandlung korrelierte mit der Anzahl der kindlichen Traumatisierungen. Der BDNF-Methylierungsstatus korrelierte signifikant mit dem Maß der Depression, Hoffnungslosigkeit und Impulsivität. Es wurde jedoch kein Zusammenhang zwischen BDNF-Plasmaspiegel und Methylierungsstatus gefunden.75 Die Effektstärke der DBHT bei Respondern lag bei bis zu 0,77 und korrelierte im Maß mit der Methylierung.54
  • Eine Untersuchung von Veteranen mit posttraumatischer Belastungsstörung (PTBS/PTSD) fand, dass eine höhere Methylierung von Cytosin aus Blutlymphozyten in der Promotorregion des GR-Gens NR3C1 das Responding auf eine 12-wöchige Psychotherapie statistisch hochsignifikant vorhersagte. Der NR3C1-Methylierungsgrad veränderte sich durch die Therapie nicht signifikant. Die Methylierung des FK506-Bindungsprotein 5 (FKBP5)-Gens (das ein Co-Chaperon-Protein des Glucocorticoidrezeptors kodiert) hatte dagegen keine Vorhersagekraft für die Therapieresponse, nahm dafür durch Therapie tendenziell ab.76
  • Eine erfolgreiche Behandlung von PTBS/PTSD verändert die Methylierung involvierter Gene.77
  • Eine Untersuchung an Betroffenen einer Panikstörung fand eine verringerte Methylierung im MAO-A-Gen. MAO-A baut Amine wie Dopamin, Noradrenalin oder Serotonin ab. Nach 6 Wochen kognitiver Verhaltenstherapie CBT korrelierte ein Anstieg der MAO-A-Methylierung mit einer Reduktion der Agoraphobie-Symptome.78 Auch hier scheint die Effektstärke sehr hoch zu sein.54
  • Eine Studie an Kindern mit Angststörungen fand, dass eine 12-wöchige kognitive Verhaltenstherapie bei den Betroffenen mit der größten Verringerung der Angst eine statistisch signifikante verringerte Methylierung von CpG IV von FKBP5 bewirkte. Therapie-Nonresponder erfuhren eine Erhöhung der Methylierung, was vor allem auf Kinder mit FKBP5-Risikogenotypen zutraf. Die Therapie-Response war nicht mit FKBP5-Polymorphismen oder dem Maß der DNA-Methylierung vor der Behandlung verbunden. Zu Glucocorticoidrezeptor-Polymorphismen oder -Methylierung fand sich keine Korrelation.79
  • Eine Studie an Depressionsbetroffenen fand eine erhöhte Methylierung von GLUT 1, das den insulinunabhängigen Glucosetransporter 1 kodiert, der am Hirnstoffwechsel beteiligt ist. Die Therapie-Responder (Symptome ließen nach) zeigten nach 6 Wochen stationärer Behandlung mit kognitiver Verhaltenstherapie und Antidepressiva eine signifikant niedrigere GLUT 1-Methylierung im Vergleich zu Betroffenen, deren Symptome nicht nachließen.80 Die Effektstärke scheint jedoch eher klein zu sein.54
  • Eine Pilotstudie beobachtete epigenetische Veränderungen innerhalb von 24 Stunden auf eine psychisch-körperliche Behandlung “mind-body therapeutic protocol (MBT-T)”.81
  • Eine Untersuchung berichtet von epigenetischen Veränderungen durch Meditation.82
  • Mäusemännchen, bei denen durch frühkindliche Traumata (Trennung von der Mutter) epigenetische Veränderungen im Hippocampus (erhöhte Expression des Glucocorticoidrezeptors (GR) und verringerte DNA-Methylierung des GR-Promotors) und in Spermazellen verursacht werden, zeigen psychische Verhaltensveränderungen, die sie – gemeinsam mit den epigenetischen Veränderungen – auch an ihre Nachkommen weitergeben. Eine Studie zeigte, dass Enriched Environment im Erwachsenenalter der Mäusemännchen dazu führte, dass die Verhaltensänderung nicht mehr an den Nachwuchs weitergegeben wurden. Der Nachwuchs zeigte ein Umkehrung der Veränderungen der GR-Genexpression und der DNA-Methylierung im Hippocampus.83
  • Eine Studie stellte bei Kindern mit einer Angststörung, die auf eine Kognitive Verhaltenstherapie ansprachen, eine erhöhte DNA-Methylierung des SERT fest, während sie bei Nonrespondern weiter abnahm.84
  • Bei Kindern mit einer Angststörung wurde die Auswirkung einer Expositionstherapie gemessen. Eine Verringerung der Symptomschwere korrelierte mit einer Verringerung der prozentualen DNA-Methylierung von FKBP5 an einer CpG-Stelle von Intron 7 und einem besseren Ansprechen auf die Therapie. Veränderungen der DNA-Methylierung beeinflussten die FKBP5-Expression nicht.85

5. Kandidatengene und deren Aktivierung durch frühkindlichen Stress bei anderen psychischen Störungen

Der grundsätzliche Mechanismus, dass bestimmte Gene Menschen dafür empfänglich machen, bei einer übermäßigen Stressbelastung in der Kindheit eine psychische Störung zu entwickeln, ist keine spezifische Eigenart von ADHS. Je nach genetischer Disposition entwickeln sich aus frühkindlicher Stressbelastung lediglich unterschiedliche psychische Störungen.
Dies erklärt zugleich das Phänomen der Komorbiditäten. Eine frühkindliche Stressbelastung aktiviert vorhandene Gendispositionen. Hat ein Mensch Gendispositionen für mehrere psychische Störungen, werden diese durch entsprechende Umwelteinflüsse (mindestens wesentlich wahrscheinlicher) gleichzeitig aktiviert.
Eine umfassende Darstellung zu den Auswirkungen von frühkindlichem oder lang anhaltendem Stress findet sich unter Gene + frühkindlicher Stress als Ursache anderer psychischer Störungen

6. Das Phänomen der Resilienz

Manche Menschen überstehen Schicksalsschläge recht unbeeindruckt, andere entwickeln sehr starke Stresssymptome und/oder psychische Störungen. Eine genetische Ausstattung, die jeweils diejenigen Varianten der betreffenden Gene beinhaltet, die keine Vulnerabilität für Stressempfindlichkeit vermitteln, sichert gegen extreme Verhaltensweisen – im Guten (weniger Risiko) wie im Schlechten (weniger Chance).

Als wir diese Sätze schrieben, war uns das Buch Resilienz von Christina Berndt86 noch unbekannt, das diese Schlussfolgerung eindrücklich bestätigt.

7. Genspezifische Behandlung von ADHS

Eine Untersuchung beschäftigt sich mit der direkten medikamentösen Adressierung von ADHS-Kandidatengenen.87

8. Humane Endogene Retroviren (HERV) und ADHS

8.1. Einführung zu HERV

Die in den 1960er-Jahren entdeckten Endogenen Retroviren sind Retroviren, die keinen vollständigen Replikationszyklus durchlaufen, sondern im Genom des Individuums als Provirus weitervererbt werden. Endogene Retroviren sind vermutlich vor vielen Generationen durch Infektionen der Keimbahnzellen bei Wirbeltieren entstanden. Neben ERV können aber wohl auch andere Viren endogen werden.88

Retroviren schreiben mittels des Enzyms Reverse Transkriptase ihr RNA-Genom in die chromosomale DNA und integrieren ihre RNA dadurch in die DNA der Wirtszelle. Gelingt es ihnen, Keimzellen zu infizieren, werden sie damit zu endogenen Retroviren und können über viele Generationen weitervererbt werden.
Zum Teil bleiben endogene Retroviren nur über kurze Zeit (einige Hundert Generationen) infektiös, weil sich bei der Replikation durch den Wirt Mutationen (z.B. Punktmutationen, Deletionen, Insertionen anderer Retroelemente, Rekombinationen, Mini- und Mikrosatelliten-Expansionen) ansammeln, die zur schleichenden Virus-Inaktivierung führen. Ebenso führen epigenetische Veränderungen zur Deaktivierung von ERV.89
Bleiben endogene Retroviren jedoch aktiv, können sie weiter Virenpartikel produzieren.
Bislang wurden im menschlichen Genom mehrere tausend HERV gefunden, die rund 8 % des menschlichen Genoms ausmachen. Ca. 0,5 % des menschlichen Genoms bestehen aus replikationsfähigen Proviren.

HERV können sich in das menschliche Genom integrieren und dabei die Struktur und/oder Funktion von Genen verändern9091
Daher ist denkbar, dass HERV auch die Expression von Genen beeinträchtigen, die bei ADHS relevant sind.92

Manche Humane Endogene Retroviren (HERV) scheinen an der Entstehung bestimmter Autoimmunerkrankungen beteiligt zu sein, z.B. bei Multipler Sklerose. Andere HERV wirken bei der Entwicklung und Regulation wichtiger Organe mit, z.B. der Plazenta bei Säugetieren.

Die potenzielle Reaktionsfähigkeit von HERV auf Umweltfaktoren spielt eine wichtige Rolle bei den Wechselwirkungen zwischen Genen und Umwelt. 88

8.2. HERV und ADHS

Bei ADHS scheint die Expression mancher Humaner Endogener Retroviren im Vergleich zu Nichtbetroffenen verändert zu sein:

  • HERV-H – Expression signifikant erhöht93
  • HERV-K – Expression unverändert93
  • HERV-W – Expression unverändert93

8.2. HERV und andere psychische Störungen

Die unangemessene Expression von HERV-Genen scheint an der Entstehung neurologischer und psychiatrische Störungen beteiligt zu sein.

  • ASS
    Expression von
    • HERV-H signifikant erhöht949596
    • HEMO [human endogenous MER34 (medium-reiteration-frequency-family-34) ORF – Expression erhöht94
    • HERV-W – Expression signifikant verringert96
    • HERV-K – Expression unverändert96
  • Multiple Sklerose
    • HERV-H/F – Expression erhöht97
    • HERV-W – Expression erhöht97
  • Schizophrenie97
    • HERV-W98
  • bipolare Störungen
    • HERV-W98

Eine erste Untersuchung stellte in einem Einzelfall eines ADHS-Betroffenen einen Einfluss von MPH auf die HERV-Transkription in PBMCs fest. Dabei korrelierte eine Verringerung der HERV-H-Expression mit der Verbesserung der ADHS-Symptome nach 6 Monaten Behandlung mit MPH.99 Eine weitere Studie bestätigte an einer sehr kleinen Probandenzahl (7 Betroffene) eine Korrelation zwischen Symptomrückgang und HERV-H-Aktivitätsrückgang durch MPH.100

Weiter wurde von einer Korrelation des Rückgangs der HERV-H-Aktivität und der Symptomverbesserung bei ASS durch Methylphenidat berichtet. Die genannten Quellen geben hierzu allerdings nichts her.101


  1. Albiñana C, Zhu Z, Schork AJ, Ingason A, Aschard H, Brikell I, Bulik CM, Petersen LV, Agerbo E, Grove J, Nordentoft M, Hougaard DM, Werge T, Børglum AD, Mortensen PB, McGrath JJ, Neale BM, Privé F, Vilhjálmsson BJ (2023): Multi-PGS enhances polygenic prediction by combining 937 polygenic scores. Nat Commun. 2023 Aug 5;14(1):4702. doi: 10.1038/s41467-023-40330-w. PMID: 37543680.

  2. Caspi, Houts, Belsky, Goldman-Mellor, Harrington, Israel, Meier, Ramrakha, Shalev, Poulton, Moffitt (2014): The p Factor: One General Psychopathology Factor in the Structure of Psychiatric Disorders? Clin Psychol Sci. 2014 Mar;2(2):119-137. doi: 10.1177/2167702613497473. PMID: 25360393; PMCID: PMC4209412.

  3. Balogh, Pulay, Réthelyi (2022): Genetics in the ADHD Clinic: How Can Genetic Testing Support the Current Clinical Practice? Front Psychol. 2022 Mar 8;13:751041. doi: 10.3389/fpsyg.2022.751041. PMID: 35350735; PMCID: PMC8957927.

  4. Brikell, Larsson, Lu, Pettersson, Chen, Kuja-Halkola, Karlsson, Lahey, Lichtenstein, Martin (2020): The contribution of common genetic risk variants for ADHD to a general factor of childhood psychopathology. Mol Psychiatry. 2020 Aug;25(8):1809-1821. doi: 10.1038/s41380-018-0109-2. PMID: 29934545; PMCID: PMC6169728.

  5. Brikell, Larsson, Lu, Pettersson, Chen, Kuja-Halkola, Karlsson, Lahey, Lichtenstein, Martin (2020): The contribution of common genetic risk variants for ADHD to a general factor of childhood psychopathology. Mol Psychiatry. 2020 Aug;25(8):1809-1821. doi: 10.1038/s41380-018-0109-2. Epub 2018 Jun 22. PMID: 29934545; PMCID: PMC6169728.

  6. Chang X, Qu H, Liu Y, Glessner J, Hakonarson H (2023): A protective role of low polygenic risk score in healthy individuals carrying ADHD-associated CNVs. Biol Psychiatry. 2023 Oct 19:S0006-3223(23)01656-6. doi: 10.1016/j.biopsych.2023.10.011. PMID: 37865391.

  7. Demontis, Walters, Martin, Mattheisen, Als, Agerbo, Baldursson, Belliveau, Bybjerg-Grauholm, Bækvad-Hansen, Cerrato, Chambert, Churchhouse, Dumont, Eriksson, Gandal, Goldstein, Grasby, Grove, Gudmundsson , Hansen, Hauberg, Hollegaard, Howrigan, Huang, Maller, Martin, Martin, Moran, Pallesen, Palmer, Pedersen, Pedersen, Poterba, Poulsen, Ripke, Robinson, Satterstrom, Stefansson, Stevens, Turley, Walters, Won, Wright, ADHD Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium (PGC); Early Lifecourse & Genetic Epidemiology (EAGLE) Consortium; 23andMe Research Team, Andreassen, Asherson, Burton, Boomsma, Cormand, Dalsgaard, Franke, Gelernter, Geschwind, Hakonarson, Haavik, Kranzler, Kuntsi, Langley, Lesch, Middeldorp, Reif, Rohde, Roussos, Schachar, Sklar, Sonuga-Barke, Sullivan, Thapar, Tung, Waldman, Medland, Stefansson, Nordentoft, Hougaard, Werge, Mors, Mortensen, Daly, Faraone, Børglum, Neale (2019): Discovery of the first genome-wide significant risk loci for attention deficit/hyperactivity disorder. Nat Genet. 2019 Jan;51(1):63-75. doi: 10.1038/s41588-018-0269-7. PMID: 30478444; PMCID: PMC6481311.

  8. Micalizzi, Brick, Marraccini, Benca-Bachman, Palmer, Knopik (2020): Single nucleotide polymorphism heritability and differential patterns of genetic overlap between inattention and four neurocognitive factors in youth. Dev Psychopathol. 2020 Jan 21;1-11. doi: 10.1017/S0954579419001573. PMID: 31959275. n = 3.563, 8-21 Jahre

  9. Gudmundsson, Walters, Ingason, Johansson, Zayats, Athanasiu, Sonderby, Gustafsson, Nawaz, Jonsson, Jonsson, Knappskog, Ingvarsdottir, Davidsdottir, Djurovic, Knudsen, Askeland, Haraldsdottir, Baldursson, Magnusson, Sigurdsson, Gudbjartsson, Stefansson, Andreassen, Haavik, Reichborn-Kjennerud, Stefansson (2019): Attention-deficit hyperactivity disorder shares copy number variant risk with schizophrenia and autism spectrum disorder. Transl Psychiatry. 2019 Oct 17;9(1):258. doi: 10.1038/s41398-019-0599-y.

  10. Sagvolden, Metzger, Schiorbeck, Rugland, Spinnangr, Sagvolden (1992): The spontaneously hypertensive rat (SHR) as an animal model of childhood hyperactivity (ADHD): changed reactivity to reinforcers and to psychomotor stimulants; Behavioral and Neural Biology, Volume 58, Issue 2, September 1992, Pages 103-112; https://doi.org/10.1016/0163-1047(92)90315-U

  11. Iams, McMurtry, Wexler (1979): Aldosterone, Deoxycorticosterone, Corticosterone, and Prolactin Changes during the Lifespan of Chronically and Spontaneously Hypertensive Rats; Endocrinology, Volume 104, Issue 5, 1 May 1979, Pages 1357–1363, https://doi.org/10.1210/endo-104-5-1357

  12. Spontaneously Hypertensive (SHR) Rats: Guidelines for Breeding, Care, and Use; National Academies, 1976 – 20 Seiten

  13. Ruocco, Treno, Gironi Carnevale, Arra, Mattern, Huston, de Souza Silva , Nikolaus, Scorziello, Nieddu, Boatto, Illiano, Pagano, Tino, Sadile (2014) Prepuberal intranasal dopamine treatment in an animal model of ADHD ameliorates deficient spatial attention, working memory, amino acid transmitters and synaptic markers in prefrontal cortex, ventral and dorsal striatum. Amino Acids. 2014 Sep;46(9):2105-22. doi: 10.1007/s00726-014-1753-8.

  14. Fraga, Ballestar, Paz, Ropero, Setien, Ballestar, Heine-Suñer, Cigudosa, Urioste, Benitez, Boix-Chornet, Sanchez-Aguilera, Ling, Carlsson, Poulsen, Vaag, Stephan, Spector, Wu, Plass, Esteller (2005): Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Jul 26;102(30):10604-9.

  15. Luger (2017): Gentechnik geht uns alle an, Springer, Seite 18

  16. Graw (2015): Genetik

  17. Essex, Boyce, Hertzman, Lam, Armstrong, Neumann, Kobor (2013): Epigenetic Vestiges of Early Developmental Adversity: Childhood Stress Exposure and DNA Methylation in Adolescence; Child Dev. 2013 Jan; 84(1): 58–75. doi: 10.1111/j.1467-8624.2011.01641.x

  18. Wu T, Cai W, Chen X (2023): Epigenetic regulation of neurotransmitter signaling in neurological disorders. Neurobiol Dis. 2023 Aug;184:106232. doi: 10.1016/j.nbd.2023.106232. PMID: 37479091. REVIEW

  19. Graw (2015): Genetik, Seite 296

  20. Moriam, Sobhani (2013): Epigenetic effect of chronic stress on dopamine signaling and depression. Genet Epigenet. 2013 Feb 10;5:11-6. doi: 10.4137/GEG.S11016. eCollection 2013.

  21. Nestadt, Speed, Keefe, Dimsdale (2017): Stress and Psychiatry. In: Sadock, Sadock, Ruiz (Hrsg.) (2017): Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychietry, 10th edition, 2017, Volume two, Seite 2323

  22. Graw (2015): Genetik, Seite 298

  23. Abdi, Zafarpiran, Farsani (2019): The Computational Analysis Conducted on miRNA Target Sites in Association with SNPs at 3’UTR of ADHD-Implicated Genes. Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2019 Oct 13. doi: 10.2174/1871524919666191014104843.

  24. Zhu, Peng, Zhang, Zhang (2011): Stress-induced depressive behaviors are correlated with Par-4 and DRD2 expression in rat striatum. Behav Brain Res. 2011 Oct 1;223(2):329-35. doi: 10.1016/j.bbr.2011.04.052.

  25. Yehuda, Teicher, Seckl, Grossman, Morris, Bierer (2007): Parental posttraumatic stress disorder as a vulnerability factor for low cortisol trait in offspring of holocaust survivors. Arch Gen Psychiatry. 2007 Sep;64(9):1040-8.

  26. Gapp, Jawaid, Sarkies, Bohacek, Pelczar, Prados, Farinelli, Miska, Mansuy (2014): Implication of sperm RNAs in transgenerational inheritance of the effects of early trauma in mice. Nature Neuroscience 17, 667–669 (2014).

  27. Lin, Doherty, Lile, Bektesh, Collins (1993): GDNF: a glial cell line-derived neurotrophic factor for midbrain dopaminergic neurons; Science 21 May 1993: Vol. 260, Issue 5111, pp. 1130-1132; DOI: 10.1126/science.8493557

  28. Buhusi, Olsen, Yang, Buhusi (2016): Stress-Induced Executive Dysfunction in GDNF-Deficient Mice, A Mouse Model of Parkinsonism; Front Behav Neurosci. 2016; 10: 114; doi: 10.3389/fnbeh.2016.00114; PMCID: PMC4914592

  29. von Lüpke: Die ADHS-Problematik hat eine lange Geschichte, Seite 4, mit weiteren Nachweisen

  30. Müller, Candrian, Kropotov (2011): ADHS – Neurodiagnostik in der Praxis, Springer, Seite 234, mit Hinweis auf McClintock, die für diese Entdeckung 1983 den Nobelpreis erhielt

  31. Crews, Gillette, Scarpino, Manikkam, Savenkova, Skinner (2012): Epigenetic transgenerational inheritance of altered stress responses. PNAS June 5, 2012 109 (23) 9143-9148; https://doi.org/10.1073/pnas.1118514109

  32. Tang, Dietmann, Irie, Leitch, Floros, Bradshaw, Hackett, Chinnery, Surani (2015): A Unique Gene Regulatory Network Resets the Human Germline Epigenome for Development. Cell, VOLUME 161, ISSUE 6, P1453-1467, JUNE 04, 2015. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.04.053

  33. Waizbard-Bartov E, Ferrer E, Heath B, Andrews DS, Rogers S, Kerns CM, Wu Nordahl C, Solomon M, Amaral DG (2023): Changes in the severity of autism symptom domains are related to mental health challenges during middle childhood. Autism. 2023 Sep 10:13623613231195108. doi: 10.1177/13623613231195108. PMID: 37691349.

  34. Heim, Binder (2012): Current research trends in early life stress and depression: review of human studies on sensitive periods, gene-environment interactions, and epigenetics. Exp Neurol; 2012; 233: 102–11

  35. Richter, Spangenberg, Ramklint, Ramirez (2019): The clinical relevance of asking young psychiatric patients about childhood ADHD symptoms. Nord J Psychiatry. 2019 Sep 26:1-7. doi: 10.1080/08039488.2019.1667427.

  36. Korkhin, Zubedat, Aga-Mizrachi, Avital (2019): Developmental effects of environmental enrichment on selective and auditory sustained attention. Psychoneuroendocrinology. 2019 Oct 19;111:104479. doi: 10.1016/j.psyneuen.2019.104479.

  37. Wang, Qian, Tang, Herbstman, Perera, Wang (2019): A powerful and flexible weighted distance-based method incorporating interactions between DNA methylation and environmental factors on health outcomes. Bioinformatics. 2019 Aug 22. pii: btz630. doi: 10.1093/bioinformatics/btz630.

  38. Arpawong TE, Klopack ET, Kim JK, Crimmins EM (2023): ADHD genetic burden associates with older epigenetic age: mediating roles of education, behavioral and sociodemographic factors among older adults. Clin Epigenetics. 2023 Apr 26;15(1):67. doi: 10.1186/s13148-023-01484-y. PMID: 37101297; PMCID: PMC10131361.

  39. Yohn, Caruso, Blendy (2019): Effects of nicotine and stress exposure across generations in C57BL/6 mice, Stress, 22:1, 142-150, DOI: 10.1080/10253890.2018.1532991

  40. Zhang, Zhang, Dai, Cao, Xu, He, Wang, Wang, Li, Qiao (2020): Paternal nicotine exposure induces hyperactivity in next-generation via down-regulating the expression of DAT. Toxicology. 2020 Feb 15;431:152367. doi: 10.1016/j.tox.2020.152367. PMID: 31945395.

  41. McCarthy, Morgan, Lowe, Williamson, Spencer, Biederman, Bhide (2018): Nicotine exposure of male mice produces behavioral impairment in multiple generations of descendants. PLoS Biol 16(10): e2006497. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.2006497

  42. Moog NK, Cummings PD, Jackson KL, Aschner JL, Barrett ES, Bastain TM, Blackwell CK, Bosquet Enlow M, Breton CV, Bush NR, Deoni SCL, Duarte CS, Ferrara A, Grant TL, Hipwell AE, Jones K, Leve LD, Lovinsky-Desir S, Miller RK, Monk C, Oken E, Posner J, Schmidt RJ, Wright RJ, Entringer S, Simhan HN, Wadhwa PD, O’Connor TG, Musci RJ, Buss C (2023): ECHO collaborators. Intergenerational transmission of the effects of maternal exposure to childhood maltreatment in the USA: a retrospective cohort study. Lancet Public Health. 2023 Mar;8(3):e226-e237. doi: 10.1016/S2468-2667(23)00025-7. PMID: 36841563; PMCID: PMC9982823. n = 3.954 Mutter-Kind-Paare

  43. Steinhausen, Rothenberger, Döpfner (2010): Handbuch ADHS, Kohlhammer

  44. Jucaite, Fernell, Halldin, Forssberg, Farde (2005): Reduced midbrain dopamine transporter binding in male adolescents with attentiondeficit hyperactivity disorder: Association between striatal dopamine markers and motor hyperactivity. Biological Psychiatry, 57, 229–238, zitiert nach Diamond: Attention-deficit disorder (attention-deficit/hyperactivity disorder without hyperactivity): A neurobiologically and behaviorally distinct disorder from attention-deficit (with hyperactivity), Development and Psychopathology 17 (2005), 807–825, (4) Seite 81

  45. Larsson, Chang, D’Onofrio, Lichtenstein (2014): The heritability of clinically diagnosed attention deficit hyperactivity disorder across the lifespan. Psychol Med. 2014 Jul;44(10):2223-9. doi: 10.1017/S0033291713002493. PMID: 24107258; PMCID: PMC4071160.

  46. Pettersson, Lichtenstein, Larsson, Song; Attention Deficit/Hyperactivity Disorder Working Group of the iPSYCH-Broad-PGC Consortium, Autism Spectrum Disorder Working Group of the iPSYCH-Broad-PGC Consortium, Bipolar Disorder Working Group of the PGC, Eating Disorder Working Group of the PGC, Major Depressive Disorder Working Group of the PGC, Obsessive Compulsive Disorders and Tourette Syndrome Working Group of the PGC, Schizophrenia CLOZUK, Substance Use Disorder Working Group of the PGC, Agrawal, Børglum, Bulik, Daly, Davis, Demontis, Edenberg, Grove, Gelernter, Neale, Pardiñas, Stahl, Walters, Walter, Sullivan, Posthuma, Polderman (2018): Genetic influences on eight psychiatric disorders based on family data of 4 408 646 full and half-siblings, and genetic data of 333 748 cases and controls. Psychol Med. 2018 Sep 17:1-8. doi: 10.1017/S0033291718002039.

  47. Barkley (2018): Vortrag an der Universität Göteborg, ca. Minute 75

  48. Tistarelli, Fagnani, Troianiello, Stazi, Adriani (2019): The nature and nurture of ADHD and its comorbidities: a narrative review on twin studies. Neurosci Biobehav Rev. 2019 Dec 12. pii: S0149-7634(19)30552-4. doi: 10.1016/j.neubiorev.2019.12.017.

  49. Larsson, Asherson, Chang, Ljung, Friedrichs, Larsson, Lichtenstein (2012): Genetic and environmental influences on adult attention deficit hyperactivity disorder symptoms: a large Swedish population-based study of twins. Psychol Med. 2013 Jan;43(1):197-207. doi: 10.1017/S0033291712001067. PMID: 22894944. n = 15.198

  50. Oliveira, Fatori, Shephard, Xavier, Matijasevich, Ferraro, Rohde, Chiesa, Miguel, Polanczyk (2022): Inattention symptoms in early pregnancy predict parenting skills and infant maltreatment during the first year of life. Braz J Psychiatry. 2022 Jun 24. doi: 10.47626/1516-4446-2021-2045. PMID: 35751597.

  51. Ising (2012): Stresshormonregulation und Depressions­risiko – Perspektiven für die antidepressive Behandlung; Forschungsbericht (importiert) 2012 – Max Planck Institut für Psychiatrie

  52. http://www.adhs.org/genese/

  53. Jucaite, Fernell, Halldin, Forssberg, Farde (2005): Reduced midbrain dopamine transporter binding in male adolescents with attentiondeficit hyperactivity disorder: Association between striatal dopamine markers and motor hyperactivity. Biological Psychiatry, 57, 229–238, zitiert nach Diamond: Attention-deficit disorder (attention-deficit/hyperactivity disorder without [hyperactivity): A neurobiologically and behaviorally distinct disorder from attention-deficit (with hyperactivity), Development and Psychopathology 17 (2005), 807–825, (4) Seite 812

  54. Jiménez, Botto, Herrera, Leighton, Rossi, Quevedo, Silva, Martínez, Assar, Salazar, Ortiz, Ríos, Barros, Jaramillo, Luyten (2018): Psychotherapy and Genetic Neuroscience: An Emerging Dialog. Front Genet. 2018 Jul 17;9:257. doi: 10.3389/fgene.2018.00257. eCollection 2018.

  55. Zhang, Meaney (2010): Epigenetics and the environmental regulation of the genome and its function. Annu Rev Psychol. 2010;61:439-66, C1-3. doi: 10.1146/annurev.psych.60.110707.163625.

  56. Daxinger, Whitelaw (2012): Understanding transgenerational epigenetic inheritance via the gametes in mammals. Nat Rev Genet. 2012 Jan 31;13(3):153-62. doi: 10.1038/nrg3188.

  57. Szyf, McGowan, Meaney (2008): The social environment and the epigenome. Environ Mol Mutagen. 2008 Jan;49(1):46-60.

  58. Hamza, Halayem, Bourgou, Daoud, Charfi, Belhadj (2017): Epigenetics and ADHD: Toward an Integrative Approach of the Disorder Pathogenesis.; J. Atten Disord. 2017 Mar 1:1087054717696769. doi: 10.1177/1087054717696769.

  59. Li (2019): The positive end of the polygenic score distribution for ADHD: a low risk or a protective factor? Psychol Med. 2019 Oct 29:1-10. doi: 10.1017/S0033291719003039. n = 7088

  60. Riglin, Thapar, Leppert, Martin, Richards, Anney, Davey Smith, Tilling, Stergiakouli, Lahey, O’Donovan, Collishaw, Thapar (2019): Using Genetics to Examine a General Liability to Childhood Psychopathology. Behav Genet. 2019 Dec 11. doi: 10.1007/s10519-019-09985-4. n = 8.161 / 7.017

  61. Stergiakouli, Martin, Hamshere, Heron, Pourcain, Timpson, Thapar, Smith (2016): Association between polygenic risk scores for attention-deficit hyperactivity disorder and educational and cognitive outcomes in the general population; Int J Epidemiol. 2016 Sep 30. pii: dyw216. n = 5808

  62. Vuijk, Martin, Braaten, Genovese, Capawana, O’Keefe, Lee, Lind, Smoller, Faraone, Perlis, Doyle (2019): Translating Discoveries in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Genomics to an Outpatient Child and Adolescent Psychiatric Cohort. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2019 Aug 14. pii: S0890-8567(19)31455-8. doi: 10.1016/j.jaac.2019.08.004.

  63. Serdarevic, Tiemeier, Jansen, Alemany, Xerxa, Neumann, Robinson, Hillegers, Verhulst, Ghassabian (2019): Polygenic Risk Scores for Developmental Disorders, Neuromotor Functioning During Infancy, and Autistic Traits in Childhood. Biol Psychiatry. 2019 Jun 18. pii: S0006-3223(19)31445-3. doi: 10.1016/j.biopsych.2019.06.006.

  64. Green, Baroud, DiSalvo, Faraone, Biederman (2022): Examining the impact of ADHD polygenic risk scores on ADHD and associated outcomes: A systematic review and meta-analysis. J Psychiatr Res. 2022 Aug 5;155:49-67. doi: 10.1016/j.jpsychires.2022.07.032. PMID: 35988304. REVIEW

  65. Cabana-Domínguez J, Llonga N, Arribas L, Alemany S, Vilar-Ribó L, Demontis D, Fadeuilhe C, Corrales M, Richarte V, Børglum AD, Ramos-Quiroga JA, Soler Artigas M, Ribasés M (2023): Transcriptomic risk scores for attention deficit/hyperactivity disorder. Mol Psychiatry. 2023 Aug 3. doi: 10.1038/s41380-023-02200-1. PMID: 37537283.

  66. Krause, Krause (2014): ADHS im Erwachsenenalter; Schattauer, Seite 46 f

  67. Faraone, Doyle, Mick, Biederman (2001): Meta-analysis of the association between the 7-repeat allele of the dopamine D(4) receptor gene and attention deficit hyperactivity disorder. Am J Psychiatry. 2001 Jul;158(7):1052-7.

  68. Grady, Chi, Ding, Smith, Wang, Schuck, Flodman, Spence, Swanson, Moyzis (2003): High prevalence of rare dopamine receptor D4 alleles in children diagnosed with attention-deficit hyperactivity disorder. Molecular Psychiatry volume 8, pages 536–545, 2003

  69. Swanson, Deutsch, Cantwell, Posner, Kennedy, Barr, Moyzis, Schuck, Flodman, Spence, Wasdell (2001): Genes and attention-deficit hyperactivity disorder, Clinical Neuroscience Research, Volume 1, Issue 3, 2001, Pages 207-216, ISSN 1566-2772, https://doi.org/10.1016/S1566-2772(01)00007-X.

  70. Krause, Krause (2014): ADHS im Erwachsenenalter; Schattauer, Seite 48

  71. Gabriela, John, Magdalena, Ariadna, Francisco, Liz, Lino, Josefina, Ernesto, Carlos (2009): Genetic interaction analysis for DRD4 and DAT1 genes in a group of Mexican ADHD patients. Neurosci Lett. 2009 Feb 27;451(3):257-60. doi: 10.1016/j.neulet.2009.01.004. PMID: 19146920.

  72. Krause, Krause (2014): ADHS im Erwachsenenalter; Schattauer, Seite 46

  73. Temes, Zanarini (2018): The Longitudinal Course of Borderline Personality Disorder. Psychiatr Clin North Am. 2018 Dec;41(4):685-694. doi: 10.1016/j.psc.2018.07.002.

  74. Kumsta (2019): The role of epigenetics for understanding mental health difficulties and its implications for psychotherapy research. Psychol Psychother. 2019 Jun;92(2):190-207. doi: 10.1111/papt.12227. PMID: 30924323. REVIEW

  75. Perroud, Salzmann, Prada, Nicastro, Hoeppli, Furrer, Ardu, Krejci, Karege, Malafosse (2015): Response to psychotherapy in borderline personality disorder and methylation status of the BDNF gene. Transl Psychiatry. 2013 Jan 15;3:e207. doi: 10.1038/tp.2012.140. n = 167

  76. Yehuda, Daskalakis, Desarnaud, Makotkine, Lehrner, Koch, Flory, Buxbaum, Meaney, Bierer (2013): Epigenetic Biomarkers as Predictors and Correlates of Symptom Improvement Following Psychotherapy in Combat Veterans with PTSD. Front Psychiatry. 2013 Sep 27;4:118. doi: 10.3389/fpsyt.2013.00118. eCollection 2013. n = 16

  77. Vinkers, Geuze, van Rooij, Kennis, Schür, Nispeling, Smith, Nievergelt, Uddin, Rutten, Vermetten, Boks (2019): Successful treatment of post-traumatic stress disorder reverses DNA methylation marks.Mol Psychiatry. 2019 Oct 23. doi: 10.1038/s41380-019-0549-3.

  78. Ziegler, Richter, Mahr, Gajewska, Schiele, Gehrmann, Schmidt, Lesch, Lang, Helbig-Lang, Pauli, Kircher, Reif, Rief, Vossbeck-Elsebusch, Arolt, Wittchen, Hamm, Deckert, Domschke (2016): MAOA gene hypomethylation in panic disorder-reversibility of an epigenetic risk pattern by psychotherapy. Transl Psychiatry. 2016 Apr 5;6:e773. doi: 10.1038/tp.2016.41. n = 56

  79. Roberts, Keers, Lester, Coleman, Breen, Arendt, Blatter-Meunier, Cooper, Creswell, Fjermestad, Havik, Herren, Hogendoorn, Hudson, Krause, Lyneham, Morris, Nauta, Rapee, Rey, Schneider, Schneider, Silverman, Thastum, Thirlwall, Waite, Eley, Wong (2015): HPA AXIS RELATED GENES AND RESPONSE TO PSYCHOLOGICAL THERAPIES: GENETICS AND EPIGENETICS. Depress Anxiety. 2015 Dec;32(12):861-70. doi: 10.1002/da.22430.

  80. Kahl, Georgi, Bleich, Muschler, Hillemacher, Hilfiker-Kleinert, Schweiger, Ding, Kotsiari, Frieling (2016): Altered DNA methylation of glucose transporter 1 and glucose transporter 4 in patients with major depressive disorder. J Psychiatr Res. 2016 May;76:66-73. doi: 10.1016/j.jpsychires.2016.02.002.

  81. Cozzolino, Guarino, Castiglione, Cicatelli, Celia (2018): Pilot Study on Epigenetic Response to A Mind-Body Treatment. Transl Med UniSa. 2018 Mar 31;17:40-44. eCollection 2017 Jul.

  82. Kaliman, Alvarez-López, Cosín-Tomás, Rosenkranz, Lutz, Davidson (2014): Rapid changes in histone deacetylases and inflammatory gene expression in expert meditators. Psychoneuroendocrinology. 2014 Feb;40:96-107. doi: 10.1016/j.psyneuen.2013.11.004.

  83. Gapp, Bohacek, Grossmann, Brunner, Manuella, Nanni, Mansuy (2016): Potential of Environmental Enrichment to Prevent Transgenerational Effects of Paternal Trauma. Neuropsychopharmacology. 2016 Oct;41(11):2749-58. doi: 10.1038/npp.2016.87. PMID: 27277118; PMCID: PMC5026744.

  84. Roberts, Lester, Hudson, Rapee, Creswell, Cooper, Thirlwall, Coleman, Breen, Wong, Eley (2014): Serotonin transporter [corrected] methylation and response to cognitive behaviour therapy in children with anxiety disorders. Transl Psychiatry. 2014 Sep 16;4(9):e444. doi: 10.1038/tp.2014.83. Erratum in: Transl Psychiatry. 2014;4:e467. PMID: 25226553; PMCID: PMC4203012. n = 116

  85. Roberts, Keers, Breen, Coleman, Jöhren, Kepa, Lester, Margraf, Scheider, Teismann, Wannemüller, Eley, Wong (2019): DNA methylation of FKBP5 and response to exposure-based psychological therapy. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2019 Mar;180(2):150-158. doi: 10.1002/ajmg.b.32650. PMID: 30334356; PMCID: PMC6600698. n = 111

  86. Berndt (2013): Resilienz

  87. Hegvik, Waløen, Pandey, Faraone, Haavik, Zayats (2019): Druggable genome in attention deficit/hyperactivity disorder and its co-morbid conditions. New avenues for treatment. Mol Psychiatry. 2019 Oct 18. doi: 10.1038/s41380-019-0540-z.

  88. Feschotte, Gilbert (2012): Endogenous viruses: insights into viral evolution and impact on host biology. Nat Rev Genet. 2012 Mar 16;13(4):283-96. doi: 10.1038/nrg3199. PMID: 22421730.

  89. Gogvadze, Buzdin (2009): Retroelements and their impact on genome evolution and functioning. Cell Mol Life Sci. 2009 Dec;66(23):3727-42. doi: 10.1007/s00018-009-0107-2. PMID: 19649766. REVIEW

  90. Rowe HM, Trono D (2011): Dynamic control of endogenous retroviruses during development. Virology. 2011 Mar 15;411(2):273-87. doi: 10.1016/j.virol.2010.12.007. PMID: 21251689. REVIEW

  91. Bannert N, Kurth R (2006): The evolutionary dynamics of human endogenous retroviral families. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2006;7:149-73. doi: 10.1146/annurev.genom.7.080505.115700. PMID: 16722807. REVIEW

  92. Pitzianti MB, Spiridigliozzi S, Bartolucci E, Esposito S, Pasini A (2020): New Insights on the Effects of Methylphenidate in Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Front Psychiatry. 2020 Sep 30;11:531092. doi: 10.3389/fpsyt.2020.531092. PMID: 33132928; PMCID: PMC7561436. REVIEW

  93. Balestrieri, Pitzianti, Matteucci, D’Agati, Sorrentino, Baratta, Caterina, Zenobi, Curatolo, Garaci, Sinibaldi-Vallebona, Pasini (2014): Human endogenous retroviruses and ADHD. World J Biol Psychiatry. 2014 Aug;15(6):499-504. doi: 10.3109/15622975.2013.862345. PMID: 24286278. n = 60

  94. Balestrieri, Cipriani, Matteucci, Benvenuto, Coniglio, Argaw-Denboba, Toschi, Bucci, Miele, Grelli, Curatolo, Sinibaldi-Vallebona (2019): Children With Autism Spectrum Disorder and Their Mothers Share Abnormal Expression of Selected Endogenous Retroviruses Families and Cytokines. Front Immunol. 2019 Sep 26;10:2244. doi: 10.3389/fimmu.2019.02244. PMID: 31616420; PMCID: PMC6775388.

  95. Balestrieri, Cipriani, Matteucci, Capodicasa, Pilika, Korca, Sorrentino, Argaw-Denboba, Bucci, Miele, Coniglio, Alessandrelli, Vallebona (2016): Transcriptional activity of human endogenous retrovirus in Albanian children with autism spectrum disorders. New Microbiol. 2016 Jul;39(3):228-231. PMID: 27704145.

  96. Balestrieri, Arpino, Matteucci, Sorrentino, Pica, Alessandrelli, Coniglio, Curatolo, Rezza, Macciardi, Garaci, Gaudi, Sinibaldi-Vallebona (2012). HERVs expression in Autism Spectrum Disorders. PLoS One. 2012;7(11):e48831. doi: 10.1371/journal.pone.0048831. PMID: 23155411; PMCID: PMC3498248.

  97. Christensen (2010): HERVs in neuropathogenesis. J Neuroimmune Pharmacol. 2010 Sep;5(3):326-35. doi: 10.1007/s11481-010-9214-y. PMID: 20422298. REVIEW

  98. Perron H, Hamdani N, Faucard R, Lajnef M, Jamain S, Daban-Huard C, Sarrazin S, LeGuen E, Houenou J, Delavest M, Moins-Teisserenc H, Bengoufa D, Yolken R, Madeira A, Garcia-Montojo M, Gehin N, Burgelin I, Ollagnier G, Bernard C, Dumaine A, Henrion A, Gombert A, Le Dudal K, Charron D, Krishnamoorthy R, Tamouza R, Leboyer M (2012): Molecular characteristics of Human Endogenous Retrovirus type-W in schizophrenia and bipolar disorder. Transl Psychiatry. 2012 Dec 4;2(12):e201. doi: 10.1038/tp.2012.125. Erratum in: Transl Psychiatry. 2013;3:e226. Moins-Teiserenc, H [corrected to Moins-Teisserenc, H]. PMID: 23212585; PMCID: PMC3565190.

  99. D’Agati, Pitzianti, Balestrieri, Matteucci, Sinibaldi Vallebona, Pasini (2016): First evidence of HERV-H transcriptional activity reduction after methylphenidate treatment in a young boy with ADHD. New Microbiol. 2016 Jul;39(3):237-239. PMID: 27704146.

  100. Cipriani, Pitzianti, Matteucci, D’Agati, Miele, Rapaccini, Grelli, Curatolo, Sinibaldi-Vallebona, Pasini, Balestrieri (2018): The Decrease in Human Endogenous Retrovirus-H Activity Runs in Parallel with Improvement in ADHD Symptoms in Patients Undergoing Methylphenidate Therapy. Int J Mol Sci. 2018 Oct 23;19(11):3286. doi: 10.3390/ijms19113286. PMID: 30360480; PMCID: PMC6274708. n = 19

  101. Pitzianti, Spiridigliozzi, Bartolucci, Esposito, Pasini (2020): New Insights on the Effects of Methylphenidate in Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Front Psychiatry. 2020 Sep 30;11:531092. doi: 10.3389/fpsyt.2020.531092. PMID: 33132928; PMCID: PMC7561436. REVIEW