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10. Dopamin und Stress

Inhaltsverzeichnis

10. Dopamin und Stress

Es besteht eine enge Verbindung zwischen dem dopaminergen System und der Stressreaktion des Menschen. Ist das dopaminerge System gestört, bewirkt dies zugleich eine gestörte Stressverarbeitung. Ebenso bewirkt früher oder chronischer Stress eine Beeinträchtigung des dopaminergen Systems.

10.1. Dopaminsystem beeinflusst Stresssysteme

Der Dopamintransporter (DAT) reguliert die HPA-Achse (Stress-Achse) zentral und peripher.1

DAT-/- Ratten (diese haben nahezu keine funktionalen DAT) zeigen1

  • während akutem Immobilisationsstress abnormale autonome Reaktionen der Atmung und des Herz-Kreislauf-Systems sowie einen verzögerten Anstieg der Körpertemperatur
  • nach akutem Bewegungseinschränkungsstress eine tiefgreifende Dysregulation der Hypophyse bei zugleich erhöhtem peripherem Corticosteron

DAT+/- Ratten (diese haben eine verringerte DAT-Funktion) zeigen1

  • während akutem Immobilisationsstress eine reduzierte Körpertemperatur
  • nach akutem Bewegungseinschränkungsstress eine ähnlich aktive Hypophyse wie Kontrolltiere mit normalen DAT, bei zugleich höherem peripherem Corticosteron als DAT-/- Ratten
  • erhöhte Vulnerabilität gegenüber Stress bei weiblichen Ratten mit Veränderungen , die an PTSD erinnern

Verringerte DAT könnten eine erhöhte Vulnerabilität für Stress durch ein verringertes mütterliches Fürsorgeverhalten vermitteln.2

Die Hochregulierung von DRD1, DRD2, DRD3, DRD4, DBH, DAT und BDNF sowie die Herunterregulierung von Serotonintransporter, MAO-A und COMT korrelieren mit Stressresilienz bei Menschen, die durch dopaminerge und serotonerge Wege moduliert wird.3 Eine andere Studie fand ebenfalls eine erhöhte D2-Sensibilität bei Ratten, die auf traumatisierenden Stress resilient reagierten.4

Dopaminmangel im PFC führt zu einer erhöhten Reaktion mesolimbischer dopaminerger Nervenzellen auf Stress.5 Ein Symptom von AD(H)S ist eine eingeschränkte Stressregulationsfähigkeit.

10.2. Stress beeinflusst Dopaminsystem

Je nach Art des Stressors und Dauer der Stresseinwirkung ergeben sich unterschiedliche Veränderungen des Dopaminsystems.

Während akuter (einmaliger) Stress Dopamin erhöhend wirkt, führt chronischer unvorhersehbarer milder Stress (CUMS) (erst) ab einer Einwirkungsdauer von mehr als 4 Wochen zu einer verringerten dopaminergen Aktivität des VTA. Dagegen bleibt die VTA-Dopamine-Aktivität auch nach längerem chronischem sozialem Verteidigungsstress (CSDS) erhöht.
Offen ist, inwieweit unterschiedliche Bereiche des VTA unterschiedliche dopaminerge Aktivitäten produzieren könnten. Die Stimulation von VTA-Neuronen mit unterschiedlicher Erregbarkeit könnte trotz des offensichtlichen depressiven Verhaltensphänotyps zu widersprüchlichen Ergebnissen führen.
Weiter wird das VTA-NAc-Dopaminsystem auf Belohnungsreize aktiviert. Wie DAerge Neuronen belohnende und aversive, stressige Reize miteinander verbindet, könnte für das Verständnis der stressinduzierten Modulation des dopaminergen VTA-NAc-Belohnungssystems und seiner Auswirkungen auf das stressbedingte adaptive Verhalten bei Belohnungsanforderungen entscheidend sein.6

10.2.1. Dopamin und akuter Stress

Einmaliger 30-minütigen Immobilisationsstress erhöhte die Feuerungsrate und das Burst-Feuern der VTA-Dopaminneuronen bei Ratten.7
Schmerzsstress (Fußschocks) wie 2 Stunden Immobilisationsstress bewirken eine Erhöhung der Populationsaktivität dopaminerger VTA-Neuronen (eine erhöhte Anzahl spontan feuernder Dopaminneuronen) mit einem signifikanten Anstieg des durchschnittlichen Prozentsatzes an Burst Firing, ohne jedoch die durchschnittliche Feuerungsrate zu beeinflussen. Diese Reaktion konnte durch eine Gabe von Tetrodotoxin in den ventralen Hippocampus unterbunden werden, sodass anzunehmen ist, dass der ventrale Hippocampus an der Vermittlung der dopaminergen Reaktion und der verhaltensbezogenen Stressreaktion mittel Beeinflussung der HPA-Achse beteiligt ist.8910

15 Minuten Immobilisation oder Schwanzzwicken erhöhten die extrazellulären Dopaminwerte in Nucleus accumbens und dorsalem Striatum (gemessen mit Hochgeschwindigkeits-Chronoamperometrie).11

Eine Studie an Mäusen mittels des Schwanzaufhängungstests (Tail suspension tests, TST) fand, dass Mäuse mit deaktiviertem D1-Rezeptor erhebliche Depressionssymptome zeigten, Mäuse mit deaktiviertem D2-Rezeptor dagegen nicht. Die dopaminerge D1-Signalübertragung im Nucleus accumbens scheint eine zentrale Rolle bei der Modulation des Stressbewältigungsverhaltens bei Tieren unter Schwanzaufhängung zu spielen.12

10.2.2. Veränderung des dopaminergen Systems durch frühen Stress

Pränataler täglicher milder Stress induziert bei erwachsenen nichtmenschlichen Primaten eine erhöhte Bindung des striatalen Dopamintransporters.13

Mitochondriale Beeinträchtigungen und metabolischer Stress verursachen mittels der DAT einen striatalen Dopamin-Efflux. Störungen der Dopamin-Homöostase, die aus energetischen Beeinträchtigungen resultieren, scheinen zur Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen beitragen zu können.14

Sozialer Stress in der Jugend kann im Erwachsenenalter Dopaminmangel im mPFC durch eine Hochregulierung der DAT auslösen.15

Geburtskomplikationen können beeinflussen, in welcher Art und Weise die DAT bei erwachsenen Ratten durch Stress verändert werden.16 Dies kommt dem AD(H)S-BIld sehr nahe.

Ob früher lang anhaltender Stress den Dopaminspiegel im Striatum stets verringert, ist offen. Auch in Bezug auf Psychosen, die mit einem erhöhten Dopaminspiegel im Striatum einhergehen, wird berichtet, dass diese häufig mit frühen lang anhaltenden Stresserfahrungen korrelierten.17
Möglicherweise könnte dies von der bestehenden Gendisposition, dem Zeitpunkt der Stresseinwirkung oder der Art des Stressors abhängen.

Bei früher Traumatisierung erfolgt die neurologische Veränderung des Gehirns je nach Art der Traumatisierung in anderen Gehirnregionen, und zwar (wohl nicht nur, aber auch) in eben denjenigen, die für die Verarbeitung derjenigen Fähigkeiten zuständig sind, die misshandelt wurden.

  • Früher sexueller Missbrauch bewirkt einen dünneren Cortex in den Regionen, die den Genitalbereich repräsentieren.18
  • Frühe emotionale Misshandlung bewirkt ein verringertes Volumen der Gehirnbereiche, die für Selbstreflexion, Selbsterkennung und emotionale Regulation zuständig sind.19
    • Dies erklärt für uns schlüssig, warum z.B. Borderline-Betroffene besondere Schwierigkeiten mit der Selbstreflexion haben und z.B. nur sehr schwer nachvollziehen können, dass ihre inneren Spannungen aus sich widersprechenden gleichzeitig bestehenden Schemas20 resultieren. Diese Schwierigkeiten der Auflösung dieser inneren Widersprüche führen zum typischen schwarz-weiß-denken, bei dem graue Zwischentöne bzw. ein sowohl-als-auch nicht ertragen werden können.

10.2.3. Epigenetische Vererbung von Stresserfahrung

Chronischer unvorhersehbarer Stress der Mutter vor der Zeugung führte bei Ratten zu Störungen des mPFC-Dopaminsystems und der Stressreaktionen der Nachkommen. Die Nachkommen zeigten:21

  • erhöhte Serum-Corticosteronspiegel
  • erhöhte CRH-Spiegel
  • verringertes Verhältnis von Dihydroxy-Phenyl-Essigsäure (DOPAC) zu Dopamin im mPFC
    • im rechten mPFC noch niedriger als im linken
    • im rechten mPFC bei Weibchen niedriger als bei Männchen
  • verringerte DAT im mPFC
  • verringerte Noradrenalin-Transporter im mPFC
    • im rechten mPFC noch niedriger als im linken
    • im rechten wie linken mPFC bei Weibchen niedriger als bei Männchen
  • verringerter COMT-Spiegel
    • im linken mPFC der weiblichen Nachkommen (unverändert bei Männchen)
    • im rechten mPFC der weiblichen wie männlichen Nachkommen
    • im rechten mPFC noch niedriger als im linken
    • im rechten wie linken mPFC bei Weibchen niedriger als bei Männchen

10.2.4. Veränderung des dopaminergen Systems durch chronischen Stress

Das mesopräfrontale dopaminerge System ist besonders anfällig für chronischen Stress.

Chronischer Stress führt zu einer Downregulation des mesolimbischen Dopaminsystems.2223

  • Akuter Stress aktiviert die Dopaminausschüttung im VTA, chronischer Stress verringert diese2425
    • Diese stressbedingte Aktivierung und Hemmung der VTA-Dopamin-Neuronen wird reguliert durch
      • CRH
      • Opioide
      • BDNF
      • Glucocorticoide
        • Sexualhormone beeinflussen dies
  • Abstumpfung der dopaminergen Reaktion auf akuten Stress.262728
  • Abfall des tonischen Dopamins im Nucleus accumbens unter den Ausgangswert vor erstmaligem Auftreten des Stressors, bis der Stressor endet. Dies entspricht der primären und sekundären Beurteilung eines nicht bewältigbaren Stressors durch das Individuum.29
  • Akuter und wiederholter Stress aktivieren das gesamte Dopaminsystem, das insbesondere das assoziative (dorsale) Striatum adressiert, das für die Objektschärfe wichtig ist, während bei chronisch stressinduzierter Depression das Abstumpfen der Dopaminreaktion hauptsächlich in den Nervenzellen auftritt, die in das ventromediale Striatum projizieren, wo belohnungsbezogene Variablen verarbeitet werden26

Chronischer Stress scheint je nach Stressor unterschiedliche Wirkungen zu entfalten:

  • Chronischer Lärmstress verursachte Dopaminverringerungen im PFC und verschlechterte die Leistung bei verzögerten Reaktionen, nicht aber die Leistung bei unverzögerten Reaktionen.30
  • Chronischer Kältestress sensibilisierte dopaminerge und noradrenerge Neuronen im PFC, wohl aber nicht dopaminerge subkortikale Nervenzellen.31 Chronischer milder Kältestress verringert die dopaminerge Reaktion auf akuten Stress, scheint aber keinen unmittelbaren Einfluss auf die Wahrnehmung von Belohnungen zu nehmen.32
  • Chronischer psychosozialer Stress bewirkte unter anderem eine Verzögerung der Aktivierung des Arbeitsgedächtnisses.33
  • Chronischer Stress scheint eine Beeinträchtigung des Arbeitsgedächtnisses über einen hypodopaminergen Mechanismus im PFC hervorzurufen.34
10.2.4.1 Dopaminveränderungen durch chronischen Immobilisationsstress
10.2.4.1.1. Noch keine Dopaminverringerung innerhalb von 10 Tagen

Akuter (einmaliger) oder kurz andauernder (hier: 10 Tage) Immobilisationsstress Dagegen bewirkt (noch) keine Verringerung der Dopaminfreisetzung.

Im Striatum von Ratten bewirkte einmaliger Immobilisationsstress (im Vergleich zu Kontrollen)35
* erhöhte Enkephalin-Gen-Expression (Enkephalin ist ein endogenes Opioid)
* erhöhte DAT-Bindung
* 3-fach erhöhte Corticosteronspiegel im Vergleich zu paarweise gehaltenen Kontrollen

Nach je 10-minütigem Immobilisationsstress an 10 aufeinanderfolgenden Tagen wurde mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) keine Veränderung des Dopamin-Spiegels (gegenüber der Reaktion am ersten Tag) im PFC, im dorsalen Striatum oder im Nucleus accumbens bei DBA/2 oder C57BL/6-Mäusen gefunden

10-minütiger Immobilisationsstress je Tag bewirkte bei Mäusen am ersten Tag erhöhte Spiegel von 3-4-Dihydroxyphenylessigsäure, Homovanillensäure und 3-Methoxytyramin im Nucleus accumbens (mesolimbisches Dopaminsystem) sowie von 3-4-Dihydroxyphenylessigsäure im PFC (mesokortikales Dopaminsystem).
Am 5. Tag verschwanden die Veränderungen bei 3-Methoxytyramin- und Homovanillsäurekonzentration im Nucleus accumbens
Am 10. Tag war kein Anstieg der 3-4-Dihydroxyphenylessigsäurekonzentration mehr gegeben.
Der Anstieg des 3-4-Dihydroxyphenylessigsäure-Spiegels (mesokortikales Dopaminsystem) blieb auch am 5. und am 10. Tag bestehen.
Auch am 10. Tag genügten 10 Minuten Immobilisationsstress, um die 3-4-Dihydroxyphenylessigsäure-Spiegel im PFC frontalen Kortex von Mäusen zu erhöhen, die 9 Tage je 2 Stunden Immobilisationsstress erlitten hatten.36

Eine andere Studie fand mittels In-vivo-Mikrodialyse nach wiederholtem Immobilisationsstress von 1 Stunde/Tag über 6 Tage am ersten Tag eine erhöhte Dopaminfreisetzung auf die Fixierung wie auf die Freilassung danach. Während der Dopaminanstieg auf die Immobilisation sich in den folgenden Tagen verringerte bis normalisierte, blieb der Dopaminanstieg auf die Freilassung unverändert.37
Wiederholter, einmal täglicher Stress durch 15 Minuten Immobilisation oder Schwanzzwicken erhöhten beim ersten Mal die extrazellulären Dopaminwerte in Nucleus accumbens und Striatum (gemessen mit Hochgeschwindigkeits-Chronoamperometrie). Die Wirkung der Fesselung auf die mesolimbische und in gewissem Maße auch auf die nigrostriatale Dopamin-Neurotransmission nahm mit jeder täglichen Exposition progressiv zu. Während der Anstieg des extrazellulären Dopamins, der durch das Zwicken des Schwanzes ausgelöst wurde, über die Versuchstage hinweg variierte, wurde in keiner der untersuchten Regionen eine zuverlässige tägliche Verstärkung der elektrochemischen Reaktionen auf diese Belastung beobachtet.11

2 Stunden Immobilisationsstress über 10 Tage bewirkte eine Erhöhung der Populationsaktivität dopaminerger VTA-Neuronen (eine erhöhte Anzahl spontan feuernder Dopaminneuronen) mit einem signifikanten Anstieg des durchschnittlichen Prozentsatzes an Burst-Feuerung, ohne jedoch die durchschnittliche Feuerungsrate zu beeinflussen.8 Die erhöhte Aktivität der Dopaminneuronenpopulation scheint:6

  • den tonischen extrasynaptischen Dopaminspiegel zu modulieren
  • die VTA-Neuronen in einen “Reaktionszustand” auf phasische Ereignisse versetzt.

Nur Neuronen, die sich in einem tonischen Feuerzustand befinden, können durch den relevanten salienten Reiz (entweder bedrohlich oder belohnend) phasisch aktiviert werden.6

12 Tage Immobilisationsstress (1 Stunde / Tag) verringerte die D1-Rezeptor-Dichte im Nucleus accumbens. Die D2-Rezeptor-Dichte blieb unverändert.38 Nach 10 Tagen Immobilisationsstress (2 Stunden / Tag) fand sich eine Zunahme der D2-Rezeptor-Bindung in der Nucleus accumbens shell.35

10.2.4.1.2. Dopaminverringerung nach einigen Wochen

Chronischer Immobilisationsstress oder chronischer sozialer Stress bewirkt eine Abstumpfung des mesolimbischen dopaminergen Systems (das die Motivation beeinflusst) bei Tieren, die sich nicht an den Stressor gewöhnen, was möglicherweise zum Teil auf anhaltende CORT-Erhöhungen zurückzuführen ist.

Wiederholter Immobilisationsstress mit nachfolgender Isolierung (im Vergleich zu einmaligem Stress)35
* verringerte Enkephalin-Gen-Expression
* verringerte DAT-Bindung
* erhöhte D2-Bindung im Nucleus accumbens
* erhöhte Corticosteronspiegel im Vergleich zu einmaligem Stress und zu isoliert gehaltenen Kontrollen
* hier scheint kein Gewöhnungseffekt einzutreten
Wiederholter Immobilisationsstress ohne nachfolgende Isolierung (im Vergleich zu einmaligem Stress)35
* unverändert erhöhte Enkephalin-Gen-Expression
* erhöhte DAT-Bindung
* erhöhte D2-Bindung im dorsalen Striatum
* unveränderte Corticosteronspiegel im Vergleich zu einmaligem Stress und zu nicht isolierten Kontrollen
* dies scheint einen Gewöhnungseffekt widerzuspiegeln

  • Chronischer sozialer Stress, noch Wochen nach dessen Beendigung39
    • verringerte Enkephalin-Genexpression
    • verringerte DAT-Bindung
    • erhöhte Dopamin-D2-Rezeptor-Bindung

Dies deutet auf eine Dopaminrezeptor-Upregulation als Folge eines Dopaminmangels hin.

Ratten wurden über längere Zeit 8 Stunden am Tag, 5 Tage die Woche gefesselt. Der hierdurch ausgelöste chronischer schwere Stress führte zu einem Verlust dopaminerger Zellen in:40

  • Hypothalamus (hier: Nucleus arcuatus): Verlust dopaminerger Zellen
    • in der 2. Woche um 11 %
    • in der 4. Woche um 38 %
    • in der 8. Woche um 56 %.
    • in der 16. Woche um 57 %.
  • VTA: Verlust dopaminerger Zellen
    • in der 2. Woche um 10 %
    • in der 4. Woche um 19 %
    • in der 8. Woche um 40 %.
    • in der 16. Woche um 41 %.

Chronischer Immobilisationsstress Stress führte weiter zu einem Verlust dopaminerger Zellen in der Substantia nigra;41

  • Substantia nigra: Verlust dopaminerger Zellen
    • in der 2. Woche um 18 %
    • in der 4. Woche um 30 %
    • in der 8. Woche um 40 %.
    • in der 16. Woche um 60 %.

In der Folge verringerte sich das Dopaminniveau im Striatum um rund 40 % in Woche 4 und 8. Serotonin war im Striatum nach 4 Wochen um 25 % und nach 8 Wochen um 15 % verringert.

Nach je 2-stündigem Immobilisationsstress an 10 aufeinanderfolgenden Tagen wurde mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) keine Veränderung des Dopamin-Spiegels im PFC, im dorsalen Striatum oder im Nucleus accumbens bei DBA/2 oder C57BL/6-Mäusen gefunden.42.

Akuter Immobilisationsstress erhöhte c-Fos und FosB deutlich und DeltaFosB schwach im PFC und im Nucleus accumbens.
10 Tage Immobilisationsstress beseitigte die Induktion von c-Fos, verringerte die Induktion von FosB und erhöhte die DeltaFosB-Spiegel stark. DeltaFosB war im PFC, Nucleus accumbens und der basolateralen Amygdala besonders erhöht, in anderen Regionen war die Erhöhung geringer.43

7 bis 8 Tage Immobilisationsstress (3 bis 4 Stunden / Tag) verringerte die Stärke der erregenden Synapsen an D1-MSNs, aber nicht an D2-MSNs des Nucleus accumbens Kerns.44 Dies könnte darauf hindeuten, dass eine D1-MSN-spezifische Veränderung der erregenden Übertragung für die Induktion von Anhedonie verantwortlich ist.6

Chronischer Immobilisationsstress wie wiederholter Stress durch soziale Niederlagen erhöhen sowohl die spontane tonische als auch die phasische Burst-Feuerung von Dopamin-Neuronen im VTA.45

10.2.4.2. Dopaminveränderungen durch unausweichlichen Schmerzstress

Ratten, die 3 Wochen lang unausweichliche Stromschläge erhielten, zeigten noch Wochen nach dem letzten Stressor eine verringerte Dopaminausschüttung im Nucleus accumbens.46 Im mPFC waren die 3 Tage nach dem letzten Stress noch verringerten Dopamin- und Serotoninwerte nach 14 Tagen wieder hergestellt (Serotonin) bzw. überhöht (Dopamin).

10.2.4.3. Dopaminveränderungen durch chronischen psychosozialen Stress

Chronischer Stress verringert die dopaminerge Aktivität des Striatums langfristig. Institutionelle Vernachlässigung, frühkindlicher Stress oder Misshandlung hemmen die striatale Belohnungsfunktion, die dopaminerg vermittelt wird.47484950 Eine langfristige Exposition gegenüber psychosozialem Stress korreliert mit einer Downregulation von:26

  • Dopamin
    • insbesondere im Striatum
  • autonomen und endokrinen Systemen

Eine Studie fand, dass bei Probanden mit niedriger langfristiger psychosozialer Stressexposition die Dopaminsynthese bei akutem Stress anstieg, während bei Probanden mit einer langfristigen Exposition gegenüber psychosozialen Widrigkeiten (im Sinne einer Aufsummierung lebenslänglicher psychosozialer Stresserfahrungen) die dopaminerge Stressantwort im Striatum verringert war. Die niedrigere dopaminerge Stressreaktion im Striatum korrelierte zudem mit einer erhöhten subjektiven Reaktion auf akuten psychosozialen Stress.26

Bei Ratten bewirkte 4-maliger psychosozialer Stress binnen 10 Tagen eine Sensibilisierung der Dopaminstressantwort, während chronischer 5-wöchiger psychosozialer Stress eine Abflachung der Dopaminstressantwort im Nucleus accumbens verursachte.51

Soziale Isolierung nach einmaligem sozialem Stress bewirkt eine verringerte DAT-Bindung im Striatum.52 Chronischer sozialer Stress verringert die Anzahl der DAT im Striatum.53
Sozialer Stress verringerte die Dichte der DAT im dorsolateralen Putamen des Striatum, wiederholter sozialer Stress im Nucleus accumbens des Striatums, jeweils von sozial untergeordneten Ratten, wenn diese eine abgeflachte Corticosteronantwort auf akuten Stress zeigten. Sozial unterlegene Ratten ohne abgeflachte Corticosteronstressantwort zeigten dies nicht.
Die Dopamin-D2-Rezeptor-Dichte war nach einmaligem sozialem Stress im Nucleus accumbens des Striatums und nach wiederholtem sozialem Stress im Putamen und Nucleus accumbens erhöht, bei allen sozial untergeordneten Ratten (also unabhängig von der Corticosteronstressantwort).
Keine Gruppe zeigte veränderte D1-Rezeptoren.54

Chronischer sozialer Stress führt bei weiblichen Cynomolgus-Affen zu verringerten55, bei männlichen Cynomolgus-Affen zu unveränderten56 Dopamin-D2-Rezeptoren und zu erhöhter Kokainsuchtanfälligkeit.

Chronischer Immobilisationsstress wie wiederholter Stress durch soziale Niederlagen erhöhen sowohl die spontane tonische als auch die phasische Burst-Feuerung von Dopamin-Neuronen im VTA.45

10.2.4.4 Dopaminveränderungen durch chronischen unvorhersagbaren milden Stress (CUMS)

Chronischer unvorhersagbarer milder Stress (Chronic unpredictable mild stress, CUMS) bewirkt eine Downregulation der dopaminergen mesolimbischen Bahnen mit einer Verringerung des Dopaminspiegels im Nucleus accumbens, mit der Folge einer verringerten Sensitivität für Belohnungen und anhedonischen Verhaltensweisen.23
* Dies entspricht den bei AD(H)S bekannten Veränderungen der verringerten Dopaminspiegel und der desensibilisierten Belohnungserwartung. Neurophysiologische Korrelate von Belohnung bei AD(H)S Akuter Stress erhöht dagegen bei Gesunden den Dopaminspiegel (auch) im Nucleus accumbens während der Belohnungserwartung.57

Die Ergebnisse zu Dopaminveränderungen durch CUMS im Nucleus accumbens sind uneinheitlich.

Eine CUMS-Exposition bewirkte eine Verringerung der Dopamin-Ausschüttung in der Nucleus accumbens shell nach 24 Stunden, die nach 14 Tagen etwas nachließ, jedoch im Vergleich zu Kontrollen immer noch sehr stark war, ebenso wie das anhedonische Fluchtdefizit. im mPFC fand sich per Mikrodialyse:58

  • eine kurzfristige Verringerung des basalen Dopaminspiegels, der am Tag 14 wieder die Kontrollwerte erreichte
  • eine Abnahme der Dopamin-Akkumulation am Tag 3, gefolgt von einem signifikanten Anstieg über die Kontrollwerte hinaus am Tag 14
  • eine signifikante Verringerung der extraneuronalen Serotonin-Basalwerte am Tag 3, aber nicht am Tag 14

Eine 7-tägige CUMS-Exposition verringerte die basalen ebenso wie die akkumulierten extrazellulären Dopamin- und Serotoninspiegel in der Nucleus accumbens shell und im mPFC (Mikrodialyse).58

Chronischer unvorhersagbarer milder Stress (CUMS) zeigte über einen Zeitraum von 14 Tagen oder 30 Tagen keinen Einfluss auf den Dopaminspiegel im Nucleus accumbens oder PFC (Mikrodialyse), führte jedoch zu Gewichtsabnahme in verschiedenen Rattenstämmen.5960
5 Wochen CUMS bewirkten Anhedonie und erhöhten den DA-Spiegel im Nucleus accumbens, nicht aber im dorsalen Striatum (schnelle zyklische Voltammetrie / HPLC).61 7 Wochen CUMS erhöhten DA und seine Metaboliten Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC), Homovanillinsäure (HVA) und 3-Methoxytyramin (3-MT) im limbischen Vorderhirn um 47 % bis 77 %, nicht aber im dorsalen Striatum. Serotonin und sein Metaboliten 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) waren ebenfalls im limbischen Vorderhirn erhöht.62

7 bis 9 Wochen chronischer unvorhersehbarer milder Stress, wie er z.B. als Depressionsmodell bei Tieren genutzt wird, war mit dem Dopamin-D2-Agonisten Pramipexol (SND-919) therapierbar.63
8 Wochen CUMS bewirkte eine Abnahme der D2-Rezeptorbindung im limbischen Vorderhirn, nicht aber im Striatum. 5 Wochen Imipramin hob diese vollständig auf. Bei nicht gestressten Tieren verringerte Imipramin die D1-Rezeptorbindung im limbischen Vorderhirn und im Striatum. Bei gestressten Tieren veränderte Imipramin die D1-Rezeptorbindung in beiden Regionen jedoch nicht signifikant. Stress erhöhte die D1-Rezeptorbindung im Striatum leicht. Alle Veränderungen der Rezeptorbindung resultierten aus Veränderungen der Rezeptoranzahl, weniger aus Veränderungen der Rezeptoraffinität.64

16 Tage CUMS65

  • erhöhte die D1-Rezeptordichte im limbischen System um 29 %
  • erhöhte die 5HT-2A-Rezeptordichte im PFC um 52 %.

Chronische Nahrungsbeschränkung, die zu einer Gewichtsabnahme um 20 bis 30 % führte (was allerdings eher ein intensiver Stressor ist) verringerte den basalen extrazellulären Dopamin-Spiegel im Nucleus accumbens um bis zu 50 %, nicht aber im dorsalen Striatum (In-vivo-Mikrodialyse).66

Eine optogenetische Hemmung von VTA-Dopaminneuronen67

  • ohne CUMS bewirkte depressive Verhaltensweisen
  • nach 8 bis 12 Wochen CUMS hob das depressive Verhalten auf

8 bis 12 Wochen CUMS verringerte die normale Burst-Aktivität der VTA-Dopaminneuronen, ohne die mittlere Feuerungsrate67 und den Prozentsatz der Spikes in Bursts68 zu verändern. Es fand sich eine signifikante Abnahme der Aktivität der VTA-Dopaminneuronenpopulation, die einen rekrutierbaren Pool von DA-Neuronen für Burst-Feuerung darstellt. Eine solche Abnahme der Anzahl spontan feuernder dopaminerger Neuronen beeinflusst die Dopaminreaktion auf externe Stimuli.68

HCN-Kanäle (diese vermitteln einen depolarisierenden Kationeneinstrom, Ih) scheinen die Erregbarkeit von VTA-Dopaminneuronen zu beeinflussen. Die Populationsaktivität, die Häufigkeit des tonischen und die Häufigkeit des Burst-Feuerns von VTA-Dopaminneuronen nimmt ab, wenn Ih bei CUMS-exponierten Mäusen reduziert wird. In Verbindung mit dem Rückgang von Ih führt die Ausschaltung des HCN2-Gens im VTA (mittels RNA-Interferenz) zu depressivem und angstähnlichem Verhalten, während die Überexpression von HCN2 im VTA das CUMS-induzierte depressive Verhalten verhinderte.69
Die Erregbarkeit der VTA-Dopaminneuronen ist demnach für die Regulierung von CUMS-induziertem depressivem Verhalten entscheidend.6

CUMS und DeltaFosB (ΔFosB)

Akuter UMS erhöhte c-Fos und FosB deutlich und DeltaFosB (ΔFosB) schwach im PFC und im Nucleus accumbens.
10 Tage CUMS beseitigte die Induktion von c-Fos, verringerte die Induktion von FosB und erhöhte die DeltaFosB-Spiegel stark.43 DeltaFosB /ΔfosB) ist ein Transkriptionsfaktor der Fos-Familie. Die stressbedingte Erhöhung erfolgte sowohl in Dynorphin-positiven (D1-MSNs) als auch in Enkephalin-positiven (D2-MSNs) Neuronen im Nucleus accumbens.
CSDS bewirkte eine erhöhte DeltaFosB-Expression im Nucleus accumbens, die bei resilienten Mäuse noch höher ist als bei anfälligen Mäusen.70
CSDS erhöhte die Induktion von DeltaFosB:71

  • bei depressionsanfälligen Mäusen
    • in D2-MSN
      • im Nucleus accumbens Kern
      • in der Nucleus accumbens shell
      • im dorsalen Striatum aufweisen
  • bei resilienten Mäusen
    • in D1-MSN
      • im gesamten Striatum
10.2.4.5. Chronischer Stress beeinträchtigt Arbeitsgedächtnis durch Dopaminmangel via D1-Rezeptor

Während akuter Stress die im dlPFC ansässigen Exekutivfunktionen über erhöhte Dopaminspiegel beeinträchtigt,72 bewirkte chronischer Stress verringerte Dopaminspiegel im PFC, welche die Funktion des Arbeitsgedächtnisses im dlPFC und damit der Exekutivfunktionen beeinträchtigen. Dabei induzierte chronischer Stress eine deutliche Verringerung der Dopaminübertragung und eine Erhöhung der Dopamin-D1-Rezeptordichte im PFC und beeinträchtigte zugleich das räumliche Arbeitsgedächtnis. Diese Gedächtnisstörung wurde durch Infusionen eines spezifischen D1-Rezeptor-Agonisten in den PFC verbessert. Eine Vorbehandlung mit einem D1-Rezeptor-Antagonisten verhinderte die Verbesserung durch den D1-Rezeptor-Agonisten. Chronischer Stress scheint daher durch Dopaminmangel im PFC über den D1-Rezeptor eine Beeinträchtigung des Arbeitsgedächtnisses zu bewirken.73

10.2.4.6. Chronischer schwerer Stress verringert Dopaminspiegel

Während eine Exposition gegenüber milden Stressoren die dopaminerge Aktivität erhöhte, bewirkten schwere chronische Stressoren eine verringerte dopaminerge Aktivität.45

10.2.4.7. Dopaminveränderungen durch chronischen sozialen Verteidigungsstress (CSDS)

Nur manche Tiere, die CSDS ausgesetzt sind, reagieren mit Stress.
Die anfällige (depressive) Gruppe und die resiliente Gruppe zeigen nach CSDS-Exposition unterschiedliche neuronale Aktivitäten im VTA.
Bei anfälligen Mäusen erhöhten 10 Tage CSDS in-vivo die Spontanfeuerungsraten und die Anzahl der Burst-Ereignisse in VTA-Dopaminneuronen signifikant, während diese bei resilienten Tieren unverändert blieben.74
Eine optogenetische Induktion phasischen Feuerns der VTA-Dopaminneuronen führte bei niedrigem sozialem Verteidigungsstress zu depressiven Symptomen (erhöhte soziale Vermeidung und verringerte Saccharosepräferenz), während optogenetische Induktion tonischer Feuerung der VTA-Dopaminneuronen dies nicht bewirkte.75
Darüber hinaus zeigen VTA-Dopaminneuronen, die in den Nucleus accumbens projizieren, von anfälligen Mäusen in vitro eine signifikant höhere Feuerungsrate als die von Kontrollen oder resilienten Mäusen. Eine erhöhte dopaminerge Aktivität der VTA-NAc-Neuronen mit einem phasischen Feuermuster scheint ein Schlüssel für die Anfälligkeit für CSDS zu sein. Möglicherweise könnte die Resilienz auf CSCD durch eine kompensatorische Hochregulierung von Kaliumkanälen als Reaktion auf eine übermäßige Aktivität vermittelt werden.6

Bei Mandarin-Wühlmäusen bewirkte 14 Tage CSDS (deutlich stärker) sowie bei emotionaler Stress (schwächer, aber wahrnehmbar) im Vergleich zu nicht gestressten Tieren, geschlechtsunabhängig:76

  • verringerte Dichte der Dopamin-D2-Rezeptoren
  • verringerte Dichte der Serotonin-1A-Rezeptoren im ACC
  • verringerte Dichte der Oxytocinrezeptoren
  • verringertes Trostverhalten (Fellpflege)
  • erhöhte angstähnliche Verhaltensweisen

Eine Vorbehandlung mit Oxytocin-, D2- oder 5-HT1A-Rezeptor-Agonisten im ACC verringerte die Verringerung des Trostverhaltens und die Erhöhung des Angstverhaltens bei gestressten Mäusen, erhöhte dieses aber bei nicht gestressten Mäusen.


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