6. Dopaminwirkung an Rezeptoren

Dopaminrezeptoren sind überwiegend (und bei Wirbeltieren sind ausschließlich) an G-Proteine gekoppelt. Sie sind um Größenordnungen langsamer als ionotropen Rezeptoren.¹
Die Aktivierung von Dopaminrezeptoren bewirkt Veränderungen des intrazellulären cAMP-Spiegels und löst über eine Signalkaskade die Gentranskription aus. Es existieren 2 Klassen von Dopaminrezeptoren, die sich nach G-Protein-Partnern und intrazellulären Signalmechanismen unterschieden:²
Die D1-artigen Rezeptoren (D1 und D5) sind Gs/olf-gekoppelt. Ihre Aktivierung erhöht intrazelluläres cAMP und wirkt erregend.
Die D2-artigen Rezeptoren (D2, D3 und D4) sind Gi/o gekoppelt. Ihre Aktivierung verringert intrazelluläres cAMP und wirkt hemmend.

Die D1-ähnlichen Dopaminrezeptoren (D1 und D5) werden postsynaptisch durch Dopamin aktiviert, das vom präsynaptischen Neuron in den synaptischen Spalt freigesetzt wird. Bei Aktivierung verstärken sie die neuronale Aktivität. Dies ist eine phasische Reaktion.
Die D2-ähnlichen Dopaminrezeptoren sind teils postsynaptisch, können aber auch präsynaptisch auftreten. Präsynaptische Dopaminrezeptoren werden durch extrazelluläres Dopamin aktiviert, das aus der Synapse austritt. Diese Wirkung dient als hemmender Rückkopplungsmechanismus, wenn der Dopaminspiegel die Wiederaufnahmekapazität übersteigt.³ Postsynaptisch wirken D2-ähnliche Rezeptoren hemmend auf die Aktivität der Nervenzelle.

Neben der Signalübertragung über das Adenylylcyclase-cAMP-System (der wichtigste Wirkmechanismus), aktivieren Dopaminrezeptoren auch die Phospho-Lipase C über das Gq/11-System und erhöhen den intrazellulären Kalziumspiegel. Dopaminrezeptoren interagieren daneben mit Glutamatrezeptoren und mobilisieren intrazelluläre Ca2+ -Speicher.⁵

Dopamin-Rezeptoren können als Monomere, als dimere und/oder als oligomere Komplexe auftreten. Dies kann durch Assoziation verschiedener Subtypen, entweder allein oder mit anderen GPCRs und ligandengesteuerten Kanälen erfolgen. Als Homodimere treten auf:

• D1R-D2R
• D2R-D4R
• D1R-D3R
• D2R-D3R
• D2R-D5R

Dimere/oligomere Komplexe weisen pharmakologische und funktionelle Eigenschaften auf, die sich von denen der sie bildenden Rezeptoren unterscheiden. Oligomere Komplexe mit Dopamin-Rezeptoren können mit Adenosin A1 und A2, serotonergen 5-HT2A-, histaminergen H3-, glutamatergen mGlu5- und NMDA-Rezeptoren assoziiert sein.⁶

• 6.1. Dopamin bindet an viele Rezeptoren und Transporter
• 6.2. Häufigkeitsverteilung der Dopaminrezeptoren
• 6.3. Dopaminaffinität der Dopaminrezeptoren
• 6.4. Dopaminrezeptoren meist extrasynaptisch
• 6.5. D1-ähnliche-Dopaminrezeptoren: aktivierend
  • 6.5.1. D1-Rezeptor
  • 6.5.2. D5-Rezeptor
• 6.6. D2-ähnliche Dopaminrezeptoren: hemmend
  • 6.6.1. D2-Rezeptor
  • 6.6.3. D3-Rezeptor
  • 6.6.4. D4-Rezeptor
• 6.7. Heteromere
• 6.8. G-Protein-unabhängige Dopaminrezeptoraktivierung
• 6.9. Dopamin-Agonisten und -Antagonisten
  • 6.8.1. Dopamin-Agonisten
  • 6.9.2. Indirekte Dopamin-Rezeptor-Agonisten
  • 6.9.3. Dopamin-Antagonisten
  • 6.9.4. Rezeptorbindung von Dopamin-Agonisten und -Antagonisten

6.1. Dopamin bindet an viele Rezeptoren und Transporter¶

Dopamin bindet nicht nur an Dopaminrezeptoren, sondern, sogar mit ähnlicher Affinität, auch an andere:⁷

• Dopamin
  • Rezeptoren:
    • D1: Ki 4,3 - 5,6
    • D2: Ki 5,3 - 6,4
    • D3: Ki 6,3 - 7,4
    • D4: Ki 7,6
    • D5: Ki 6,6
  • Dopamintransporter (DAT): Ki 5,3
• Noradrenalin
  • Noradrenalin-Transporter (NET): Ki 4,55
  • α1-AR-Rezeptoren: Ki 5,6
  • α2-AR: Ki 6,01
  • β1-ARs: Ki 5,0
  • β2-ARs: Ki 4,3

• Serotonin-Transporter (SERT): Ki 4,53
• Melatoninrezeptor MT1A: Ki 5,15
• Melatoninrezeptor MT1B: Ki 5,04

6.2. Häufigkeitsverteilung der Dopaminrezeptoren¶

Die Verteilung der Rezeptoren (bei der Ratte) ist (von häufig nach selten):

1. D1 (ca. 3 bis 5 mal so häufig wie D2)
2. D2
3. D3 (D3 bis D5 sind erheblich seltener als D1 und D2)
4. D5
5. D4

Innerhalb der Gehirnregionen differiert die Häufigkeit der Dopaminrezeptoren:⁸

PFC:

• häufig
  • D1
  • D4
• selten
  • D2
  • D3
  • D5

Striatum:

• D1 (dorsal und ventral)
• D2 (dorsal und ventral)
• D3 (ventral) (dorsal?)
• kaum D4
• kaum D5

Nucleus accumbens:

• D3 häufig
• D1
• D2

Nucleus caudatus:

• D1
• D2

Putamen ventral:

• D3 moderat

Eine Blockade von Dopaminrezeptoren erhöht die Ausschüttung von Acetylcholin. Acetylcholin ist an der Entstehung von extrapyramidalen Symptomen mitverantwortlich.⁹

6.3. Dopaminaffinität der Dopaminrezeptoren¶

Dopamin ist auf verschiedene Rezeptoren und innerhalb dieser je nach Genvariante unterschiedlich affin. Von affin zu weniger affin:¹⁰

• D4-Rezeptoren
  • DRD4-2R
  • DRD4-4R
  • DRD4-7R
• D2-Rezeptoren
  • D2 short
  • D2 long
  • D2-D4 Rezeptor-Heteromere

D3 und D5-Rezeptoren sind hochaffin, D1- und D2-Rezeptoren niedrigaffin auf Dopamin.¹¹ Das frühere Modell, dass D1 niedrigaffin und D2 hochaffin seien, ist überholt.

6.4. Dopaminrezeptoren meist extrasynaptisch¶

Wie auch der für die Dopaminwiederaufnahme maßgebliche DAT befinden sich die meisten Dopaminrezeptoren - einschließlich des D2-Autorezeptors - nicht innerhalb von Synapsen, sondern extrasynaptisch.¹²

6.5. D1-ähnliche-Dopaminrezeptoren: aktivierend¶

D1R-ähnliche Rezeptoren (D1R und D5R)¹³

• erhöhen Adenylatzyklase
  • insbesondere D1R
• erhöhen den Phosphoinositid-Stoffwechsel
  • insbesondere D5R
• befinden sich auf Nicht-Dopamin-Neuronen¹⁴
• stimulieren die neuronale Signalübertragung durch Bindung an Gαs/olf, um die Adenylylcyclase zu aktivieren. Das Enzym Adenylylcyclase (AC) wandelt Adenosintriphosphat (ATP) in zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) um. cAMP aktiviert die Proteinkinase A (PKA), die wiederum das cAMP-Response-Element-Binding Protein (CREB) phosphoryliert. CREB wird in den Zellkern verlagert und aktiviert die CREB-abhängige Transkription von Genen, die an der synaptischen Plastizität beteiligt sind. D1R erhöht Erregbarkeit in axonalen Endbereichen, indem es verschiedene Ionenkanäle moduliert, darunter spannungsaktivierte Na+-, K+- und Ca2+-Kanäle sowie den G-protein gated inwardly rectifying K+-Kanal (GIRK).²¹⁵¹⁴
• D1R-ähnliche Rezeptoren enthalten keine Introns, anders als D2R-ähnliche Rezeptoren, die daher “long” und “short” D2-Rezeptor-Isoformen kennen.⁷

6.5.1. D1-Rezeptor¶

• niedrigaffin¹¹
• entzündungshemmend (Neuroinflammation)¹¹
• postsynaptisch
• aktivierend
  wenn Dopamin an die Rezeptoren D1 oder D5 bindet, wird die jeweils nachfolgende Synapse aktiviert = depolarisiert (exzitatorisches postsynaptisches Potential)
  • fördert die Produktion von cAMP¹⁶
    • Stimulierung von cAMP durch Dopamin im Striatum erfordert eine Dopaminkonzentration von mindestens 0,3 μM¹⁷
  • erhöht intrazelluläres Calcium (Ca2+)¹⁶
  • stimuliert PI-Hydrolyse¹⁶
• Auftreten:
  • Nucleus accumbens (ventrales Striatum) (zusammen mit D3-Rezeptoren)¹⁸¹⁶¹⁸
  • Riechkolben¹⁸
  • Basalganglien¹⁸
    • Nucleus Caudatus¹⁹
    • Putamen¹⁹
  • Hypothalamus
  • Thalamus
  • (lediglich) in Projektionen (ohne mRNA) aus striatalen GABAergen Zellen, die zugleich Substanz P produzieren,
    in
    • Entopeduncularer Nucleus
    • Globus pallidus
    • Substantia nigra pars reticulata
  • geringer auch im PFC¹⁸
• Agonisten:
  • Bromocriptin
  • Fenoldopam¹⁶
  • SKF-38393¹⁶
  • SKF-82526¹⁶
  • A77636⁷
  • SKF-81297⁷
  • SKF-83959⁷
• Antagonisten:
  • SCH-23390¹⁶⁷
  • (+)Butaclamol¹⁶
  • cis-Fluopenthixol¹⁶
  • SKF-83566⁷
  • Ecopipam⁷
  • [125I]SCH23982⁷

Beteiligt an der Entstehung aversiver Erinnerungen.
In mPFC-Pyramiden-Neuronen sind D1-Rezeptoren auf dendritischen Stacheln und D5-Rezeptoren auf dendritischen Schäften stärker ausgeprägt. Eine gleichzeitige pharmakologische Aktivierung von D1- und D5-Rezeptoren im mPFC durch den D1- und D5-Agonisten SKF-38393 förderte die Entstehung aversiver Erinnerungen.²⁰
Die Blockade von D1-Rezeptoren störte die kortikostriatale Long Term Potenzierung (LTP, “Lernen”), während die Blockade von D5-Rezeptoren die LTD (Long Term Depression, “Vergessen”) verhinderte.²¹
Blockade von D1-Rezeptoren steigerte die motorische Aktivität, während eine Blockade von D1 und D5-Rezeptoren die motorische Aktivität verringerte.²¹

Nach der Geburt nimmt die Dichte der D1 und D2 Rezeptoren im Striatum zunächst zu. In der Adoleszenz sinkt die Anzahl dieser Rezeptoren auf 40 % des Ausgangsniveaus ab.²² Diese Abnahme ist bei Männern wiederum deutlich stärker als bei Frauen.

Eine hohe Expression von Dopamintransportern könnte möglicherweise eine erhöhte Expression von D1-, D2- und VMAT2-Rezeptoren bewirken.²³

Glucocorticoide bewirken eine Sensitivierung von D1-Rezeptoren in GABAergen Zellen des Striatums bei Ratten,²⁴²⁵ ebenso wie Stress.²⁶²⁷

6.5.2. D5-Rezeptor¶

Beteiligt an der Entstehung aversiver Erinnerungen.
In mPFC-Pyramiden-Neuronen sind D1-Rezeptoren auf dendritischen Stacheln und D5-Rezeptor auf dendritischen Schäften stärker ausgeprägt. Eine gleichzeitige pharmakologische Aktivierung von D1- und D5-Rezeptoren im mPFC durch den D1- und D5-Agonisten SKF-38393 fördert die Entstehung aversiver Erinnerungen.²⁰

• hochaffin¹¹
  • D5 ist bis zu 10-mal so Dopamin-affin wie D1⁷
• entzündungsfördernd (Neuroinflammation)¹¹
• postsynaptisch
• aktivierend: bindet Dopamin an die Rezeptoren D1 oder D5, wird die jeweils nachfolgende Synapse aktiviert = depolarisiert (exzitatorisches postsynaptisches Potential)
  • fördert die Produktion von cAMP¹⁶
  • fördert die Produktion von Adenylylcyclase¹⁶
• Auftreten:
  • viel seltener als D1-Rezeptor
  • Hippocampus¹⁸
  • Hypothalamus¹⁸
  • Lateraler Mammilarkörper
  • Parafascicularer Nucleus des Thalamus
• Agonisten:
  • Fenoldopam¹⁶
  • SKF-38393¹⁶
  • Dopamin¹⁶
• Antagonisten:
  • SCH-23390¹⁶(Myslivecek (2022): Dopamine and Dopamine-Related Ligands Can Bind Not Only to Dopamine Receptors. Life (Basel). 2022 Apr 19;12(5):606. doi: 10.3390/life12050606. PMID: 35629274; PMCID: PMC9147915. REVIEW))
  • cis-Fluopenthixol¹⁶
  • (+)Butaclamol¹⁶
  • SKF-83566⁷
  • Ecopipam⁷
  • [125I]SCH23982⁷

6.6. D2-ähnliche Dopaminrezeptoren: hemmend¶

D2R-ähnliche Rezeptoren (D2R, D3R und D4R) sind hemmend. Sie induzieren durch Kopplung an Gi/o-Proteine:²²⁸

• die Hemmung von AC- und PKA-abhängigen Signalwegen
• die Aktivierung von hemmenden G-Protein-aktivierte, einwärts gerichtete Kaliumkanäle (GIRK)
• das Schließen von spannungsaktivierten Ca2+-Kanälen.
• die Aktivierung der Phospholipase C⁷

Die Mehrzahl der D2-Rezeptoren befindet sich auf Nicht-Dopamin-Neuronen.¹⁴

D2R-ähnliche Rezeptoren enthalten Introns und kennen daher “long” und “short” D2-Rezeptor-Isoformen, anders als D1R-ähnliche Rezeptoren.⁷

Für eine Aktivierung oder Deaktivierung der nachfolgenden Synapse muss ein bestimmter Prozentsatz der aktivierenden oder inhibierenden (hier: Dopamin-) Rezeptoren mittels Dopaminbindung initiiert werden. Befindet sich aufgrund der Überaktivität der Dopaminwiederaufnahmetransporter zu wenig Dopamin im synaptischen Spalt, werden nicht genug Rezeptoren initiiert. In der Folge unterbleibt die eigentlich fällige Aktivierung / Deaktivierung der nachfolgenden Synapse.

6.6.1. D2-Rezeptor¶

• niedrigaffin,¹¹ jedenfalls in vivo genauso niedrigaffin wie D1¹
  • keine Aktivierung durch basale Dopaminspiegel (2 bis 20 nM)
  • Aktivierung bei 100 μM durch phasische Dopaminausschüttung
• entzündungshemmend (Neuroinflammation)¹¹
• präsynaptisch (short) und postsynaptisch (long)³⁰
• 2 Isoformen³¹
  • D2 short
    • präsynaptisch³²
  • D2 long
    • postsynaptisch³²
• D2 short-Rezeptoren können als Autorezeptoren fungieren
  • hemmender Rückkopplungsmechanismus durch Veränderung von³²
    • DA-Synthese
    • DA-Freisetzung
    • DA-Wiederaufnahme
      als Reaktion auf zunehmende Menge an extrazellulärem synaptischen Dopamin.
  • Präsynaptische D2-Autorezeptoren sind 6-mal so Dopamin-affin wie postsynaptische D2-Rezeptoren
  • D2-Autorezeptoren auf Dopamin-Axonen reagieren auf tonisches und phasisches Dopamin³³³⁴
    • Ihre Aktivierung
      • hemmt die Dopaminsynthese
      • steigert die Dopaminaufnahme
      • reguliert die VMAT2-Expression³⁵
  • D2-Autorezeptoren im Soma
    • Aktivierung hemmt das Feuern von Dopaminneuronen³⁶
• hemmend:
  wenn Dopamin an die Rezeptoren D2, D3 oder D4 bindet, wird die jeweils nachfolgende Synapse gehemmt = polarisiert (inhibitorisches postsynaptisches Potential)
  • hemmt Adenylylcyclase¹⁶
  • hemmt cAMP-Produktion
    • D2 short hemmt cAMP effektiver und benötigt hierfür weniger Agonisten als D2 long¹⁶
  • verstärkt die ATP- oder Calcium-Ionophor-induzierte Arachidonsäure-Freisetzung in CHO-Zellen¹⁶
  • erhöht den intrazellulären Calciumspiegel in¹⁶
    • Ltk-Zellen
      • durch erhöhte PI-Hydrolyse
    • CCL1.3-Zellen
      • durch erhöhte PI-Hydrolyse
    • CHO-Zellen
      • hier allerdings nicht durch erhöhte PI-Hydrolyse
• Je mehr Dopaminrezeptoren vorhanden sind, desto größer ist der acetylcholinerge Überschuss, der im Falle einer Blockade dieser Rezeptoren entsteht.
• Eine Gabe von typischen Antipsychotika (= typische Neuroleptika, z.B. Haloperidol), die als D2 Antagonisten die postsynaptischen Dopamin-D2-Rezeptoren blockieren, bewirkt bei Betroffenen mit hoher Anzahl von Dopaminrezeptoren ausgeprägte acetylcholinerge Nebenwirkungen wie Extrapyramidalsymptome oder Akathisie (Taskinesie, Sitzunruhe). Der acetylcholinerge Überschuss bei Betroffenen mit hoher Anzahl von Dopaminrezeptoren erklärt den häufigen Konsum von anticholinerg wirkenden und sedierenden Substanzen sowie den häufigen Kokainkonsum.
• Auftreten:
  • Striatum (zusammen mit D1-Rezeptoren)¹⁸
    • exprimiert durch GABAerge Neuronen, die zugleich Enkephaline exprimieren¹⁶
    • D2 werden auch auf Dopaminaxonen exprimiert
  • Riechkolben¹⁸
    • exprimiert durch GABAerge Neuronen, die zugleich Enkephaline exprimieren¹⁶
  • Nucleus accumbens ¹⁸
    • exprimiert durch GABAerge Neuronen, die zugleich Enkephaline exprimieren¹⁶
  • Substantia nigra pars compacta
    • exprimiert durch dopaminerge Neuronen¹⁶
  • ventrales Tegmentum
    • exprimiert durch dopaminerge Neuronen¹⁶
  • Nebenniere
    • hier reguliert der D2-Rezeptor die Produktion und Abgabe von PRL
• Agonisten
  • Bromocriptin¹⁶
  • Dopamin¹⁶
  • Apomorphin¹⁶
  • N0437³⁷
  • Noradrenalin³¹
    • Noradrenalin ist auf D2-Typ-Rezeptoren unterschiedlich affin: D3R > D4R ≥ D2SR ≥ D2L
  • MLS1547⁷
  • Rotigotine⁷
  • Ropinirole⁷
  • Pramipexole⁷
  • PD 128907⁷
  • PD168,077⁷
  • A412997⁷
• Antagonisten:
  • Spiperon¹⁶³⁷
  • Racloprid¹⁶³⁷⁷
  • Sulpirid¹⁶⁷
  • Haliperidol
  • Paliperidon, (RS)-3-{2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidino]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-Hydroxy-Risperidon
  • L741626³⁷
  • Clozapin³⁸
    • stärkerer D4- als D2-Antagonist
  • Pipotiazin⁷
  • Perospiron⁷
  • ML321⁷
  • Prochlorperazin⁷
  • NGB 2904⁷
• Antagonist und Agonist
  • Aripiprazol³⁹
    • D2-Rezeptor-Partialagonismus
      • wirkt bei Dopamin-Überschuss als Antagonist, bei Dopaminmangel als Agonist.
      • wirkt hemmend gegen dopaminerge Überfunktion im mesolimbischen System und aktivierend gegen dopaminerge Unterfunktion im mesocorticalen System. Dadurch geringe Gefahr von übermäßiger D2-Rezeptor-Blockade in Striatum oder Hypophyse
    • Serotonin-5-HT1A-Rezeptor-Partialagonismus
    • 5-HT2A-Rezeptor-Antagonismus
    • nur sehr schwacher Prolaktin-Agonist
    • Einsatz. Schizophrenie
  • D2-, D3- und D4-Rezeptoren wirken
    • Prolaktin aktivierend
    • Acetylcholin inhibierend
• Gifte
  • Reduzierung der D2-Rezeptoren durch⁴⁰
    • Pestizide
    • Quecksilber
    • Formaldehyd

Eine Blockade von D2-Auto-Rezeptoren führt zu einer Erhöhung des Dopaminspiegels.⁴¹

Nach der Geburt nimmt die Dichte der D1 und D2 Rezeptoren im Striatum zunächst zu. Die Zunahme von D2 Rezeptoren nach der Geburt ist bei Männern stärker ausgeprägt als bei Frauen.⁴²
In der Adoleszenz sinkt die Anzahl dieser Rezeptoren auf 40 % des Ausgangsniveaus ab.²² Diese Abnahme ist bei Männern wiederum deutlich stärker als bei Frauen.
Mit zunehmendem Alter nimmt die Dichte der D2-Rezeptoren im Striatum ab.⁴³

Eine hohe Expression von Dopamintransportern könnte möglicherweise eine erhöhte Expression von D1-Rezeptoren, D2-Rezeptoren und VMAT2-Rezeptoren bewirken.²³

Eine recht kleine Studie an Kindern mit ADHS (von denen etliche eine Frühgeburt erfahren bzw. mit niedrigem Gewicht geboren wurden) fand bei ADHS-C-Betroffenen Hinweise auf eine geringere D2-/D3-Rezeptorbindung /-anzahl als bei Betroffenen des ADHS-I-Subtyps: ADHS-C: 2,9 (2,6 – 3,5); ADHS-I: 4,0 (3,3 – 4,5).⁴⁴

D2- und D3-Agonisten verstärken Kataplexie (Narkolepsie-Symptom), D2- und D3-Antagonisten verringern sie.⁴⁵

D2- und D3-Agonisten scheinen den REM-Schlaf nicht zu beeinflussen.⁴⁵

D2R reguliert positive Emotionalität und Extraversion.⁴⁶

6.6.3. D3-Rezeptor¶

• hochaffin¹¹
• entzündungsfördernd (Neuroinflammation)¹¹
• präsynaptisch und postsynaptisch
• hemmend:
  wenn Dopamin an die Rezeptoren D2, D3 oder D4 bindet, wird die jeweils nachfolgende Synapse gehemmt = polarisiert (inhibitorisches postsynaptisches Potential)
  • hemmt Adenylylcyclasen
    • geringer als D2-Rezeptoren in¹⁶
      • CHO 10001 Zellen
      • 293 Zellen
      • NG108-15 Zellen
    • und gar nicht in
      • GH4C1 Zellen
      • MN9D Zellen
      • SK-N-MC Zellen
      • CHO-Kl Zellen
      • NG108-15 Zellen
      • CCL1.3 Zellen
  • zumindest in CHO Zellen oder GH4CI Zellen wurde keine Verstärkung der ATP- oder Calcium-Ionophor-induzierten Arachidonsäure-Freisetzung festgestellt¹⁶
  • keine Stimulation der PI-Hydrolyse¹⁶
• Auftreten
  • vorwiegend im limbischen System⁴⁷¹⁸
  • Nucleus accumbens
  • Riechkolben
  • Cerebellum
    • da das Cerebellum über keine dopaminergen Projektionen (Kommunikationsbahnen) mit anderen Gehirnbereichen verbunden ist, wird angenommen, dass D3-Rezeptoren hier nichtsynaptische dopaminerge Funktionen ausüben
  • Islands of Calleja (einer Gruppe dicht gepackter kleinen Zellen im Cortex des Gyrus Hippocampus)
  • gering im Nucleus accumbens (ventrales Striatum)³⁸
• D3-Rezeptor-Agonisten
  • Quinpirol¹⁶
  • 7-OH-DPAT¹⁶
  • Apormophin¹⁶
  • Pramipexol, (S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-(propylamino)benzothiazol; (S)-2-Amino-6-(propylamino)-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol⁷
  • Ropinirol, 4-[2-(Dipropylamino)ethyl]indolin-2-on⁷
  • (+)-PD128907³⁷
  • Noradrenalin³¹
    • Noradrenalin ist auf D2-Typ-Rezeptoren unterschiedlich affin: D3R > D4R ≥ D2SR ≥ D2L
  • Rotigotin⁷
  • PD 128907⁷
  • A412997⁷
  • [3H]PD128907⁷
• Antagonisten:
  • Spiperon¹⁶³⁷
  • Racloprid¹⁶³⁷⁷
  • Sulpirid¹⁶⁷
  • SB-277011³⁷
  • Perospiron⁷
  • Prochlorperazin⁷
  • S33084⁷
  • NGB 2904⁷
  • SB 277011-A⁷
  • (+)-S-14297⁷

D2- und D3-Agonisten verstärken Kataplexie (Narkolepsie-Symptom), D2- und D3-Antagonisten verringern sie.⁴⁵

D2- und D3-Agonisten scheinen den REM-Schlaf nicht zu beeinflussen.⁴⁵

6.6.4. D4-Rezeptor¶

D4-Rezeptoren sind in die Kodierung der Erinnerung von Angst involviert, nicht aber in die Kodierung der Erinnerung von Belohnungen.²⁰ D4R sind an der Regulation von Handlungsimpulsivität (Inhibitionsproblemen) und Wahlimpulsivität (Abwertung entfernter Belohnungen) beteiligt.⁴⁶
D4R findet sich bei Menschen, Primaten und Nagetieren vor allem im PFC, insbesondere in Neuronen der tiefen Schicht. Dagegen ist die DRD4-mRNA-Expression im Striatum viel geringer.⁴⁶

• eher hochaffin
• präsynaptisch und postsynaptisch
• hemmend:
  wenn Dopamin an die Rezeptoren D2, D3 oder D4 bindet, wird die jeweils nachfolgende Synapse gehemmt = polarisiert (inhibitorisches postsynaptisches Potential)
  • hemmt Adenylylcyclasen, jedoch nur in manchen Zelllinien¹⁶
  • verstärkt die ATP- oder Calcium-Ionophor-induzierte Arachidonsäure-Freisetzung in CHO-Zellen¹⁶
  • keine Stimulation der PI-Hydrolyse¹⁶
  • die Aktivierung von D4R im PFC hält das Ausgangssignal des PFC-Netzwerks niedrig⁴⁶
  • D4R-KO-Mäuse zeigen eine Übererregbarkeit frontaler kortikaler P-Neuronen⁴⁶⁴⁸
    • der Funktionsgewinn durch D4.7R zeigt dagegen eine Abnahme der kortiko-striatalen glutamatergen Übertragung⁴⁹
  • D4R in frontalen kortiko-striatalen Terminalen vermitteln eine signifikante Hemmung der striatalen Glutamatfreisetzung⁴⁶
  • Nagetiere mit neonatalen 6-OH-Dopamin-Läsionen zeigen typische ADHS-Symptome, darunter lokomotorische Hyperaktivität, bei zugleich erhöhter striataler D4R-Dichte⁵⁰
• D4R können indirekt die Funktion von Adrenozeptoren und anderen Dopaminrezeptor-Subtypen durch Heteromerisierung modulieren⁴⁶
• Auftreten:
  • seltener als andere Dopaminrezeptoren
  • PFC
    • DRD4 bindet (mindestens im PFC) auch Noradrenalin⁵¹⁴⁶
  • Medulla
  • Limbische Regionen¹⁸
    • Amygdala
    • Hypothalamus
  • Mittelhirn (Mesencelaphon)
  • Herz
  • Retina⁵²
  • Pinealozyten der Zirbeldrüse⁵³
    • diese sind durch die Melatoninausschüttung ins circadiane System involviert
  • geringes Auftreten im Striatum³⁸⁵⁴ und den übrigen Basalganglien
• Varianten⁵⁵
  • DRD4.2R: 2 Repeats (8 %)
  • DRD4.4R: 4 Repeats (60 %)
  • DRD4.7R: 7 Repeats (20 %)
    • im Vergleich zu DRD4.4R:⁴⁶
      • höhere Unterdrückung von Netzwerk-Bursts und NMDA-Rezeptor-vermittelten exzitatorischen postsynaptischen Strömen von P-Neuronen in vitro
      • stärkere Downregulation von NR1-NMDA-Rezeptor-Oberflächenexpression in frontalkortikalen Zellen in vitro
      • abgeschwächte Methamphetamin-induzierte kortikale Aktivierung
      • abgeschwächte ontogenetische und Methamphetamin-induzierte Glutamatfreisetzung frontal kortiko-striatal
      • stärkere Hemmung der frontalen kortiko-striatalen Neurotransmission durch:
        • spezifisch höhere Dopamin-Potenz beim D2R-D4.7R-Heteromer als beim D2R-D4.4R-Heteromer, im Vergleich zum D2R-Homomer
        • unterschiedliche Abnahme oder Zunahme der konstitutiven Aktivität von D2R, wenn es D2R-D4.4R bzw. D2R-D4.7R-Heteromere bildet
        • häufigere Bildung von D4.7R-Homomeren statt Heteromeren als bei D4.4R
          • D4.7R bildet seltener Heteromere mit D2R als D4.4R
          • D4.7R bildet häufiger Homomere als D4.4.R
          • signifikant höhere Dopaminwirkung für D4.4R-D4.4R- und D4.7R-D4.7R-Homomere als für D2R-D4.4R- und D2R-D4.7R-Heteromere führt ebenfalls zu Funktionssteigerung von D4.7R im Vergleich zu D4.4R
      • seltener Bildung von D4.7R-α2AR Heteromeren als von D4.4R-α2AR im Gehirn
        • D4.7R-α2AR erhöht die Wirksamkeit von Noradrenalin bei der Aktivierung von α2AR, nicht aber D4.4R-α2AR
        • D4.7R hemmt nicht allosterisch die α2AR-vermittelte Signalübertragung im Heteromer, im Vergleich zu D4.4R
        • daher hemmt Dopamin die α2AR-Signalübertragung in α2AR-D4.7R nicht, wohl aber in α2AR-D4.4R-Heteromeren
          • D4R kann auch durch endogenes Noradrenalin in der Großhirnrinde aktiviert werden
          • hohes Dopamin sollte eine signifikante Hemmung der α2AR-Signalübertragung durch das α2AR-D4.4R, nicht aber durch das α2AR-D4.7R-Heteromer bewirken
          • α2AR-D4R-Heteromere scheinen vornehmlich die Erregbarkeit von P-Neuronen zu verringern
          • daher höher frontal-kortikale Hemmung durch D4.7R
  • keine signifikanten Unterschiede zwischen D4.2R, D4.4R und D4.7R hinsichtlich Dopamin-induzierter Aktivierung der fünf Gi/o-Protein-Subtypen⁴⁶
• Agonisten
  • Apormophin¹⁶
  • Quinpirol¹⁶
  • Dopamin¹⁶
  • FAUC 179⁵⁶
  • (-)-(R)-N-Propylnorapomorphin³⁷
  • L-745,870³⁷
  • Noradrenalin³¹
    • Noradrenalin ist auf D2-Typ-Rezeptoren unterschiedlich affin: D3R > D4R ≥ D2SR ≥ D2L
    • Noradrenalin bindet und aktiviert D4Rs bei submikromolaren Konzentrationen, die bis zu zehnmal höher sind als die Konzentration, die β1R oder α1BR in Zirbeldrüsen-Präparationen oder Zirbeldrüsengewebe aktivieren kann.⁴⁶
  • Rotigotin⁷
  • PD168,077⁷
  • A412997⁷
• Antagonisten:
  • Spiperon¹⁶³⁷
  • Clozapin³⁸¹⁶
    • stärkerer D4- als D2-Antagonist
    • Serotonin-Rezeptor 5-HT2A-Antagonist⁴⁷
    • Antagonist weiterer Katecholamin-Rezeptoren⁴⁷
  • Sulpirid¹⁶⁷
  • NGD 94-1³⁷
    • selektiver D4-Antagonist
  • Perospiron⁷
  • Sonepiprazol⁷
  • L745870⁷
  • A-381393⁷
  • L741742⁷
  • ML398⁷
  • [125I]L750667⁷
  • [3H]NGD941⁷

Selektive D4-Antagonisten erwiesen sich zur antipsychotischen Behandlung als ineffektiv. Offenbar bedarf es einer kombinierten Behandlung des dopaminergen und serotonergen Systems.⁵⁷

Injektionen des selektiven D4R-Agonisten A-412997 (5 und 10 mg/kg) und des Antagonisten L-745870 (5 und 10 mg/kg) veränderten die Aktivität von Hippocampus und PFC signifikant.
Der D4R-Agonist A-412997 verstärkte den langsamen Rhythmus des PFC (delta, 2-4 Hz) und unterdrückte den Theta-Rhythmus des Hippocampus.
Der D4R-Antagonist L-745870 hatte den entgegengesetzten Effekt. Analoge Veränderungen der beiden langsamen Rhythmen fanden sich auch im Nucleus reuniens des Thalamus, der Verbindungen zu beiden Vorderhirnstrukturen hat. Langsame Oszillationen spielen eine Schlüsselrolle bei der interregionalen kortikalen Kopplung; insbesondere wurde gezeigt, dass Delta- und Theta-Oszillationen das neuronale Feuern mitreißen und die Gamma-Aktivität in miteinander verbundenen Vorderhirnstrukturen modulieren, wobei das Hippocampus-Theta gegenüber dem PFC relativ dominiert. D4R-Aktivierung scheint somit eine anormale Verzerrung in der bidirektionalen PFC-Hippocampus-Kopplung hervorrufen zu können, die durch D4R-Antagonisten rückgängig gemacht werden kann.⁵⁸

D4R moderieren Handlungsimpulsivität und Wahlimpulsivität (zusammen mit DAT, COMT und α2AR).⁴⁶

6.7. Heteromere¶

Dopaminrezeptoren bilden rein dopaminerge Heteromere als auch Heteromere mit anderen Rezeptorfamilien, z.B.:

• D1 / D2 - Heterodimere⁵⁹
  • relevant bei Sucht, Schizophrenie⁶⁰
  • Die DRD1-Aktivierung wird bei mikromolaren Dopamin-Konzentrationen selektiv gehemmt⁶¹
  • DRD2 wird nur bei nanomolaren Dopamin-Konzentrationen gehemmt⁶¹
• D1 / D3 - Heterodimere⁶²
  • relevant bei Sucht⁶⁰
• D2 / D3-Heteromere⁶⁰
  • relevant bei Schizophrenie⁶⁰
• D2 / D4-Heteromere⁴⁶
  • in striatalen Terminals
  • möglicherweise in der perisomatischen Region von P-Neuronen im Striatum
  • relevant bei ADHS⁶⁰- -
• D2 / D5-Heteromere⁶⁰
• Adenosin A1 / D1-Heteromere⁶⁰
  • relevant bei Sucht⁶⁰
• Adenosin-A2A / D2 - Heterodimere scheinen teilweise für die psychomotorischen und verstärkenden Wirkungen von Psychostimulanzien wie Kokain und Amphetamin verantwortlich zu sein.⁶³
  • Sucht, Schizophrenie, Parkinson⁶⁰
• Cannabinoid-CB1 / D2 - Heterodimere im Striatum⁶⁴
• Cannabinoid-CB1 / Adenosin-2A / D2 - Heretotrimere⁶⁵⁶⁶
• Adenosin-2A / D2 / Glutamat Metabotropic mGlu(5) - Heterotrimere im Striatum⁶⁷
  • relevant bei Schizophrenie⁶⁰
• D1 / NMDA-Heteromer⁶⁰
  • relevant bei Schizophrenie⁶⁰
• D2 / NMDA-Heteromer⁶⁰
  • relevant bei Sucht⁶⁰
• D2 / 5HT2A-Heteromer⁶⁰
  • relevant bei Schizophrenie⁶⁰
• D1 / Histamin-H3-Heteromer⁶⁰
  • relevant bei ADHS, Sucht, Schizophrenie⁶⁰
• D2 / Histamin-H3-Heteromer⁶⁰
  • relevant bei ADHS, Sucht, Schizophrenie⁶⁰

6.8. G-Protein-unabhängige Dopaminrezeptoraktivierung¶

Dopamin-Rezeptoren können auch durch Mechanismen aktiviert werden, die von G-Proteinen unabhängig sind:²
Das multifunktionale Adaptorprotein Arrestin kann von GPCR-Kinasen (GRKs) phosphorylierte DA-Rezeptoren binden und mehrere Proteine rekrutieren, darunter

• Akt
• GSK-3
• MAPK
• c-Src
• Mdm2
• N-Ethylmaleimid-sensitiver Faktor.
  Bindet Arrestin an aktive phosphorylierte Rezeptoren, wird die weitere Aktivierung von G-Proteinen gestoppt und die Endozytose des Rezeptors gefördert.

Dopamin-Rezeptoren werden weiterhin durch G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinasen (GRKs) reguliert.
Bei Säugetieren gibt es sieben GRKs:
D1R und D2R regulieren GRK2, 3, 4, 5, 6
D3R wird kontrolliert von GRK4.

Im Striatum werden die GRKs 2, 3, 5 und 6 mit unterschiedlichen Expressionsniveaus und unterschiedlicher zellulärer und subzellulärer Verteilung exprimiert.⁶⁸

Eine DA-Läsion mit 6-Hydroxydopamin führte zu multiplen protein- und hirnregionenspezifischen Veränderungen in der Expression von GRKs. Reduziert waren:⁶⁹

• im Globus pallidus:
  • reduziert: GRK2, 3, 5, 6
• kaudales Caudat-Putamen:
  • reduziert: GRK2, 3, 6
• rostralen Caudate-Putamen:
  • reduziert: GRK3
  • erhöht: GRK6
  • erhöht durch nachfolgendes L-Dopa: GRK2
• Nucleus accumbens
  • erhöht: GRK6
    Diese Veränderungen blieben durch nachfolgendes L-DOPA unverändert und wurden durch den D2/D3-Agonist Pergolid aufgehoben. L-Dopa regulierte GRK5 herunter.
    Nachfolgendes L-DOPA beeinflusste die Expression von Arrestin3.

6.9. Dopamin-Agonisten und -Antagonisten¶

6.8.1. Dopamin-Agonisten¶

• Apomorphin³⁷
• FAUC 179³⁷
• Budipin, 1-tert-Butyl-4,4-diphenylpiperidin
  • Dopaminrezeptor-Agonist
  • NMDA-Rezeptor-Antagonist
  • MAO-Hemmer-Antagonist
  • schwache anticholinerge Wirkung
• Cabergolin, 1-[(6-Allylergolin-8beta-yl)carbonyl]-1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylharnstoff; 1[(6-Allyl-8-Beta-ergolinyl)carbonyl]-1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylurea, N-[3-(Dimethylamino)propyl]-N-[(ethylamino)carbonyl]-6-(prop-2-enyl)-8beta-ergolin-8-carboxamid
  • Dopaminrezeptor-Agonist
  • Prolaktin-Antagonist
• Dihydroergocryptin, 9,10-Dihydro-12-hydroxy-2-isopropyl-5 alpha-(2-methylpropyl)ergotaman-3,6,18-trion
  • Dopaminrezeptor-Agonist
• Levodopa
  • Dopamin / Noradrenalin / Adrenalin – Prodrug
• Carbidopa
• Lisurid, 1,1-Diethyl-3-(6-methyl-9,10-didehydroergolin-8alpha-yl)harnstoff
  • Dopaminrezeptor-Agonist
  • Prolaktin-Antagonist
  • Einfluss auf Wachstumshormon
• Pergolid, 8beta-(Methylthiomethyl)-6-propylergolin
  • Dopaminrezeptor-Agonist
• Piribedil, 2-[4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyrimidin. Piperazidin. Piprazidin
  • Dopaminrezeptor-Agonist
  • Acetylcholinrezeptor-Antagonist
• Pramipexol, (S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-(propylamino)benzothiazol. (S)-2-Amino-6-(propylamino)-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol
  • D3-Dopaminrezeptor-Agonist³⁷
• Ropinirol, 4-[2-(Dipropylamino)ethyl]indolin-2-on
  • D3-Dopaminrezeptor-Agonist³⁷
• 5,6,7,8-Tetrahydro-6-(2-propen-1-yl)-4H-thiazolo[4,5-d]azepin-2-amin Dihydrochlorid (BHT-920)
  • D2-Agonist⁷⁰

6.9.2. Indirekte Dopamin-Rezeptor-Agonisten¶

Indirekte Dopamin-Rezeptor-Agonisten erhöhen (über verschiedene Mechanismen) die Aktivität des mesolimbischen dopaminergen Systems:

• Kokain³⁸
• Amphetamin³⁸
• Opioide³⁸
• Ethanol³⁸
• Nikotin³⁸
• Adenosin-Antagonisten
  • Koffein
  • Theobromin

6.9.3. Dopamin-Antagonisten¶

• Paliperidon, (RS)-3-{2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidino]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-Hydroxy-Risperidon
  • Dopamin-Antagonist
  • Noradrenalin-Antagonist
  • Adrenalin-Antagonist
  • Serotonin-Antagonist
  • Histamin-Antagonist
• Adenosin
  • Dopamin-Hemmer

6.9.4. Rezeptorbindung von Dopamin-Agonisten und -Antagonisten¶

Die Angaben sind in Ki in nM. Je niedriger der Wert, desto höher die Rezeptorbindung.
Größer als 10.000 wurde auch für “keine Bindung” angegeben.
Basierend auf Melis et al.⁷¹

Agonist	D1	D2	D3	D4	D5
Dopamin	?	?	?	11,6 (D4-2) 56,2 (D4-4) 9,8 (D4-7)	?
Apomorphin	?	32	26	2,6 / 1,1 (D4-2) 4,0 (D4-4) 1,2 (D4-7)	?
Quinpirol		1,8	0,96	3
Pramipexol		3,9	0,5	5,1
PD 128.907		931	9,7	2430
ABT-724	>10.000	>10.000	>10.000	57,5 (D4-2) 63,6 (D4-4) 46,8 (D4-7)	>10.000
PIP-3EA		990	3900	2,8
FAUC 3019		33	82	0,4
A-412997		2848	2095	7,9
CP 226269		1760		6,0
SKF 38393	?

Die Angaben sind in Ki in nM. Je niedriger der Wert, desto höher die Rezeptorbindung.

Antagonist	D1	D2	D3	D4	D5
L-741,626		2,4	100	200
SB277011A		1000	10
FAUC 365		3600	0,5	340
L-745,870		960	2300	0,43
Haloperidol		6,3	6,1	10
Racloprid		1	1,3	5070