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Depression und Dysphorie bei AD(H)S

Depression dürfte das am häufigsten mit AD(H)S verwechselte Störungsbild sein und den größten Anteil an Fehldiagnosen bei einem real bestehenden AD(H)S beitragen. AD(H)S hat mit dem Symptom der Dysphorie bei Inaktivität ein sehr ähnliches und in der Momentaufnahme eines diagnostischen Gesprächs von wenigen Minuten kaum unterscheidbares Erscheinungsbild. Dies bedeutet jedoch nicht, dass jede Dysphorie ein zwingender Beleg für AD(H)S wäre.
Eine “echte” Depression ist eine eigenständige Störung, die selbständig (ohne AD(H)S) oder komorbid neben AD(H)S besteht. Als Dysphorie bzw. Dysthymie wird eine langanhaltende chronische Verstimmung oder Niedergeschlagenheit bezeichnet. 
Abzugrenzen von einer Dysphorie/Dysthymie ist die mittlere oder schwere Depression, die ein erheblich schwerwiegenderes Mass an depressiver Symptomatik ausweist, jedoch im Gegensatz zu Dysthymie / Dysphorie wesentlich seltener so lange anhält wie jene, sondern eher in wochen- bis monatelangen Phasen auftritt.

Inhalt dieser Seite

1. Depression oder AD(H)S – Differentialdiagnostik und Behandlung

In Abgrenzung zur Dysphorie ist eine Depression mit einer wesentlich stärkeren Stimmungsbeeinträchtigung verbunden, die in Abgrenzung zum AD(H)S-Symptom der Dysphorie (nur) bei Inaktivität nicht nur in Phasen der Inaktivität, sondern durchgängig auftritt.
Vereinfacht gesagt ist Dysphorie bei Inaktivität ein langanhaltendes (schon jahrelang bestehendes oder immer bestehendes) Grau, das jedoch bei spannenden Aktivitäten regelmäßig vergessen wird und vor allem an ruhigen Abenden, Wochenenden oder in den ersten (aktivitätsfreien) Urlaubstagen deutlich hervortritt. Depression ist dagegen ein tiefes Schwarz, das phasenweise über Wochen oder Monate auftritt und das auch bei oder durch Aktivität kaum verdrängt werden kann.

Eine echte Depression ist kein Symptom einer AD(H)S, kann jedoch die Folge einer dauerhaften Überlastung aufgrund von AD(H)S sein.
Bei AD(H)S sind die basalen Cortisolwerte verringert. Bei stationär behandelten Depression sind die basalen Cortisolwerte dagegen erhöht (wie auch, etwas weniger stark, bei stationär behandelten Angststörungen und Zwangsstörungen).(1)
Emotionale Dysregulation, Reizbarkeit, Wut und Unruhe bei AD(H)S korrelieren mit AD(H)S-spezifischen Genen und nicht mit Genen, die spezifisch mit affektiven Störungen (Depression) verbunden sind.(2)

1.1. Dysphorie

Nahezu jeder AD(H)S-Betroffene leidet an einer dysphorischen Symptomatik. Umgekehrt ist Dysphorie auch ohne AD(H)S anzutreffen. Insofern ist eine Dysphorie kein Beweis für AD(H)S, aber ein stetiger Begleiter einer bestehenden AD(H)S.

Kennzeichen von Dysphorie

  • wenig Energie und Antrieb
  • geringes Selbstwertgefühl
  • geringe Kapazität für Freude im täglichen Leben (Anhedonie)
  • Dauer von 2 Jahren und mehr

1.2. Dysphorie / Dysthymie bei Inaktivität als AD(H)S-Symptom

Als AD(H)S-Symptom nennen die Wender-Utah Kriterien das Symptom der Dysphorie bei Inaktivität. DSM und ICD benennen dieses Symptom dagegen nicht. Unserer Auffassung nach ist Dysphorie (nur) bei Inaktivität ein originäres phänotypisches AD(H)S-Symptom und von dem Störungsbild der Depression oder Dysphorie abzugrenzen.

1.3. Dysphorie als Stresssymptom

Der Stressnutzen von Dysphorie bei Inaktivität ist, den Betroffenen in Anbetracht eines vorhandenen lebensbedrohlichen Stressors aktiv zu halten. Inaktivität verringert die Wahrscheinlichkeit der Bewältigung einer lebensbedrohlichen Gefahr. Die emotionale Stimmung ist ein sehr starker Aktivitätslenker. Lebewesen versuchen eine positive, angenehme Stimmung zu erreichen und zu erhalten und eine negative Stimmung zu vermeiden.
Dies erklärt, warum die Stimmung bei langanhaltendem starkem Stress oder AD(H)S nur in Momenten der Passivität absinkt. Es wäre für das Überleben des Individuums nicht förderlich, wenn seine Stimmung auch in den Phasen der aktiven Bekämpfung des Stressors verringert wäre.
Entspannung, Genuss, Erholung sind in Zeiten einer relevanten Bedrohung nicht überlebensförderlich. Dies könnte den Nutzen der mit Dysphorie und Depression verbundenen Anhedonie erklären.

Insofern ist Dysphorie ein funktionales Stresssymptom, während die Symptome einer ausgewachsenen Depression eher dysfunktional sind, da sie nicht mehr dazu beitragen, den Kampf gegen den Stressor zu unterstützen.

1.4. Behandlungsresistente Depression verbirgt häufig unerkanntes AD(H)S

Bei 160 Erwachsenen mit einer behandlungsresistenten Depression wurde in einer Studie bei 34 % ein zuvor nicht diagnostiziertes AD(H)S festgestellt.(3) Dies deckt sich mit Angaben aus anderen Quellen.(4)

Scheinbar besteht bei therapieresistenten Depressionen häufig eine unerkannte AD(H)S-Störung. Die mit unbehandeltem AD(H)S einhergehende Überlastung kann eine (Überlastungs-)Depression verursachen. Unabhängig davon fand eine Studie bei 58 % der stationären Psychiatriepatienten ein (in der Regel bis dahin nicht diagnostiziertes) AD(H)S

1.5. Behandlungsreihenfolge: Schwere Depression vor AD(H)S vor Dysphorie

Eine echte mittlere oder schwere Depression (siehe hierzu unten unter melancholischer / atypischer Depression) sollte priorisiert behandelt werden.
Bei einer leichten Depression im Sinne einer Dysphorie / Dysthymie sollte dagegen ein komorbid bestehendes AD(H)S priorisiert behandelt werden, da durch die Beseitigung der AD(H)S-typischen Überlastung und der AD(H)S-typischen Symptome die AD(H)S-eigene Dysphorie sich oft mit vermindert.
Bei der Behandlung von dysphorischen Symptomen einer AD(H)S sind nach den uns zugänglichen Berichten Amphetaminmedikamente (Elvanse) gegenüber Methylphenidat meist überlegen.
Serotoninwiederaufnahmehemmer sind bei ADS (ohne Hyperaktivität) grundsätzlich kontraindiziert, bei ADHS (mit Hyperaktivität) können sie dagegen angezeigt sein.
⇒ Anmerkungen zu Serotoninwiederaufnahmehemmern (SSRI) bei AD(H)S im Beitrag ⇒ Medikamente bei AD(H)S – Übersicht 

1.6. Depression bei Kindern mit AD(H)S

Eine spätere Depression wurde bei Kindern mit AD(H)S durch die Intensität der Anhedonie in der Kindheit vorhergesagt.(5) Depression scheint zudem erheblich geschlechtsspezifisch zu sein.  

2. Neurophysiologische Gemeinsamkeiten von Depression und AD(H)S

2.1. Dopamin bei Depression

Als Ursache von Depressionen wird vorrangig eine Störung des Noradrenalin- und Serotoninstoffwechsels im Gehirn angenommen.
Daneben deuten Studien darauf hin, dass ein Dopaminmangel (wie er auch für AD(H)S typisch ist) einige Depressionssymptome verursachen kann. Vieles deutet auf die Beteiligung des Belohnungssystems (insbesondere des mesolimbischen dopaminergen Systems) an Anhedonie, Dysthymie und Depression hin.(6)(7)(8)(9)(10)

Medikamente, die den Dopaminumsatz im Gehirn reduzieren, wie z.B. Neuroleptika oder Reserpin, können depressive Episoden auslösen.(11)
Umgekehrt zeigt der Dopaminagonist Bromocriptin in einigen Studien antidepressive Eigenschaften.(12)
Ebenso zeigte sich in einer Studie an (allerdings nur 5) Depressiven eine positive Wirkung von einer augmentierenden (ergänzend zu SSRI) Gabe von Methylphenidat, das bekanntlich durch Wiederaufnahmehemmung den Dopamin- und Noradrenalinspiegel anhebt.(13)

Dass Anhedonie der Dysphorie ähnlicher ist als den Symptomen einer mittleren oder schweren Depression könnte als Hinweis darauf verstanden werden, dass die AD(H)S-typische Dysphorie (bei Inaktivität) originär durch den AD(H)S-typischen Dopaminmangel (vorrangig im Striatum) verursacht wird. Dies würde auch erklären, warum eine Stimulanzienbehandlung (insbesondere durch Amphetaminmedikamente) die Dysphorie positiv beeinflussen kann. Zudem tritt Anhedonie auch als originäres AD(H)S-Symptom auf.
Chronischer Stress korreliert mit einer Dopaminverarmung im Gehirn und ist mit dopaminerg wirksamen Substanzen therapierbar. Mehr hierzu unter ⇒ Veränderung des dopaminergen Systems durch chronischen Stress im Beitrag ⇒ AD(H)S als chronifizierte Stressregulationsstörung im Kapitel Stress.

2.2. Niedriger hedonischer Tonus bei AD(H)S und Depression

Bei Anhedonie spielen die mit Belohnung und Motivation verbundenen dopaminergen Schaltungen eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung des hedonischen Tonus, insbesondere Bottom-up- und Top-down-Projektionen in das dopaminerge System von(14)

  • PFC
  • lateraler Habenula
  • ventralem Tegmentum.

Depression, AD(H)S und Suchverhalten haben gemeinsam einen niedrigen hedonischen Tonus (Low hedonic tone).(14)(15)

3. Symptome von Depression

3.1. Diagnostische Manuale bei Depression

Diagnostische Manuale (DSM, ICD) beinhalten nicht die Gesamtheit aller Symptome, die bei einer Störung auftreten können, sondern lediglich diejenigen davon, die eine Störung besonders gut von anderen abgrenzen. Diagnostische Manuale sind daher lediglich zur Diagnostik, nicht aber zur Behandlung eines Störung sinnvoll.

3.1.1. Depression nach ICD 10

Die Darstellung der Symptome zur Diagnostik der Depression nach ICD-10 stammt aus den S-3-Leitlinien 2015.(16)

3.1.1.1.  Hauptsymptome 
  • depressive, gedrückte Stimmung
  • Interessenverlust und Freudlosigkeit
  • Verminderung des Antriebs mit erhöhter Ermüdbarkeit (oft selbst nach kleinen Anstrengungen) und Aktivitätseinschränkung

Mindestens zwei davon müssen mindestens zwei Wochen anhalten.

3.1.1.2. Zusatzsymptome
  • verminderte Konzentration und Aufmerksamkeit
  • vermindertes Selbstwertgefühl und Selbstvertrauen
  • Schuldgefühle und Gefühle von Wertlosigkeit
  • negative und pessimistische Zukunftsperspektiven
  • Suizidgedanken, erfolgte Selbstverletzung oder Suizidhandlungen
  • Schlafstörungen
  • verminderter Appetit

Leichte Episode: 2 Zusatzsymptome.
Mittlere Episode: 3 bis 4 Zusatzsymptome.
Schwere Episode: 5 und mehr Zusatzsymptome.

3.1.2. Depressives somatisches Syndrom nach ICD 10

  • Interessenverlust oder Verlust der Freude an normalerweise angenehmen Aktivitäten
  • mangelnde Fähigkeit, auf eine freundliche Umgebung oder freudige Ereignisse emotional zu reagieren
  • frühmorgendliches Erwachen, zwei oder mehr Stunden vor der (gewohnten) Zeit
  • Morgentief
  • der objektive Befund einer psychomotorischen Hemmung oder Agitiertheit
  • deutlicher Appetitverlust
  • Gewichtsverlust, häufig mehr als 5 % des Körpergewichts im vergangenen Monat
  • deutlicher Libidoverlust

Anmerkung:
Bei der eher selteneren atypischen Depression ist statt frühmorgendlichem Erwachen eine andauernde Tagesmüdigkeit üblich sowie anstatt einem Morgentief ein Abendtief. Dies wird von ICD 10 jedoch nicht berücksichtigt.

3.1.3. Major Depression nach DSM 5

Innerhalb von 2 Wochen müssen 5 oder mehr der nachfolgenden Symptome fast jeden Tag auftreten.
Eines davon muss depressive Stimmung oder Verlust von Interesse oder Freude sein.(17)

  • Depressive Stimmung fast den ganzen Tag
  • Deutlich vermindertes Interesse oder Freude an allen oder fast allen Aktivitäten für die meiste Zeit des Tages
  • Signifikante (> 5%) Gewichtszu- oder abnahme oder verminderter oder gesteigerter Appetit
  • Insomnia (Ein- oder Durchschlafstörung) oder Hypersomnie (Schlafsucht)
  • Von anderen beobachtete psychomotorische Unruhe oder Retardierung (nicht selbst berichtet)
  • Müdigkeit oder Antriebslosigkeit
  • Gefühle der Wertlosigkeit oder übermäßige oder unangemessene Schuldgefühle
  • Verminderte Fähigkeit zu denken oder sich zu konzentrieren oder Unentschlossenheit
  • Wiederkehrende Gedanken an Tod oder Selbstmord, Selbstmordversuch oder einen bestimmten Plan, um Selbstmord zu begehen

3.1.4. Persistierende depressive Störung (Dysphorie, Dysthymie) nach DSM 5

Über 2 Jahre oder länger besteht für mehrere Tage über die meiste Zeit des Tages eine

  • depressive Stimmung

sowie zusätzlich mindestens 2 der folgenden Symptome:

  • Geringer Appetit oder übermäßiges Essen
  • Insomnie (Ein- oder Durchschlafstörung) oder Hypersomnie (Schlafsucht)
  • Wenig Energie oder Müdigkeit
  • Geringes Selbstvertrauen
  • Konzentrationsstörungen oder Schwierigkeiten, Entscheidungen zu fällen
  • Gefühle der Hoffnungslosigkeit

3.1.5. Prämenstruelle Dysphorie (PMS, PMDS, BMDD)

3.1.5.1. Darstellung nach Coryell

Mindestens 5 der folgenden Symptome(17)

  • treten in der Woche vor der Menstruation auf und
  • lassen innerhalb von wenigen Tagen nach Einsetzen der Menstruation nach und
  • verschwinden in der Woche nach der Menstruation ganz oder fast

Mindestens 1 der 5 Symptome aus der Teilgruppe 1:

  • Deutliche Stimmungsschwankungen (z.B. plötzlich traurig oder weinerlich)
  • Ausgeprägte Reizbarkeit oder Wut oder vermehrte zwischenmenschliche Konflikte
  • Ausgeprägte depressive Stimmung, Hoffnungslosigkeit oder fehlende Selbstachtung
  • Deutliche Angst, Spannung oder ein nervöses Gefühl

Mindestens 2 der 5 Symptome aus der Teilgruppe 2:

  • Vermindertes Interesse an gewohnten Aktivitäten
  • Konzentrationsschwierigkeiten
  • Wenig Energie oder Müdigkeit
  • Deutliche Veränderung im Appetit, übermäßiges Essen oder spezieller Heißhunger
  • Insomnie (Ein- oder Durchschlafstörung) oder Hypersomnie (Schlafsucht)
  • Gefühl, überfordert zu sein oder die Kontrolle zu verlieren
  • Körperliche Symptome wie Brustspannen oder Schwellungen, Gelenk- oder Muskelschmerzen, ein Gefühl des Aufgedunsenseins und Gewichtszunahme

Die Wahrscheinlichkeit von PMDS steigt vor der Menopause an.

3.1.5.2. Darstellung nach Pinkerton

Mindestens 5 der folgenden Symptome(18)

  • Beginn 7 bis 10 Tage vor der Menstruation
  • Ende mit Eintritt der Menstruation, oder nachlassen spätestens in der folgenden Woche

Mindestens 1 der 5 Symptome aus der Teilgruppe 1:

  • Deutliche Stimmungsschwankungen (z.B. plötzliche Traurigkeit)
  • Ausgeprägte Reizbarkeit oder Wut oder vermehrte zwischenmenschliche Konflikte
  • Ausgeprägte depressive Verfassung, Gefühl der Hoffnungslosigkeit oder Gedanken über fehlende Selbstachtung
  • Deutliche Angst, Spannung oder ein nervöses Gefühl

Mindestens 2 der 5 Symptome aus der Teilgruppe 2:

  • Vermindertes Interesses an Alltagsaktivitäten, was möglicherweise zum sozialen Rückzug führt
  • Konzentrationsschwierigkeiten
  • Wenig Energie oder Müdigkeit
  • Deutliche Veränderungen im Appetit, übermäßiges Essen oder spezieller Heißhunger
  • Insomnia (Durchschlafstörung) oder Hypersomnie (Schlafsucht)
  • Gefühl der Überforderung oder des Kontrollverlusts
  • PMS begleitende körperliche Beschwerden (z.B. Empfindlichkeit der Brust, Ödem)

3.2. Gesamtliste der bei Depression möglichen Symptome

Die nachfolgende Auflistung umfasst die meisten bei Depression möglichen Symptome. Die Darstellung basiert maßgeblich auf Niklewski, Riecke-Niklewski.(19) Nicht jeder Depressive hat alle genannten Symptome (wie auch bei AD(H)S nicht jeder Betroffene alle der möglichen Symptome hat).

3.2.1. Depressive Wahrnehmung

  • länger andauernd
    • Wochen, Monate, Jahre
    • nicht nur kurzfristig negative Affekte wie
      • Zorn
      • Ärger
  • Schwarz sehen
  • gedrückte oder depressive Stimmung mit Tagesrhythmus
    • Stimmungstief morgens nach dem Aufstehen
      • melancholische / psychotische Depression
      • Regelfall
      • häufig überhöhte Cortisolstressantwort
    • Stimmungstief in erster Nachthälfte
      • atypische Depression
      • seltener
      • häufig abgeflachte Cortisolstressantwort
  • Unterschiede zwischen Gefühlen verringert
  • häufiges anlassloses Weinen
  • Gefühl der Sinnlosigkeit

3.2.2. Müdigkeit und Schlafprobleme

  • atypische Depression:
    • ständige Tagesmüdigkeit
  • melancholische / psychotische Depression:
    • kurzer Schlaf
    • Erwachen in 2. Nachthälfte (mit Einsetzen des Anstiegs des basalen Cortisolspiegels)

Schlafprobleme sind bei AD(H)S ebenfalls erhöht.

3.2.3. Selbstwertprobleme

  • Wertlosigkeitsgefühl
  • Unsicherheitsgefühl
    • Sicher sein, dass einem nichts mehr gelingt
  • Abwertung eigener Leistungen

Selbstwertprobleme sind bei AD(H)S ebenfalls sehr häufig.

3.2.4. Angst

  • Angst alles falsch zu machen
  • Versagensängste
    • auch bei Dingen, die
      • früher problemlos bewältigt wurden
      • objektiv weiter bewältigt werden
  • Trennungs- und Verlustängste
  • Angst vor Einsamkeit
  • Angst zu verarmen
  • Somatische Angstzustände
    • Panikattacken
    • keine Luft mehr bekommen
    • Enge im Brustkorb
    • Enge im Hals
    • Schluckbeschwerden
    • Schmerzen in Herzgegend

Angst ist bei AD(H)S ebenfalls sehr häufig.

3.2.5. Schuldgefühle

  • Angst vor den Folgen eigener Fehler
  • Glaube, dass Strafe erforderlich wäre

3.2.6. Anhedonie

  • Freudlosigkeit
  • Unfähigkeit, Freude zu empfinden
  • langandauernd
    • nicht nur einzelne Tage (das hat jeder mal)
  • führt in negatives Lebensgefühl und Lebensüberdruss

Anhedonie tritt bei AD(H)S ebenfalls erhöht auf.

3.2.7. Nichts mehr fühlen können

  • auch negative Gefühle nicht mehr wahrnehmen können
  • Gefühl der Gefühllosigkeit
  • Emotionen sind flach
  • emotionale Erstarrung
    • freudlos
    • lustlos
    • hoffnungslos
    • mutlos
    • energielos
    • antriebslos
    • teilnahmslos
  • keine Hoffnung, wieder positiv und stark fühlen zu können
  • Erinnerung an frühere intensive Freude und Trauer ist abstrakt und intellektuell
  • Erinnerungen an frühere Erfahrungen bleibt ohne Nachempfinden der damaligen Emotionen

Emotionsarmut tritt bei AD(H)S ebenfalls erhöht auf. Mehr hierzu unter Selbstwahrnehmungsstörungen als AD(H)S-Symptom im BeitragGesamtliste der AD(H)S-Symptome nach Erscheinungsformen im Kapitel Symptome.

3.2.8. Antrieb verringert

  • Lebensenergie fehlt
  • jede Bewegung ist zuviel
  • Kraft für einfache Alltagstätigkeiten fehlt
  • als müsste man durch Wasser laufen
  • Hemmung betrifft
    • körperliche Aktivitäten
    • geistige Aktivitäten

Antriebsprobleme sind bei AD(H)S ebenfalls sehr häufig.

3.2.9. Innere Unruhe / Agitiertheit

  • quälende Unruhe erschwert gerichtete Aktivität
  • getrieben sein
  • innere Anspannung
    • schreckhaft
    • übererregt
    • spannungsabbauendes Verhalten
      z.B.
      • zielloses hin- und herlaufen
  • intensive Mimik und Gestik
  • leicht verwechselbar mit übertriebenem Jammern oder absichtlichem Mitleid heischen

Innere Unruhe tritt bei AD(H)S in verwechselbarer Form sehr häufig auf.

3.2.10. Zeitwahrnehmungsstörung / Jetzt ist immer

  • Zeitabschätzung ist erschwert
    • Zeit vergeht nicht/steht still
    • Tritt bei AD(H)S ebenfalls sehr häufig auf, allerdings meist in anderer Form (Zeitwahrnehmung hat anderen Fokus)
  • momentane Wahrnehmungen werden als endgültig aufgefasst (jetzt ist immer)

Zeitwahrnehmungsprobleme sind bei AD(H)S in identischer Form ebenfalls sehr häufig auf, siehe Zeitwahrnehmungsprobleme bei AD(H)S (Chronasthenie) im BeitragGesamtliste der AD(H)S-Symptome nach Erscheinungsformen im Kapitel Symptome.

3.2.11. Kognitive Beeinträchtigung

  • Aufmerksamkeit beeinträchtigt
  • Konzentration beeinträchtigt
  • Gedächtnis beeinträchtigt

Aufmerksamkeitsprobleme sind bei AD(H)S zentrale Symptome.

3.2.12. Innere Leere

Tritt bei AD(H)S ebenfalls auf.

3.2.13. Entscheidungsprobleme

  • Entscheidungsfindung gestört
  • selbst kleine Entscheidungen überfordern
  • Angst vor Fehlern, Versagensängste, Schuldgefühle, Konzentrationsprobleme, Perfektionismus verschärfen Entscheidungsprobleme.

Entscheidungsprobleme sind ein häufiges AD(H)S-Symptom und treten bei ADS häufiger auf als bei den ADHS-Subtypen.
ADS korreliert nach unserem Eindruck erhöht mit melancholischer Depression, ADHS (mit Hyperaktivität / Impulsivität) korreliert dagegen eher mit atypischer Depression.

3.2.14. Wahnhaftes denken

Kennzeichen psychotischer Depression.
Wahn ist eine durch eine Erkrankung verursachte objektiv falsche Überzeugung, die von anderen Menschen nicht geteilt wird. Wahngedanken betreffen meist Urängste. Im Extremfall sind die Betroffenen vom Wahrheitsgehalt der Wahngedanken überzeugt.

Angst um

  • Seelenheit (Angst, verrückt zu werden)
  • Gesundheit (Angst vor unheilbaren Krankheiten)
  • Leben (Angst vor nahem Tod)
  • Verarmung (Angst, alles zu verlieren)
  • Sünde (Angst, gesündigt zu haben)
  • Schuld (Angst, unverzeihliches getan zu haben)
  • Selbstwert (Angst, völlig wertlos / nichtig zu sein)
  • Verfolgungswahn

3.2.15. Suizidgedanken

Gedankliches befassen mit Themen, die sich stufenweise auf Tod hinbewegen. Ablauf kann innerhalb von Stunden oder Monaten erfolgen.

  • Schluss machen (meist zunächst noch nicht auf Tod bezogen)
  • Erste Gedanken an Selbsttötung
  • Sondierung von Selbsttötungsarten
  • Sammeln von Tabletten, prüfen von Hochhäusern, Brücken etc.
  • Gegenstände des Lebens erhalten immer den Kontext der Selbsttötung
  • Versuch geht oft Zustand innerer Ruhe voraus
    • Äußerlich kann unmittelbar vor Versuch der Eindruck einer Besserung entstehen

10 bis 15 % aller unbehandelten Betroffenen einer schweren Depression töten sich selbst.

3.2.16. Körperliche Symptome

  • somatische körperliche Angstsymptome
  • Libido lässt nach / verschwindet
    • selten: erhöhte Libido; zuweilen auch nur zu Beginn einer Depression als Gegenbewegung, um noch etwas zu spüren
    • häufig weitere sexuelle Probleme
      • Erektionsprobleme
      • trockene Vagina
      • Schmerzen beim Geschlechtsverkehr
      • Orgasmusschwierigkeiten
  • Stimmungstiefs mit typischem Tagesrhythmus (morgens oder nachts)
  • Magenprobleme
    • aufstoßen
    • Oberbauchschmerzen
    • Druckgefühle
    • Übelkeit
    • Brechreiz
    • Verstopfung
    • eher selten Durchfall
  • Spannungs- / Druckkopfschmerzen
  • Spannungsgefühl der Kopfhaut (vor allem bei Frauen)
  • starker Juckreiz am Kopf (vor allem bei Frauen)
  • Atemprobleme
  • Schmerzen im Herzbereich
    • Stiche
    • Brennen
    • Ziehen
    • Enge im Brustkorb
    • Herzunregelmäßigkeiten werden intensiver wahrgenommen
      (kardiologische Absicherung gleichwohl erforderlich)
  • Schluckprobleme
  • Allgemeine, nicht konkrete Schmerzen
  • Hypochondrie
    • Angst vor unheilbarer Krankheit
  • deutliche Appetitlosigkeit
  • Gewichtsabnahme oder Gewichtszunahme („Kummerspeck“),

4. Schweregrade und Formen der Depression

4.1. Schwere der Depression

  • Schwere Depression (Major Depression)
  • Dysphorie / Dysthymie (leichte chronische Depression)
    Dysphorie und Dysthymie werden im Folgenden einheitlich als Dysphorie bezeichnet.
    • länger anhaltend bis lebenslang
      • meist schwächere Intensität
    • Abgrenzung zu AD(H)S: dort nur bei Inaktivität
  • Anlassbezogene Depressionen
    • PMS/PMDS: depressive Symptome immer in den 2 Wochen vor der Menstruation, nicht in den anderen 2 Wochen
      • Hinweis auf Östrogene als Auslöser
    • Schwangerschaftsdepression
    • Stillzeitdepression
    • Jahreszeitlich: im Winterhalbjahr
      • überdurchschnittlich häufiges auftreten von(19)
        • Hypersomnie (Schlafsucht)
        • Kohlenhydrathunger
      • Hinweis auf D3-Mangel oder Melatoninmangel als Auslöser 
      • Regionales auftreten bei(19)
        • 20 % der Bevölkerung in Alaska, 64. Breitengrad
        • 12,5 % der Bevölkerung in New York, 41. Breitengrad
        • 2,6 % der Bevölkerung in Florida, 28. Breitengrad

4.2. Subtypen der Depression: melancholische und atypische Depression

Neben den hier behandelten Subtypen der melancholischen und der atypischen Depression gibt es weitere Subtypen, wie z.B. die psychotische Depression (die eine Extremform der melancholischen Depression sein könnte) oder die bipolare Depression, die durch Wechsel von depressiven und manischen Phasen in unterschiedlichen Rhythmen und Intensitäten gekennzeichnet ist.

Depression ist wie AD(H)S nicht starr mit einer abgeflachten oder überhöhten endokrinen Stressantwort verbunden. So wie bei AD(H)S der ADS-Subtyp häufig eine überhöhte  und die ADHS-Subtypen tendenziell eine abgeflachte endokrine Stressantwort zeigen, gibt es bei Depression ebenfalls (mindestens) zwei Subtypen:(20)
1. die melancholische Depression (früher “endogene” Depression), und noch mehr die psychotische Depression,(21) die häufig eine überhöhte endokrine Stressantwort zeigen (u.a. Hypercortisolismus),(22) tritt bei 40 bis 60 % der Erwachsenen auf(23)(24) und
2. die atypische oder chronische Depression, deren HPA-Achsen-Reaktion häufig einer (neutralen oder) abgeflachten endokrinen Stressantwort entspricht (u.a. Hypocortisolismus).(25)(26)(27)(28)(29)(30)

Etwa 50 % aller schwer depressiven Patienten zeigen einen erhöhten basalen Tagescortisolspiegel. Etwa 35 % sind Nonsuppressoren beim Dexamethasontest.(31)(32)(33)

Bei Burnout ist dagegen der Tagescortisolspiegel deutlich niedriger, das Morgencortisolhoch (CAR) entfällt und der Tagesverlauf ist insgesamt abgeflacht.(34) Dies zeigt den Zusammenbruch des cortisolergen Systems in den letzten Stressphasen. Mehr hierzu unter ⇒ Zusammenbruch des Cortisolystems über die Stressphasen im BeitragDie Stresssysteme des Menschen – Grundlagen von Stress im Kapitel Stress.

Der PVN des Hypothalamus von depressiven Patienten hat 4 mal so viele CRH- und drei mal so viele Vasopressinneuronen wie der von Nichtbetroffenen.(35)
Die HPA-Achse reagiert auf akute Stressoren verlangsamt und schaltet nicht sauber ab. Die Betroffenen zeigen eine fehlerhafte Abschaltung der HPA-Achse im Hypothalamus und in der Hypophyse.(36)

Die HPA-Achse wird durch Cortisol abgeschaltet, wenn genügend Cortisol ausgeschüttet wird, um die Cortisol-empfindlicheren Mineralocorticoidrezeptoren so sehr zu belegen, dass die 1/10 so empfindlichen Glucocorticoidrezeptoren, die die HPA-Achsen-Abschaltung auslösen, adressiert werden.
MR-Antagonisten können – durch Cortisolgabe induzierte – depressive Symptome verbessern(37) sofern nicht bereits eine therapieresistente Depression vorliegt.(38)
Wir hypothetisieren, dass eine solche Anwendung von MR-Antagonisten bei atypischer Depression angezeigt sein könnte (die mit einer abgeflachten Cortisolstressantwort korreliert) und bei melancholischer (und psychotischer) Depression (die von überhöhten Cortisolstressantworten geprägt ist) weniger hilfreich sein könnte.

Zwei Drittel aller Cushing-Patienten leiden an vielfältigen psychischen Problemen, die Hälfte an atypischer Depression. Wurde der bestehende Hypercortisolismus behandelt, verringerten sich die psychischen Probleme erheblich. Die atypischen Depressionen blieben jedoch bestehen und verschlimmerten sich sogar.(39) Atypische Depressionen korrelieren eher mit Hypocortisolismus als mit Hypercortisolismus, was eine Verschlimmerung einer atypischen Depression bei Verringerung de Cortisolspiegels schlüssig erscheinen lässt. 

Eine Metauntersuchung stellt (abweichend von meisten übrigen Untersuchungen) dar, dass die Cortisolantwort von depressiven Patienten auf einen akuten psychischen Stressor sich nicht von der Gesunder unterscheide, dass jedoch die erholungsbedingte Rückkehr zum Cortisolspiegel vor dem Stressor bei depressiven Patienten deutlich verlangsamt sei. Dieser Effekt sei ausserdem um so deutlicher, je schwerer die Depression ist.(40)

Dass langanhaltender cortisolerger Stress Depressionen auslösen kann, wird durch die erhöhte Depressionsgefahr bei Gabe künstlicher Glucocorticoide bestätigt.(41)

Männer mit erhöhter Cortisolstressantwort zeigen eine höhere Korrelation von Misshandlung als Kind und depressiven Symptomen als Männer mit mäßigen bis niedrigeren Cortisolreaktionen.(42)

4.2.1 Melancholische Depression (früher: “endogene”, “neurotische” oder “reaktive”Depression)

  • Hyperaktive Stressreaktion der HPA-Achse(43)
    • Cortisolreaktion auf akuten Stressor ist überhöht
    • CRH-System ist aktiviert
  • Patienten sind(43)
    • ängstlich
    • fürchten die Zukunft
    • verlieren die Reaktionsfähigkeit gegenüber der Umwelt
    • leiden an Schlaflosigkeit
      • insbesondere um mehrere Stunden zu frühes aufwachen(44)
      • CRH beeinträchtigt den Tiefschlaf.(45)
        Die Schlafprobleme können insofern unmittelbare Folge der überaktivierten HPA-Achse sein.
    • verlieren ihren Appetit
    • die Depression ist morgens am schlimmsten(46)
    • verringerte Aktivität der Wachstumshormone
    • verringerte Sexualität
    • gestörtes Zeitempfinden(44)
    • Gefühl der Gefühllosigkeit(47)
      • als quälend empfundenes Nicht-Traurig-Sein-Können(47)
      • Versteinerung, Leere und Erstarrung(47)
    • in extremer Form (schwere depressive Episode mit psychotischen Zügen) auch(47)
      • Schuldgefühle
      • Verarmungswahn
      • hypochondrischer Wahn
      • weitere Wahnvorstellungen

Aufgrund der bei melancholischer Depression häufig überhöhten Cortisolantwort auf akute Stressoren sollten SSRI, die den Cortisolspiegel erhöhen, bei dieser Form der Depression nur mit Bedacht verwendet werden.
⇒ Anmerkungen zu Serotoninwiederaufnahmehemmern (SSRI) bei AD(H)S

4.2.1.1. Cortisolstressantwort bei melancholischer (internalisierender) Depression: erhöht

Schon früh wurden bei depressiven Patienten erhöhte Cortisolwerte in Blut,(48)(49)(50) im Liquor(51) (was mit dem Urin-Cortisol korrelierte und sich durch Clomipraminbehandlung verringerte(52) und was ebenso mit erhöhten CRH-Werten korrelierte)(53) und im Urin(54) festgestellt (Hypercortisolismus).
Die erhöhten Cortisolwerte korrelierten mit

  • CRH erhöht(53)
  • ACTH erhöht
  • Vasopressin erhöht
  • Ungleichgewicht zwischen Mineralocorticoid- und / Glucocorticoidrezeptoren
  • HPA-Achsen-Hyperfunktion(55)(56)
4.2.1.2. Unterschied Depression / AD(H)S in Bezug auf Corticoidrezeptoren und DST

Siehe hierzu unter Diagnose und Behandlung von AD(H)S durch Cortisol / Dexamethason ? im Kapitel Cortisol und andere Stresshormone bei AD(H)S.

4.2.1.3. Medikamentierung melancholischer (internalisierender) Depression

Das Handbuch der Psychopharmakotherapie(57) weist darauf hin, dass bei schweren (dort: melancholischen) Depressionen eine Behandlung mit trizyklischen Antidepressiva (vornehmlich Amitryptilin und Clomipramin) oder SSNRI (dort Duloxetin und Venlaflaxin) der Behandlung mit SSRI überlegen ist.(58)(59) Eine andere (diesseits nicht auffindbare) Metaanalyse sowie eine weitere Studie kommen dagegen zu keinem Vorteil von TZA gegenüber SSRI bei schwerer (melancholischer) Depression.(60)
Die nicht optimale Wirkung von SSRI wurde weiter bei der Vorstellung des SSRI Sertralin thematisiert, welches besser als andere SSRI bei einer schweren melancholischen Depression wirken solle.(61) Ebenso äußerte sich Ritzmann in der schweizerischen Pharma-Kritik kritisch zu SSRI bei melancholischer Depression.(62)
Eine andere Quelle nennt indes bei internalisierenden Depressionen die aktivierenden SSRI oder SNRI als Mittel der Wahl, während externalisierende Depressionsformen eher mit sedierenden Antidepressiva behandelt würden.(63)

Bei melancholischer Depression wird eine geringe Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf Placebo und Psychotherapie(64) und ein besonders gutes Ansprechen von trizyklischen Antidepressiva, Lithium­augmentation und Elektrokrampftherapie berichtet.(65)(66)(67) Elektrokrampftherapie zeigte in Kombination mit medikamentöser Behandlung eine besonders gute Wiederherstellung der HPA-Achsen-Funktion.(68)
Eine medikamentöse Behandlung erwies sich einer verhaltenstherapeutischen Behandlung als deutlich überlegen.(69)

Die bisherigen Erkenntnisse stammen allerdings nur aus kleinen Untersuchungen und klinischer empirischer Erfahrung. Es gibt bislang kaum systematische Direktvergleiche der verschiedenen Antidepressivaklassen an Patienten mit verschiedenen Depressionssubtypen.(64)(70)

4.2.2. Atypische Depression

4.2.2.1. Cortisolstressantwort bei atypischer Depression: abgeflacht

Erst lange nach der Entdeckung des Hypercortisolismus bei vielen depressiven Patienten offenbarte sich, dass es bei Depression neben der bekannten Variante mit Hypercortisolismus (überhöhte Cortisolstressantwort) auch eine Variante mit Hypocortisolismus (verringerte Cortisolstressantwort, verringerte CRH-Spiegel) gibt – die hier dargestellte atypische Depression.(43)(71)(20)

Zwischen 15 %(72) und 40 % aller Depressionen sollen atypische Depressionen sein.

  • Hypoaktive Stressreaktion der HPA-Achse(43)(71)
    • verringerte Cortisolantwort auf akuten Stressor
    • verringerte CRH-Spiegel
  • Patienten sind(43)(71)(71)
    • lethargisch
    • müde
    • hyperphagisch (Essstörung mit gesteigerter Nahrungsaufnahme)
    • hypersomnisch (“Schlafsucht”)
    • reaktiv auf Umwelt
    • tageszeitliche Variation der Depression, die morgens am wenigsten schlimm ist
    • Gefühl bleierner Schwere in Armen und Beinen (DSM IV)
    • Rejection Sensitivity (DSM IV)

Aufgrund der bei atypischer Depression abgeflachten Cortisolantwort auf akute Stressoren sind SSRI bei der Behandlung dieser Form der Depression die erste Wahl. Die Depressions-Liga empfiehlt SSRI besonders bei atypischer Depression.(73) Daneben können MAOA-Hemmer hilfreich sein.
Gleichwohl sollte beachtet werden, dass SSRI die Anzahl der DAT im Striatum erhöhen, was die AD(H)S-Symptomatik verschärfen könnte.
⇒ Anmerkungen zu Serotoninwiederaufnahmehemmern (SSRI) bei AD(H)S

Das Bestehen einer Depression mit abgeflachter Cortisolantwort spricht nicht zwingend gegen die oben erläuterte Corticosteroid-Hypothese der Entstehung von Depression. Der Unterschied ist lediglich, dass der hier bestehende Hypocortisolismus eine Upregulation der Rezeptoren bewirkt.

Eine Veröffentlichung stellt eine abgeflachte Cortisolstressantwort bei (melancholischer) Depression als eine Folge eines langanhaltenden chronischen Bestehens der Depression dar.(74) Dass langanhaltender Stress eine Downregulation der Stresssysteme (des autonomen Nervensystems und der HPA-Achse) bewirkt, ist bekannt.(75)(76) Offen ist, ob sich die Unterschiede zwischen einer chronischen melancholische Depression und einer atypischen Depression lediglich hinsichtlich der Cortisolstressantwort angleichen. Dies könnte darauf hindeuten, dass die Cortisolstressantworten keine kausale Rolle bei der Ätiologie der Depression spielen würden. Weiter müsste daraus folgen, dass die Cortisolstressantwort entgegen der bisherigen allgemeinen Auffassung keine entscheidende Rolle bei der Unterscheidung der Depressionssubtypen spielen dürfte.

4.2.2.2. Medikamentierung atypischer (externalisierender) Depression

Bei atypischer Depression sollen SSRI (Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer) und TZA (Trizyklische Antidepressiva) schlecht wirken. Wirksam sollen irreversible MAO-Inhibitoren sein, die aber generell nur unter strenger Diät eingenommen werden dürfen.(77)

5. Hypothesen zur Entstehung von Depressionen

Die meisten Hypothesen bilden eine Störung der HPA-Achse ab.
Weitere Ursachen für Depressionen finden sich bei Corvell.(78)

5.1. Hypothese der Depression als Folge einer chronischen Stressexposition

Diese Hypothese geht davon aus, dass eine chronischen Stressexposition eine langanhaltend überhöhte Cortisolexposition und überhöhte ACTH-Exposition bewirkt, die dann Schädigungen der HPA-Achse und des limbischen Systems verursachen. Cortisol hat neurotoxische Effekte auf Hippocampus und PFC, die in der Depression beeinträchtigt sind. Depressionsbetroffene zeigen häufig eine vergrösserte Hypophyse und einen vergrösserten Hypothalamus. Langanhaltende Cortisolbelastungen bewirken häufig Insulinresistenz und abdominelle Fettablagerungen, wie sie bei Depressionen typisch sind.(20)

Depression zeigt häufig eine Dysregulation der HPA-Achse:(79)(80)(81)(82)

  • erhöhte Cortisolwerte in Blut und Urin(83)
  • erhöhte Anzahl an Sekretionsperioden von Cortisol(83)
  • erhöhte Zahl CRH-produzierender Neuronen in Hypothalamus(84) und Frontalhirn,(85) dadurch:
    • erhöhte CRH-Werte in der Gehirnflüssigkeit(86)
    • Downregulation der CRH-Rezeptor-Bindung(87)
    • verringerte CRH-Rezeptor-Expression(85) im Frontalhirn
  • geringere Sensibilität der GR für Cortisol
    • dadurch verringerte negativen Rückkopplung in der HPA-Achse (Abschaltung gestört). Dadurch bei Stress:
      • Überproduktion von CRH und Vasopressin
        und daraus resultierend
      • Überproduktion von Cortisol(88)
      • Überproduktion von IL-1-beta(89) Die IL-1-beta-Werte und die Cortisolwerte nach dem DST korrelierten bei Gesunden wie bei Depressiven.(90) Siehe hierzu unten Immunhypothese der Depression.

Cortisol und CRH können mittels a. Veränderung der Synthese und Ausschüttung und b. Veränderung der Rezeptoren von Serotonin, Noradrenalin und Dopamin(91)(92) in limbischen und neocorticalen Gehirnstrukturen die für Depression typischen Veränderungen in Stimmung und Verhalten auslösen.(80)(91)

Chronischer Stress verringert den GABA-Spiegel. GABA und Stress
GABA ist ein inhibitorischer Neurotransmitter und steht im Wechselspiel zu Glutamat, einem exitatorischen Neurotransmitter. GABA und Glutamat hemmen sich gegenseitig. Ein langanhaltend verringerter GABA-Spiegel führt so zu einem überhöhten Glutamat-Spiegel. Ein erniedrigter GABA- und erhöhter Glutamatspiegel werden als eine Ursache von Depression betrachtet.(93)

Während GABA die ACTH-Ausschüttung der HPA-Achse hemmt (durch direkte Adressierung des Nucleus paraventricularis (PVN) im Hypothalamus, fördert Glutamat die ACTH-Ausschüttung über Projektionen des Hypothalamus und des Hirnstamms.(94)

Die Behandlung einer Depression durch Glutamat-Antagonisten ist ein neuer medikamentöser Ansatz der Depressionsbehandlung. Im März 2019 wurde durch die FDA in den USA erstmals der Glutamatantagonist Ketamin als Nasenspray zur Behandlung von Depression zugelassen (Esketamin). In Europa ist die Zulassung beantragt. In Deutschland wird Esketamin zur Behandlung von Depression derzeit off-label als Nasenspray oder Infusion verwendet. Die intravenöse Gabe erfolgt ambulant in einer Tagesstation. Die Erfahrungen sind positiv.(95)

Die Dosierungsempfehlung für Esketamin der APA aus 2017 lautet 0,5 mg / kg Körpergewicht, zwei Gaben pro Woche über 4 bis 6 Wochen. Die Wirkung tritt (anders als bei allen anderen bisher bekannten Antidepressiva) binnen Stunden bis wenigen Tagen ein.

Der Wirkmechanismus von Ketamin ist bislang unbekannt. Es scheinen Wachstumshormone ausgeschüttet zu werden, die bei Depression verringert sind. Zudem scheint die Kommunikation zwischen Gehirnregionen verbessert zu werden, die für die Stimmungsregulation zuständig sind.
Bei Ratten beinhaltet die kurzfristige Reaktion robuste und belastungsunabhängige topologische Veränderungen in kognitiven, sensorischen, emotionalen und belohnungsbezogenen Schaltkreisen, die mit depressivem Verhalten in Verbindung stehen. Die mittelfristige Reaktion innerhalb von 48 Stunden beinhaltete bei depressiven Ratten eine Normalisierung der Konnetivität der Nuclei habenulares, dem mittleren Thalamus und dem Hippocampus.(96)

Die Langzeitwirkungen sind bisher unbekannt. Als mögliche Nebenwirkungen sind Blutdruckerhöhung, Pulsanstieg, Augendruck- und Hirndruckanstiege bekannt. Während der Einnahme wird eine Wirkung wie durch leichten Alkoholgenuss berichtet. Seltener treten positiv wahrgenommene Entgrenzungserfahrungen, Angst- oder Panikzustände, Illusionen, Halluzinationen oder Horrortrips auf.(95)

In einem uns bekannten Einzelfall zeigte sich bei einer Frau mit melancholischer Depression eine deutliche Verbesserung der bis dahin bestehenden Durchschlafstörung durch eine abendliche Einnahme von Glycin (wie GABA ein inhibitorischer Neurotransmitter).

5.2. Corticosteroid-Rezeptor-Hypothese der Depression

Die „Corticosteroid-Rezeptor-Hypothese der Depression“ besagt, dass die HPA-Achsen-Hyperfunktion der melancholischen Depression durch eine Störung der negativen Rückkopplung auf Cortisol entsteht (Cortisol als letztes Hormon der HPA-Achse hat unter anderem die Aufgabe, die HPA-Achse wieder abzuschalten; diese Funktion ist gestört) was mit einer Veränderung der Mineralocorticoid- (MR) und Glucocorticoid-(GR) Rezeptoren einhergeht.(55)(97)

Ein anhaltender Hypercortisolismus (zu viel Cortisol) kann eine Downregulation der Menge und Empfindlichkeit der MR und GR-Rezeptoren auslösen(98) oder eine genetische Veränderung der Struktur oder Funktion der Rezeptoren verursachen.(99)

Veränderung der GR durch frühkindlichen Stress

Bei erwachsenen Ratten, die im Alter von 6, 9 oder 12 Tagen einmalig für 24 Stunden von der Mutter getrennt wurden, war die durch die GR vermittelte Cortisolrückkopplung (HP-Achsen-Abschaltung mit folgendem Cortisolrückgang) mangelhaft und beeinträchtigt.(98) Neben einer gleichzeitigen Erhöhung der MR und Verringerung der GR im Hippocampus trat ausserdem eine erhöhte Aktivierung der Nebenniere als Folge eines erhöhten ACTH-Spiegels auf.(100) Die Trennung von der Mutter veränderte das durch die MR vermittelte proaktive Feedback nicht, verursachte aber einen langanhaltenderen Anstieg der ACTH-Werte. Das reaktive Feedback war beeinträchtigt, denn trotz erhöhter Cortisolwerte sanken die ACTH-Werte verlangsamt.(101)

Gewalterfahrungen der Mutter in der Schwangerschaft(102) oder Misshandlungen in der frühen Kindheit(103) bewirken eine verstärkte Methylierung von Promotorregionen des Gens für Glucocorticoidrezeptoren (GR) und damit eine verringerte GR-Dichte im Hippocampus.(104) Der Hippocampus ist für die Abspeicherung von Informationen im Langzeitgedächtnis und die Hemmung der HPA-Achse verantwortlich.

Eine Untersuchung konnte keine Korrelation zwischen der Methylierung des GR-Gens und der Cortisolstressantwort bei Trauma, Schizophrenie oder Bipolar Betroffenen feststellen.(105)

Ebenso kann eine Störung der Regulierung der Chaperone des Glucocorticoidrezeptors, z.B. via FKBP5, die Aktivierung des GRs, die Translokation des aktivierten Hormon-Rezeptor-Komplexes in den Zellkern, die Transkription des GRs und seine Wiederbereitstellung in der Zelle beeinträchtigen.(20)

Eine Blockade der MR im Hippocampus durch intracerebroventriculare Gabe (nicht aber durch Gabe ins Blut) eines MR-Antagonisten erhöht die basalen Cortisolwerte innerhalb von 60 Minuten ebenso wie die Cortisolantwort auf akute Stressoren und hält diese für eine längere Zeit aufrecht. Eine intracerebroventriculare Gabe von GR-Antagonisten senkte die Cortisolstressantwort etwas, verkürzte sie aber nicht.(106) Im CA1-Gebiet des Hippocampus regeln MR die Aufrechterhaltung der Erregbarkeit, während GR die Erregbarkeit unterdrücken. Eine Blockade von MR erhöht den basalen Cortisolspiegel sowie die Cortisolantwort der HPA-Achse auf akute Stressoren.(107) MR regulieren daneben den Salzhunger.

Limbische MR scheinen vornehmlich die cortisolergen Auswirkungen auf die Behandlung von Informationen und die Organisation von Verhaltensstrategien zu regeln. GR vermitteln dagegen die Wirkung von Cortisol auf Angst, Hunger und die Speicherung von Informationen. Durch GR vermittelte Verhaltensweisen können im Erwachsenenalter wochenlang bestehen bleiben und während der Adoleszenz dauerhaft sein. Hohe Cortisolspiegel verringern die Anzahl der GR und erhöhen die Anzahl der MR im Hippocampus. Mineralocorticoide (wie das aktivierende Aldosteron und das deaktivierende  Desoxycorticosteron) regulieren MR wie GR herunter.(107)

Erhöht sich die relative Anzahl der MR gegenüber den GR im limbischen System bewirkt dies bei Tieren

  • verringerte emotionale Reaktivität(107)
  • verringerte adrenocorticale Reaktivität(107)
  • verringerte Fähigkeit, Verhalten mit Hilfe von äußeren Reizen zu organisieren(107)

5.3. CRH-Rezeptor-Hypothese der Depression

Die CRH-Rezeptor-Hypothese nimmt an, dass durch eine langanhaltende hohe CRH-Ausschüttung aus dem Hypothalamus eine Downregulation der CRH-Rezeptoren der Hypophyse erfolgt. Daraus folgt eine verringerte ACTH-Ausschüttung, die eine verringerte Cortisolausschüttung in der Nebenierenrinde bewirkt, so dass die durch Cortisol eigentlich vermittelte Abschaltung der HPA-Achse unterbleibt. Aufgrund der fehlenden Abschaltung der HPA-Achse bleibt die CRH-Ausschüttung ungebremst, die sich somit als Ursache und Folge zugleich erweist.

Unbehandelte Depressive zeigen erhöhte CRH-Konzentrationen in der Gehirnflüssigkeit. Depressive zeigen erhöhte CRH-Konzentrationen sowie eine erhöhte Expression des CRH-Gens im PVN des Hypothalamus, im Locus coeruleus und im PFC.(20)

5.4. Noradrenalinrezeptor-Hypothese der Depression

Die Corticosteroidhypothese ist nicht der einzige Mechanismus, der Veränderungen durch dauerhaften Stress beschreibt. Die verschiedenen Mechanismen dürften nebeneinander stehen und als generelle Stressfolgemechanismen auch bei anderen Störungen als Depressionen greifen. Ein Beispiel ist die Noradrenalinrezeptor-Hypothese der Depression, die nachfolgend anhand der Beschreibung von Fuchs, Flügge (2004) dargestellt wird:(108)

  1. Stress erhöht die Noradrenalin-Konzentration.
  2. Bei dauerhaft erhöhtem Noradrenalinspiegel verringert sich zunächst die Anzahl der alpha2-Adrenozeptoren in den Zielregionen der noradrenergen Nervenzellen (Downregulation).
    Die Downregulation erfolgt präsynaptisch (an den noradrenergen Terminalen) wie postsynaptisch (z.B. an glutamatergen Neuronen).
  3. Die präsynaptische Downregulation beeinträchtigt die negative Rückkopplungshemmung der Noradrenalinausschüttung. Deshalb bleiben die noradrenergen Nervenzellen bei einer Stressaktivierung nach der Downregulation der Noradrenalin-Rezeptoren dauerhaft aktiviert.
  4. Die dauerhafte Aktivierung führt zu einer Erschöpfung der Noradrenalin-Nervenzellen, so dass die Noradrenalinmenge nun sinkt.
  5. Als Reaktion hierauf können sich die postsynaptischen (noradrenergen) alpha2-Adrenozeptoren wieder heraufregulieren.

5.5. Monoamin-Hypothesen der Depression

Nach der Monoamin-Hypothese wird Depression durch ein Defizit an monoaminergen Neurotransmittern  oder durch eine verringerte Empfindlichkeit der hierfür zuständigen Rezeptoren im zentralen Nervensystem (Gehirn) ausgelöst. Viele depressive Symptome, z.B. Schlafstörungen, Antriebslosigkeit oder Appetitverlust werden durch Fehlfunktionen monoaminerger Neurotransmittersysteme verursacht.(20)

Monoamine sind z.B. Serotonin und Noradrenalin, jedoch auch Dopamin, Adrenalin und etliche andere.

5.5.1. Serotoninmangelhypothese / Noradrenalinmangelhypothese der Depression 

Früher wurde die Monoaminhyothese primär auf die Monoamine Serotonin und Noradrenalin bezogen. 

Richtig ist, dass die wichtigsten Antidepressiva Serotoninwiederaufnahmehemmer, Noradrenalinwiederaufnahmehemmer oder Serotonin-/Noradrenalinwiederaufnahmehemmer sind.  Gleichwohl spricht rund ein Drittel der Betroffenen auf diese Antidepressiva nicht an. 

5.5.2. Serotoninüberschuss und Noradrenalinüberschuss und Depression 

Inzwischen wird ein Mangels an Serotonin oder Noradrenalin nur noch als eine von mehreren möglichen Ursachen von Depression betrachtet. 
Bei Depressiven wurden erhöhte wie erniedrigte Noradrenalinwerte gefunden.(20)
Ebenso wurden bei Depressiven Hinweise auf verringerte wie auf erhöhte Serotoninspiegel gefunden.(20)

Der Wirkstoff Tianeptin wirkt u.a.  als  Serotonin-Wiederaufnahme-Förderer. Tianeptin hat jedoch noch etliche weitere Wirkugen, z.B. erhöht es Dopamin im Nucleus accumbens, so dass unklar ist, welche neurophysiologischen Effekte die antidepressive Wirkung von Tianeptin vermitteln. 

Die Befunde zu Noradrenalin und Serotonin entsprechen den unterschiedlichen Befunden zur Cortisolstressantwort und könnten auf verschiedene Phänotypen der Depression hindeuten.

Gegen die Annahme, dass Depression unmittelbar durch einen Monoaminmangel (z.B. Serotoninmangel) selbst hervorgerufen wird, spricht die Tatsache, dass SSRI den Serotoninspiegel unmittelbar ab Einnahme anheben, während ein Wirkungseintritt von SSRI frühestens nach 2 bis 4 Wochen eintritt.

Eine Behandlung mit monoaminergen Medikamenten (z.B. Serotonin- oder Noradrenalinwiederaufnahmehemmern) bewirkt zudem bei lediglich ca. 30 % der Depressions-Betroffenen eine Remission der Symptome.(20) Andere Quellen sprechen von noch geringeren Quoten.(109) Angaben, nach denen Antidepressiva bei 30 % der Betroffenen keine Wirkung zeigten,(110) dürften in Bezug auf die verbleibenden 70 % auch eine lediglich geringfügige Besserung der Symptome einbeziehen.

5.5.3. Dopamin und Depression

Durch Noradrenalinmangel, Dopaminmangel und Serotoninmangel kann ein für Depression typisches Symptommuster ausgelöst werden. Beispielsweise löst Reserpin durch diese Wirkmechanismen psychomotorische Verlangsamung, Müdigkeit und Anhedonie aus, weshalb zunächst angenommen wurde, Reserpin würde Depressionen auslösen. Die kognitiven Depressionssymptome wie Hoffnungslosigkeit oder Schuldgefühle werden jedoch nicht induziert. Heute ist bekannt, dass die durch Reserpin verursachten Symptome durch eine Entleerung monoaminerger Speichervesikel(20) aufgrund des daraus folgenden Mangels an Noradrenalin (und Dopamin) entstehen, nicht aber aufgrund eines Mangels an Serotonin.(111) Die durch Reserpin hervorgerufenen Depressionssymptome können durch trizyklische Antidepressiva beseitigt werden.(112) Dies ähnelt der Beschreibung der neurochemischen Ursachen von Dysthymie.(113) Die durch Reserpin hervorgerufenen Symptome erinnern stark an die Beschreibung von SCT (sluggish cognitive tempo).
Durch einen Entzug von Tryptophan, das zur Serotoninsynthese unerlässlich ist, kann ein Serotoninmangel induziert werden. Mit diesem kann bei ehemals depressiven Patienten ein Rückfall verursacht werden.(20)

Dopaminmangel im PFC und Striatum ist ein bekanntes neurophysiologisches Korrelat von AD(H)S. Bei rund 1/3 aller behandlungsresistenten Depressionen wird ein bis dahin nicht identifiziertes AD(H)S festgestellt. Ein solcher Dopaminmangel kann durch genetische Ursachen oder stressbedingt (epigenetisch) verursacht werden. Verschiedene Umwelteinflüsse verändern die dopaminerge Transmission durch epigenetische Veränderungen,(114) unter anderem die PAR-4 und DRD-2-Expression im Striatum.

Einzelheiten zur PAR-4 und DRD-2-Expression im Striatum
Das Prostata-Apoptose-Response-4 (Par-4) Protein wird in striatalen Neuronen zusammen mit DRD2 exprimiert und interagiert mit DRD2 in neuronalen Zellen. Par-4 erhöht normalerweise die DRD2-Signalisierung und hemmt dadurch die von DRD2-vermittelte Dopamin-Neurotransmission. Eine postmortem Autopsie-Studie bei Patienten mit schwerer Depression fand einen 67%igen Rückgang der Par-4-Expression im temporalen Kortex; der Knockout des Par-4-Gens führte zu einem depressionsähnlichen Verhalten bei Mäusen.(115)(114) Eine Studie zeigt, dass Par-4 mit einer bestimmten Isoform des D2-Rezeptors (D2i3) interagiert. Eben diese Interaktion ist für die Gαio vermittelte Hemmung der cAMP-Aktivität unerlässlich. Die mit Par-4 interagierende Region des D2-Rezeptors enthält eine Calmodulin-Bindungsdomäne. Ca2+-aktiviertes Calmodulin konkurriert mit Par-4 um diese Stelle. Die Studie zeigt, dass die Gαio-abhängige (und durch den Transkriptionsfaktor CREB bestimmte) D2-Regulierung der Genexpression vom Gleichgewicht zwischen der Bindung von Par-4 einerseits und der Bindung von Calmodulin an den D2-Rezeptor andererseits abhängt. Erhöhungen der intrazellulären Ca2+-Konzentration, möglicherweise als Reaktion auf die Aktivierung des D2-Rezeptors, könnten zu einer Verdrängung von Par-4 und einer Entkopplung des D2-Rezeptors von Gαio führen und somit eine negative Rückmeldung über die D2-vermittelte cAMP-Dämpfung liefern.(116) Weitere Zusammenhänge zur PAR-4 und DRD-2-Expressionsverringerung bei leichtem chronischen Stress berichten Moriam, Sobhani (2013).(114)

5.6. Immunologische Hypothese der Depression

Bei Depression sind häufig verschiedene Entzündungsmarker verändert.

Depressive haben erhöhte Werte von

  • IL‐1β,(117) insbesondere bei melancholischer Depression.(89) Dexamethason verringerte IL-1β bei gesunden, nicht bei depressiven Probanden.(89) Die IL-1β-Werte und die Cortisolwerte nach dem DST korrelierten bei Gesunden (beide niedrig) wie bei Depressiven (beide hoch).(90) Das deutet darauf hin, dass eine hyperaktivierte HPA-Achse bzw. nicht ausreichend reaktive Glucocorticoidrezeptoren erhöhte IL-1β-Werte bewirken. Dies würde die Glucocorticoidhypothese und die Immunhypothese der Depression miteinander verknüpfen.
  • IL‐2(117)
  • IL‐6(117)
  • IL‐10(117)
  • IFN‐7(117)
  • IFN‐γ(118)
  • sIL‐2R(117)
  • C-reaktives Protein (CRP)(117)
  • Haptoglobin (Hp)(117)
  • α2‐Macroglobulin (α2 M)(117)
  • Neopterin(118) was mit verringerten L-Tryptophanwerten korrelierte.

Antidepressiva bewirken, dass die Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen (wie IFN-α) verringert und die Produktion von anti-inflammatorischen Zytokinen erhöht wird.(119)

5.6.1. IFN-α kann Depression auslösen

Interferon α löst als Medikament gegen Hepatitis C oder maligne Melanome bei 40 bis 50% der Betroffenen dosisabhängig schwere Depression und bei bis zu 80 % Fatigue, Energieverlust und motorische Verlangsamung aus.(120) Anorexie, Fatigue und Schmerzen treten nicht unmittelbar, sondern erst innerhalb von 14 Tagen nach IFN-α-Behandlungsbeginn ein. Depressive Stimmung, Angst und kognitive Beeinträchtigungen traten dagegen erst später auf und vor allem bei Patienten, die die DSM-IV-Kriterien einer schweren Depression erfüllten.
5.6.1.1. Wirkungspfade von IFN-α
IFN-α hat zwei Wirkungspfade(121)
  • schnell eintretende Folge: neurovegetatives Syndrom
    • psychomotorische Verlangsamung
    • Müdigkeit
    • Veränderungen im Dopaminstoffwechsel der Basalganglien
    • spricht nicht auf Antidepressiva an
  • spät eintretende Folge: depressives Syndrom
    • Depressive Symptome
    • Aktivierung neuroendokriner Bahnen
    • veränderter Serotoninstoffwechsel
    • spricht auf Antidepressiva an
5.6.1.2. Wie IFN-α neurophysiologisch Depression auslöst
Die durch IFN-α vermittelten depressiven Symptome (nicht aber die weiteren) dürften durch die Verringerung von Tryptophan (TRP) aufgrund dessen Umwandlung in Kynurenin (KYN) durch das Enzym Indoleamin-2,3-Dioxygenase (IDO) vermittelt werden.(122)
Plasmawerte von IFN-α korrelieren hoch mit Depressionsmerkmalen nach dem MADRS und Fatigue-Werten nach dem MFI.(123)
IDO wandelt Tryptophan zu Kynurenin, dies (mittels Kynureninaminotransferase) zu Kynurensäure und Chinolinsäure.(124) In der Folge des verstärkten Abbaus von Tryptophan zu Kynurenin mittels (durch IFN-alpha und IFN-gamma geförderter) IDO und gleichzeitiger Förderung der Umwandlung von Kynurenin in Kynureninsäure mittels Kynurenin-Aminotransferase, die ebenfalls durch IFN-Gamma gefördert wird,(110) kommt es weiter zu einer Hyperaktivierung des Glutamatsystems(125) was für die mehrfach beobachtete Downregulation der Glutamatrezeptoren bei Depression verantwortlich sein dürfte.(110)
Tryptophan ist ein Vorstoff von Kynureninsäure (einem NMDA-Rezeptor-Antagonisten), das ein Vorstoff von Chinolinsäure ist (einem NMDA-Rezeptor-Agonisten), die in gesundem Zustand in einem Gleichgewicht zueinander stehen.
 
Interessanterweise verringerte eine Gabe des Glutamat-Antagonisten Kynureninsäure in den medialen PVN die Cortisolstressantwort um 24 %, während eine Gabe in den dorsalen PVN die Cortisolstressantwort um 31 % erhöhte.(126) Diese Reaktion ist jedoch von Stressor zu Stressor unterschiedlich.(127)
 
Die antidepressive Wirkung von Glutamatantagonisten ist bereits lange bekannt.(128) Als solche zeigen inbesondere Ketamin,(129)(130) Amantadin und Cyloserin (weniger dagegen Memantin) antidepressive Wirkung bei Menschen.(110) Glutamatantagonisten erhöhen den Dopamin-, Noradrenalin- und Serotoninspiegel im Gehirn.(131) Die Serotoninerhöhung in PFC und Hippocampus war höher als mit zusätzlicher Citalopram-Gabe.(132)

Eine IFN-α induzierte Depression und eine “natürlich” entstandenen Depression zeigen(133)

  • identische Symptomschwere von
    • Angstzuständen
    • depressive Stimmung
    • beeinträchtigte Arbeitsaktivität
  • abweichend bei IFN-α induzierter Depression
    • stärkere psychomotorische Verlangsamung
    • höhere Gewichtsabnahme
    • geringere Schuldgefühle

Parameter, die eine Depression nach einer antiviralen Behandlung mit Interferon wahrscheinlicher machen, sind:(134)

  • hohe Ausgangswerte von IL-6
  • weibliches Geschlecht
  • frühere Depressionen
  • unterschwellige Depressionssymptome
  • niedriges Bildungsniveau
5.6.1.3. Wirkungen von IFN-gamma
IFN-gamma erhöht das Enzym Kynurenin-Monoxygenase, das Kynureninsäure zu Chinolinsäure umwandelt.
Chinolinsäure und ein hohes Chinolinsäure / Kynurenin-Verhältnis korrelieren mit(110)
  • verlängerten Reaktionszeiten beim Menschen(135)(136)
  • kognitiven Defiziten (z.B. Lernschwierigkeiten) bei Menschen(137)(136)
  • Angst bei Tieren(138)

5.6.2. IL-6

Personen mit schwerer Depression und frühen Stresserfahrungen reagierten auf psychischen Stress (TSST) mit einer überhöhten IL-6-Stressantwort und einer erhöhten DNA-Bindung von NF-kB in peripheren mononukleären Blutzellen.(139)
Ein erhöhter IL-6-Spiegel bei Jugendlichen mit frühen Stresserfahrungen sagte die Entwicklung einer Depression 6 Monate später voraus.(140) Kindliche Stresserfahrungen scheinen die Bildung einer neuroimmunen Pipeline zu fördern, die die Entzündungssignalübertragung zwischen dem Gehirn und der Peripherie verstärkt. Einmal etabliert, führt diese Pipeline zu einer Kopplung von Depression und Entzündung, die später zu affektiven Schwierigkeiten und zu biomedizinischen Komplikationen führen kann.

5.6.3. Stress bewirkt Depression mit korrelierend erhöhten Entzündungswerten

Stress löst bei Mäusen depressives Verhalten aus. Dieses korreliert mit erhöhten Werten von

  • IL-1β
  • TNF-α
  • IL-6
  • reaktiven Mikroglia im Hippocampus
  • TLR4p38-Rezeptoren im Hippocampus
  • P2X7-Rezeptoren im Hippocampus
  • Corticosteron im Blut

Der Glutamatantagonist Ketamin verringert diese Werte.(141)

5.6.4. NF-kB

Personen mit schwerer Depression und frühen Stresserfahrungen reagieren auf psychischen Stress (TSST) mit einer überhöhten IL-6-Stressantwort und einer erhöhten DNA-Bindung von NFkB in peripheren mononukleären Blutzellen.(139)

5.7. Kindling-Hypothese der Depression

Kindling ist die Bezeichnung für eine laufende Zunahme neuronaler Antworten auf eher seltene und schwache Stimulationen von Gehirnbereichen aufgrund von Lernprozessen im Rahmen der neuronalen Plastizität. Der Mechanismus wird mit der Lernfähigkeit des Immunsystems in Verbindung gebracht, das nach erstmaliger Ausbildung von Reaktionen auf ein Antigen bei erneutem Kontakt mit diesem schneller und stärker reagiert.(142)
Die selben Muster sollen sich bei der Ausschüttung von IL-6 zeigen, das schneller und stärker ausgeschüttet wird, wenn die IL-6-Reaktion bereits pränatal (z.B. durch Stress der Mutter während der Schwangerschaft) angelegt wurde.(142) Dieses Modell ist auf andere Zytokine übertragbar.(143)
Dieses Bild könnte zugleich das Two-Hit-Modell erklären, das bei bestehender frühkindlicher Belastung eine hinzutretende erneute Belastung (vornehmlich im Jugendalter) zu einer intensiveren inflammatorischen Reaktion führen kann, die wiederum eine Störung der dopaminergen, serotonergen, noradrenergen und glutamatergen Neurotransmission auslösen kann.(144) Im Alter ist die Immunantwort deshalb erhöht.(145) Mittelschwere und schwere Misshandlung im Kindesalter korreliert positiv mit der Gesamtveränderung der Stressantwort des Zytokins IL-6 sowie der maximalen IL-6-Konzentration während des TSST.(146)

Die Kindling-Hypothese wurde für Epilepsie im Tiermodell belegt. Epilepsie konnte durch elektrische Stimulation zunächst angelegt werden; die Anfallsbereitschaft verstärkte sich danach von selbst immer weiter bis zum Vollbild epileptischer Anfälle. Beim Menschen gibt es hierfür keinen Beweis, aber Hinweise.

Es wird diskutiert, ob dieser Mechanismus auch für affektive Störungen (Depression, bipolare Störung, Manie) verantwortlich sein könnte.

5.8. Neurotrophin-Hypothese der Depression

Nach der Neurotrophin-Hypothese bewirken Glucocorticoide einen Mangel an neurotrophen Faktoren
(vornehmlich BDNF) was zu einer Schädigung von Nervenzellen (insbesondere im Hippocampus) führt.
Eine kurzzeitige Schädigung kann durch Antidepressiva beseitigt werden. Eine nicht behandelte Depression kann langanhaltende Schädigungen mit der Folge einer irreversible Hippocampusatrophie auslösen.(125)

5.9. Neurodegenerative Hypothese der Depression

Ein Ungleichgewicht zwischen neuroprotektiven und neurodegenerativen Abbauprodukten des Tryptophanstoffwechsels (TRYCATs) kann morphologische Auswirkungen in Gehirnregionen bewirken, die bei affektiven Erkrankungen involviert sind.(125)

5.10. Chronischer Nikotinkonsum erhöht das Depressionsrisiko

Nikotinabhängigkeit erhöht das Depressionsrisiko.(147)
Depressive Raucher, die 6 Wochen nikotinärmere Zigaretten konsumierten(148) oder die das Rauchen aufgaben, zeigten verringerte Depressionssymptome.(149)

Bei Mäusen, die chronischem milden Stress ausgesetzt wurden, linderte einmalige Nikotingabe die durch den Stress verursachten Depressionssymptome und Gedächtnisschwierigkeiten. Diese Wirkung scheint auf einer antagonistischen Wirkung von Nikotin auf die CB1- und CB2-Cannabinoidrezeptoren zu beruhen.(150) Es ist also zwischen einmaligem und chronischem Nikotinkonsum zu unterscheiden.(151)

5.11. Chronischer Alkoholkonsum erhöht das Depressionsrisiko

Metauntersuchungen zeigen eine hohe Korrelation zwischen Alkoholabhängigkeit und Depression. Sie deuten auf eine kausale Verursachung von Depression durch Alkohol hin, weniger auf eine umgekehrte Kausalität.(152) Eine durch (chronischen) Alkoholkonsum verursachte Depression verschwindet nach Beendigung des Alkoholkonsums.(153)
Kurzfristiger Alkoholkonsum erhöht den Serotoninspiegel, während chronischer Alkoholkonsum den Serotoninspiegel in der Gehirnflüssigkeit verringert. Alkohol adressiert dabei die Serotoninrezeptoren 5-HT3, 5-HT1B und 5-HT1A sowie den Serotonintransporter.(154)
Alkohol erhöht weiterhin den Dopaminspiegel im Gehirn, indem der Dopaminspiegel durch Serotonin moderiert wird. Serotonin bildet damit eine Art Hebel für den Dopaminspiegel im dorsalen Striatum, dem Belohnungszentrum des Gehirns.(154)

Alkoholiker vom häufigeren Typ A / Typ 1 (Typen nach Cloninger, 1987) haben ein späteres Onset, der Alkoholismus ist eher umweltbedingt eingetreten, das Novelty seeking ist geringer und es bestehen häufiger dopaminerge Defizite. Sei benutzen Alkohol eher aufgrund der angstlösenden Wirkung. Alkoholiker vom selteneren Typ B / Typ 2 haben ein früheres Onset, der Alkoholismus ist häufiger vererblich, die Suchtprobleme sind größer, das Novelty seeking ist höher, es sind mehr Männer betroffen und es bestehen häufiger serotonerge Probleme.(154)(155)

SSRI und andere Antidepressiva werden erfolgreich zur Behandlung von Alkoholabhängigkeit eingesetzt.(154)

Bei Ratten erhöhte chronischer Stress, der depressive Reaktionen auslöste, den Alkoholkonsum. Guanfacin, das auch als AD(H)S-Medikament eingesetzt wird, verringerte die stressbedingte depressive Wirkung und die Wahrscheinlichkeit eines Alkoholrückfalls.(156)

6. Neurophysiologische Korrelate von Depressionssymptomen

6.1. Neurophysiologische Korrelate von Anhedonie

Anhedonie ist bei gesunden Menschen verbunden mit

  • einer Vergrößerung
    • des linken Pallidum(157)
    • des superioren frontalen Gyrus(157)
    • des postzentralen parietalen Gyrus(157)
    • des inferioren parietalen Gyrus(157)
    • der Aktivität des ventromedialen PFC während der Verarbeitung positiver Informationen(158)
  • einer Verringerung
    • der Größe des anterioren Nucleus caudatus(159)
    • der Aktivität des Nucleus accumbens(160)(161)
    • der Aktivität des basalen Vorderhirns(161)
    • der Aktivität des Hypothalamus(161)

6.2. Neurophysiologische Korrelate von Depression

Depression ist als Reaktion auf positive Stimuli verbunden mit(162)

  • einer Verringerung der Aktivität von
    • PFC
    • ventralem Striatum (incl. Nucleus accumbens)(164)
  • einer Erhöhung der Aktivität von
    • Thalamus
    • Putamen
    • Insula
    • inferiorem frontalem Cortex
    • anteriorem cingularem Cortex (ACC)
      • insb. subgenualem ACC, der negative Affekte verarbeitet(165)
      • ACC ist verkleinert, bei erhöhter Stoffwechselaktivität(163)
      • im rostralen ACC schwächere Aktivierung für positive Informationen und stärkere Aktivierung für negative Informationen(166)
      • im dorsalen ACC schwächere Aktivierung durch musikalische Stimuli, stärkere Aktivierung durch nichtmusikalische Stimuli bei Depressiven. Größte Reaktion auf negative nichtmusikalische Stimuli.(166)
      • anders: notorische Unteraktivierung des ACC bei Depression(167); hierzu konnten wir bislang keine Belege finden
      • Jugendliche mit Depressionen zeigen(165)
        • größere funktionelle Konnektivität zwischen sgACC und Amygdala
        • verringerte funktionelle Konnektivität zwischen sgACC und PFC
        • erhöhte funktionelle Konnektivität zwischen dACC und Insula während der affektiven Verarbeitung

7. Depression und Stress

7.1. Betroffene Hypothalamus-Hypophysen-Achsen

Bei Depression sind mehrere Hypothalamus-Hypophysen-Achsen betroffen.(168)

  • HPA-Achse
    • Hypothalamus:
      • CRH (Corticotropin-Releasing-Hormon).
    • Hypophyse
      • ACTH (Corticotropin)
      • MSH (Melanotropin, entsteht bei ACTH-Synthese aus POMC)
    • Nebennierenrinde:
      • Glucocorticoide (z.B. Cortisol)
      • Mineralocorticoide
      • Sexualhormone (z.B. DHEA)
    • Haut:
      • Melanin
  • Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse (HHT-Achse)
    • Hypothalamus:
      • TRH (Thyreotropin-Releasing-Hormon)
    • Hypophyse:
      • Thyr(e)otropin (TSH)
    • Schilddrüse:
      • Thyroxin
    • Depression geht bei ca. 6 % der Betroffenen mit verringertem Trijodthyroxinspiegel (T3) einher, was mit augmentierender (= begleitender) T3-Gabe behandelt wird.(169)
  • Hypothalamus-Hypophysen-Leber Achse (HHS-Achse)
    • Hypothalamus:
      • GHRH (Growth-Hormone-Releasing-Hormon)
    • Hypophyse
      • STH (Somatotropin)
      • GH (Growth Hormon)
    • Leber:
      • IGF-1
    • Erhöhte CRH-Spiegel tragen zur Hemmung der HHS-Achse bei.(20)
      GHRH fördert den Tiefschlaf. Da jedoch bei atypischer Depression, die von stark erhöhtem Schlafbedürfnis gekennzeichnet ist, eher eine Unteraktivierung der HPA-Achse und damit des Hypothalamus vorliegt und bei melancholischer Depression, die von Störungen des Tiefschlafs gekennzeichnet ist, meist eine Überaktivierung der HPA-Achse und damit des Hypothalamus vorliegt, ist der Zusammenhang zu GHRH nicht direkt nachvollziehbar.
      Die Fachliteratur vermutet gleichwohl ein Ungleichgewicht zwischen HHS und HHG-Achse.(170)
  • Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden Achse (HHG-Achse)
    Das HHG-System dürfte vornehmlich bei Schwangerschafts- und Mutterbettdepressionen eine Rolle spielen
    • Hypophyse:
      • FSH (Follikelstimulierendes Hormon)
      • LH (Luteinisierendes Hormon)
    • Hoden / Ovar:
      • Sexualhormone
      • Ovulation
      • Spermatogenese
    • Erhöhte CRH-Spiegel tragen zur Hemmung der HHG-Achse bei.(20)

Im vorliegenden Beitrag wird lediglich der Zusammenhang zwischen HPA-Achse und Depression weiter beschrieben.

7.2. Depressionssymptome und Cortisoltagesrhythmus

Bei melancholischer Depression treten die Depressionssymptome am stärksten morgens auf,(43)(44)(46) im Gegensatz zur atypischen Depression, bei der sie morgens am schwächsten sind und eher abends verstärkt auftreten.(43)
Wir vermuten, dass die Depressionssymptome bei melancholischer Depression dann am stärksten sind, wenn der Tagescortisolspiegel am höchsten ist, also Morgens und Vormittags, während sie bei atypischer Depression am schlimmsten sind, wenn der Tagescortisolspiegel am niedrigsten ist, also Nachmittags bis in die erste Nachthälfte.
Auffällig ist weiter, dass die bei melancholischer Depression typischen Schlafprobleme in der zweiten Nachthälfte mit dem typischerweise dann wieder ansteigenden Cortisolspiegel zusammenfallen. Auch bei einer Nebennierenüberfunktion, bei der zu viel Cortisol produziert wird, ist der Schlaf gestört.
Atypische Depression ist gleichermaßen durch eine abgeflachte Cortisolstressantwort und ein insgesamt erhöhtes Schlafbedürfnis gekennzeichnet – ein Zusammenhang, wie er auch bei einer Nebennierenunterfunktion bekannt ist.

7.3. Untersuchungen zu Cortisol bei Depression

Die meisten Untersuchungen über die Cortisolantwort bei Depressionen unterscheiden leider nicht zwischen den Subtypen der melancholischen (meist überhöhte endokrine Stressantwort) und atypischen (häufig abgeflachte endokrine Stressantwort) Depression, weshalb die Ergebnisse mit Vorsicht zu betrachten sind.
Beispielsweise differenziert DSM IV die Kriterien von melancholischen und atypischer Depression nicht.

7.3.1. Depression und Cortisol bei Frauen

Erstaunlicherweise ergeben etliche Untersuchungen, dass Frauen eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für atypische Depressionen haben.(72)(171)
Das deckt sich nicht mit Erfahrungen aus dem Bereich der AD(H)S-Forschung, wonach Frauen häufiger eine internalisierende Stressreaktion zeigen, die in der Regel mit einer überhöhten Cortisolantwort auf akute Stressoren einhergeht. Eine atypische Depression korreliert indes häufig mit einer abgeflachten Cortisolantwort auf akute Stressoren.

7.3.2. Depression und Cortisol bei Kindern

Etwa die Hälfte aller depressiven Erwachsenen haben eine überhöhte Cortisolstressantwort.(172)
Kinder und Jugendliche mit Depression haben dagegen kaum eine überhöhte Cortisolantwort, reagieren folglich unauffällig auf den Dexamethason/CRH-Test(173)(172) und sprechen gar nicht auf trizyklische Antidepressiva an.(174)(172)(175)

Dies deckt sich mit der unten dargestellten Erfahrung, dass trizyklische Antidepressiva bei melancholischer Depression überlegen sind, wenn man melancholische (endogene) Depression als durch eine überhöhte Cortisolstressantwort gekennzeichnet versteht.

Einzelne Untersuchungen zu Cortisol bei Depression:
  • 115 Jugendlichen (9-16 Jahre) mit depressiven Symptomen wurden nachmittags dem Socially Evaluated Cold Pressor Test (SE-CPT) unterzogen.
    Unter denjenigen mit stressinduziert erhöhten Cortisolwerten korrelierte nur bei Jungen das Maß der depressiven Symptome mit der Intensität der Cortisolerhöhung, nicht aber mit erhöhten Ausgangscortisol- oder Erholungscortisolwerten.
    Unter denjenigen ohne stressinduzierte Cortisolerhöhung korrelierte bei Jungen wie bei Mädchen das Maß der Depressionssymptome mit einem insgesamt erhöhten Cortisolspiegel.
    Die Autoren schließen daraus, dass Depressionssymptome mit einer länger anhaltenden Aktivierung der HPA-Achse einhergehen und vor allem bei Jungen die Erholung von psychosozialen Stressoren beeinträchtigt ist. (Letzteres könnte eine Entsprechung darin finden, dass das Geschlechterverhältnis bei Jungen zu Mädchen bei AD(H)S 1,6 zu 1 beträgt und Jungen häufiger mit hyperaktiven Subtypen von AD(H)S diagnostiziert werden, die (anders als ADS) mit Erholungsunfähigkeit einhergehen) .
    Die beeinträchtigte Erholung von psychosozialen Stressoren bei Jungen könnte durch eine Verschiebung des Inputs von exzitatorischem Input hin zu größerem inhibitorischen Input bewirkt werden oder dadurch, dass eine größere Cortisolmenge erforderlich wird, um das Feedback-Hemmungssystem der HPA-Achse zu aktivieren.(176)
  • Eine Metaanalyse von 1129 akut schwer depressiven Erwachsenen zeigte bei Männern eine erhöhte Cortisolantwort auf akuten Stress, bei Frauen dagegen eine verringerte Cortisolantwort. Die Veränderungen bildeten sich mit Nachlassen der Störung bei Frauen weitgehend und bei Männern ganz zurück.(177)
    Das Ergebnis ist für uns unerwartet, da Frauen eher internalisierende Störungen entwickeln sollen  als Männer. Wir hätten daher erwartet, dass eher Männer mit einer im Schnitt verringerten Cortisolantwort und Frauen mit einer im Schnitt erhöhten Cortisolantwort abgebildet sein müssten. Die Untersuchung unterscheidet allerdings nicht zwischen melancholischer und atypischer Depression.
    Weiterhin könnte sich der Unterschied bei Depression mehr aus der Dauer der Depression ergeben. Wie oben dargestellt soll bei neu auftretenden Depressionen möglicherweise die Cortisolstressantwort erhöht und bei chronischen lang andauernden Depressionen die Cortisolstressantwort abgeflacht sein (Zusammenbruch des cortisolergen Systems).  
  • Depression ohne traumatische Kindheitserfahrungen korreliert mit einer erhöhten Cortisolreaktion auf Stress.(178)
  • 30 schwer depressive Erwachsene zeigten auf den TSST eine höhere und langanhaltendere Cortisolantwort als Nichtbetroffene. Die Kombination aus frühkindlicher Stresserfahrung und hohem chronischem Stress während der Adoleszenz war der stärkste Prädikator für eine gesteigerte Cortisolausschüttung auf den TSST.(179)
  • Eine Untersuchung von 406 im Schnitt 50-jährigen Frauen fand mit zunehmenden Depressionssymptomen eine Verringerung des (nicht stressinduzierten) basalen Cortisolspiegels über den Tag.(180)
  • Erhöhte Morgencortisolwerte mit 13 Jahren sagten eine erhöhte Depressionsrate mit 16 Jahren voraus.(181)
  • Depressionen bzw. depressive Persönlichkeitsmerkmale(182)(183)(184) korrelierten mit erhöhten morgendlichen (CAR) bzw. Serum-Cortisolwerten.
  • Die Cortisolantwort auf einen kombinierten Dexamethason/CRH-Test war bei Depression signifikant erhöht.(185)
  • Alter und Schweregrad der Depression beeinflussten die Cortisolfreisetzung.(186)
  • Bei Berücksichtigung von Alter und Schweregrad der Depression erreichte der Dexamethason-/CRH-Test eine Sensitivität von mehr als 90% für rezidivierende depressive Störungen(187)

7.3.3. Cortisolstressantwort bei Asthma moduliert durch depressive Stimmung

Asthmatiker zeigen häufig eine verringerte Cortisolstressantwort. Cortisol hemmt Entzündungen und stellt das Immunsystem auf die Bekämpfung externer Störfaktoren um. Ein häufige Folge von zu viel Cortisol sind Allergien. Interessanterweise scheint die grundsätzlich abgeflachte Cortisolstressantwort von Asthmatikern mit zunehmender depressiver Stimmung zu einer deutlich spürbaren Cortisolantwort zu wechseln.(188)

7.4. Untersuchungen zu anderen Stresshormonen bei Depression

Die meisten Untersuchungen über andere Stresshormone bei Depressionen unterscheiden ebenfalls nicht zwischen den Grundtypen der melancholischen (internalisierenden) und atypischen (externalisierenden) Depression. Daher sind auch diese Ergebnisse mit Vorsicht zu betrachten.

Andere Stresshormone bei Depression:
  • Erwachsene Frauen, die in der Kindheit sexuell missbraucht oder körperlich misshandelt wurden, zeigten eine erhöhte ACTH-Antwort auf einen akuten psychosozialen Stressor.(189)
  • Litten die misshandelten Frauen zugleich an einer aktuellen Depression, war die ACTH-Antwort auf einen akuten psychosozialen Stressor nochmals weiter erhöht; ebenso war nun auch die Cortisolantwort und die Herzratenreaktion erhöht.(189)
  • Frauen mit früheren Traumata ohne eine aktuelle Depression zeigten auf eine medikamentöse CRH-Stimulation der Hypophyse ebenfalls eine überhöhte ACTH-Antwort.(190)
  • Früh misshandelte Frauen mit aktueller Depression zeigten auf eine medikamentöse CRH-Stimulation der Hypophyse dagegen eine verringerte ACTH-Antwort. Dies deutet auf unteraktive CRH-Rezeptoren in der Hypophyse hin.(190)
  • Früh misshandelte Frauen mit Depression und ohne aktuelle Depression zeigten ebenso wie nicht misshandelte Frauen mit Depression auf eine medikamentöse ACTH-Stimulation der Nebennierenrinde eine stark verringerte Cortisolantwort.(190)
  • Früh misshandelte Männer mit und ohne Depression zeigten auf den Dexamethasontest eine verstärkte ACTH– und Cortisolantwort. Dies lässt auf eine überhöhte Empfindlichkeit der HPA-Achse und auf eine gestörte Feedback-Hemmung der HPA-Achse schliessen.(191) Depressive Männer ohne frühe Misshandlung zeigten dagegen keine verstärkte ACTH- und Cortisolantwort.
  • Bei akut depressiven Männer mit frühkindlicher Stresserfahrung und einer Vergleichsgruppe Nichtbetroffener korrelierte nicht die Depression, sondern nur die Beschreibung der frühkindlichen Stressintensität mit der Erhöhung der basalen CRH-Werte im Liquor.(192)

7.5. Depression und Testosteron

Eine Erhöhung des Testosteronspiegels kann (in geringem Maße) dazu beitragen, Depressionen zu lindern. Das betrifft auch Patienten mit einem normalen Testosteronspiegel.(193) Bei Personen mit erhöhter Aggression sollte berücksichtigt werden, dass Aggression mit einem erhöhten Testosteron-Cortisol-Verhältnis einhergeht.
⇒ Die neurophysiologischen Korrelate von Aggression

8. Diagnostik der Depression

8.1. Diagnostische Manuale

Depression wird durch eine Anamnese der bestehenden Symptome diagnostiziert.

8.2. Endokrine Funktionstests

Weiter können endokrine Funktionstests die Diagnose unterstützen.
Mehr hierzu im Beitrag Pharmakologische endokrine Funktionstestsim Kapitel ⇒ Diagnostik.

8.3. Online-Selbsttests

ADxS.org bietet einen Depression-Onlinetest zur Differentialdiagnostik. Dieser dauert gut 10 Minuten. Er dient dazu, erste Hinweise zu geben um eine mögliche Depression von einer möglichen AD(H)S-Störung abzugrenzen.

Online-Differential-Test Depression (85 Fragen)

Im Internet finden sich weiter z.B.: 

9. Differentialdiagnostik von Depression und AD(H)S

Dysphorie bei Inaktivität ist ein originäres Symptom von AD(H)S. Tritt die Dysphorie bei Aktivität nicht auf oder ist Dysphorie stark interessengesteuert, sind dies deutliche Zeichen gegen Depression und für AD(H)S. Ist die Dysphorie dagegen unabhängig von der Aktivität und vom Interesse an der Aktivität, spricht dies unserer Ansicht nach eher für Depression. Damit ist nicht die stimmungsaufhellende Folge von Bewegung gemeint, die störungsunabhängig auftritt. 

Etwa 50 % aller schwer depressiven Patienten zeigen einen erhöhten basalen Tagescortisolspiegel (überaktive HPA-Achse). Etwa 35 % sind Nonsuppressoren beim Dexamethasontest.(31)(32)(33)

Bei Burnout ist dagegen der Tagescortisolspiegel deutlich niedriger, das Morgencortisolhoch (CAR) entfällt und der Tagesverlauf ist insgesamt abgeflacht.(34). Dies zeigt den Zusammenbruch des cortisolergen Systems in den letzten Stressphasen. Mehr hierzu unter ⇒ Zusammenbruch des Cortisolystems über die Stressphasen im BeitragDie Stresssysteme des Menschen – Grundlagen von Stress im Kapitel Stress,

 

Zuletzt aktualisiert am 14.09.2020 um 22:36 Uhr


17.)
Coryell: Depressive Störungen - (Position im Text: 1, 2)
18.)
20.)
Heim, Miller: Depression, in: Ehlert, von Känel (2011): Psychoendokrinologie und Psychoimmunologie, Seiten 365-382 - (Position im Text: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13)
34.)
Bieger (2011): Neurostressguide, Seite 8 - (Position im Text: 1, 2)
112.)
155.)
Eder: Alkoholismus - (Position im Text: 1)
167.)
Grawe (2004): Neurophsychotherapie, Seite 149 - (Position im Text: 1)
170.)
Nickel (2009): Depressive Erkrankungen; Seite 5 - (Position im Text: 1)
174.)
Kaufman, Charney (2003): The neurobiology of child and adolescent depression. In: Cicchetti, Walker (2003): Neurodevelopmental Mechanisms in Psychopathology, Cambridge University Press, Seite 466 - (Position im Text: 1)