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CRH

CRH, Corticotropin Releasing Hormon, wird auch Corticotropin releasing factor (CRF) genannt.

CRH wird im Hypothalamus, der ersten Stufe der HPA-Achse gebildet und spielt eine maßgebliche Rolle in der Regulierung der HPA-Achse und der menschlichen Stressreaktion.(1)

1. Bildung und Hemmung von CRH

1.1. Regionen, in denen CRH gebildet wird

  • im Paraventricularen Nucleus (PVN) des Hypothalamus (erste Stufe der HPA-Achse)
  • CRH wird daneben unter anderem auch im Limbischen System und im Cortex gebildet und dürfte die Wirkung des CRH aus dem des Hypothalamus auf die Hypophyse verstärken.(2)
  • Weiterhin wird CRH direkt durch periphere Nerven produziert, wo es vornehmlich immunologische (entzündungsverstärkende) Auswirkungen haben dürfte.(3)(4)

1.2. Was CRH-Bildung erhöht

  • Stress
    • Stress resultiert funktionell in einem Anstieg von CRH(5)
      • im zentralen Kern der Amygdala und
      • im Locus coeruleus
  • Hypoglykämie (Unterzucker)
  • Adrenalin(6)
  • Noradrenalin(6)(7)
    • Es bestehen reziproke (gegenseitige) neuronale Verbindungen zwischen CRH- und noradrenergen Locus coeruleus-Zellen. CRH und Noradrenalin stimulieren sich dadurch gegenseitig, vornehmlich mittels noradrenerger α1-Rezeptoren.(8)(3)
      Dies ermöglicht das Zusammenspiel zwischen der HPA-Achse, dem autonomen Nervensystem und dem Herz-Kreislauf-System, um kurzfristige wie nachhaltige Stressreaktionen zu erzeugen.
  • Serotonin(9)(7)
  • Acetylcholin(7)
  • Histamin(10)
  • Interleukin-1 (IL-1) der Monozyten(11)
  • Interleukin-6 (IL-6) der Monozyten(11)

1.3. Was CRH-Bildung verringert

  • Cortisol
    negative Feedback-Schleife – Cortisol fährt die HPA-Achse wieder herunter
  • GABA(9) und dessen Agonisten, wie z.B. Benzodiapine(10)
  • CRH selbst, mittels präsynaptischer CRH-Autorezeptoren(8)

2. Wirkung von CRH

2.1. CRH-Rezeptoren

2.1.1. CRH1-Rezeptor

CHR-1-Rezeptoren vermitteln die via CRH gesteuerte schnelle Reaktion des Fight-Flight-Systems über den Sympathikus und die HPA-Achse. CRHR1 aktiviert auch die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse).(12)

Größte Dichte in

  • Cortex(13)
    • CRH-Neuronen im anterioren cingulären Kortex (ACC) erhalten Informationen aus(1)
      • Cortex
      • Thalamus
      • Hippocampus
      • Amygdala
      • mehrere weitere Mittel- und Hinterhirnkernen
      • basalen cholinergen Vorderhirnneuronen
      • serotoninergen Neuronen der Raphe-Kerne
  • Amygdala(13)(1)
  • Cerebellum(13)
  • Hippocampus(13)
  • Bulbus olfactorius(13)
  • Hypophyse(13)
  • Thalamus(14)
  • Septum(14)
  • Substantia nigra(14)
  • ventrales Tegmentum (VTA)(14)
  • Nucleus striae terminalis(1)
  • paraventrikulärer hypothalamischer Kern (PVN)(1)

Mäuse ohne den CRH1-Rezeptor haben in Stresssituationen weniger Angst und weniger kognitive Störungen. Derzeit werden Medikamente getestet, die diesen Rezeptor hemmen.(15)(16)

Differenzierend stellte eine Untersuchung an Mäusen fest, dass CRH über CRH1-Rezeptoren

  • in glutamatergen Systemen des Vorderhirns Angst auslöst und die Neurotransmission in der Amygdala und im Hippocampus anregt.
    Eine künstliche selektive Entfernung dieser CRH1-Rezeptoren verringerte die Angst und hemmte die Neurotransmission in Amygdala und Hippocampus.(14)
  • in dopaminergen Zellen im ventralen Tegmentum und der Substantia nigra die Dopaminausschüttung anregt und dadurch Angst verringernd wirkt.
    Eine künstliche selektive Entfernung dieser CRH1-Rezeptoren verringerte die Dopaminausschüttung in den PFC und erhöhte Angst.(14)

Möglicherweise trägt ein Ungleichgewicht zwischen glutamatergen und dopaminergen Systemen in Bezug auf die Wirkung von CRH zur Entstehung von psychischen Störungen bei.(17)

Eine intradermale CRH-Injektion induziert einen deutlichen Anstieg der Gefäßpermeabilität und der Degranulation der Mastzellen, der durch CRH-Typ-1-Rezeptoren vermittelt wird.(18)

2.1.2. CRH2-Rezeptor

Der CRH-2-Rezeptor vermittelt die langsamere Reaktion des Stresssystems (Anpassung und Wiederherstellung). An CRHR2 binden Urocortin II und Urocortin III.(12) Urocortin ist ein mit CRH verwandtes Neuropeptid und bindet sehr viel stärker an CRH2 als CRH.(13) Es wirkt eher angsthemmend.(12) Der CRH2-Rezeptor vermittelt keine Depressions- oder Angstsymptome, sondern Stresscopingverhalten.(16) Anders als bei CRH1-Rezeptoren hemmt Cortisol die CRH-Wirkung am CRH2-Rezeptor nicht.

Größte Dichte in(13)

  • Hypothalamus
  • laterales Septum
  • Hippokampus
2.1.2.1. CRH2α-Rezeptor

Bei Ratten kommt der CRH2α-Rezeptor nicht im Gehirn vor.(13)

2.1.2.2. CRH2β-Rezeptor

Bei Ratten kommt der CRH2β-Rezeptor nur im Gehirn vor, nicht aber der CRH2α-Rezeptor.(13)

2.2. Neurophysiologische Wirkungen von CRH

2.2.1. Aktivierende Wirkung von CRH

CRH aktiviert bzw. fördert

  • die (Adeno-)Hypophyse (2. Stufe der HPA-Achse), indem es den hemmenden Kaliumstrom verringert(19)
  • den Sympathikus (vegetatives Nervensystem)(20) indem es im Nebennierenmark eine Adrenalinausschüttung auslöst(21)
  • Dopaminsynthese(22)
  • Noradrenalinbildung im Locus coeruleus(23)(24)
    Noradenalin steuert die Stressreaktionen des Gehirns (ZNS).
    • Noradrenalin erhöht seinerseits den Sympathikus und die HPA-Achse (positive Rückkopplung, Verstärkung).
      Hemmung dieser Kaskade erfolgt durch GABA (Gammaaminobuttersäure) und Glucocortioide (Cortisol).(25)(26) Glucocorticoide hemmen CHR und Noradrenalinproduktion des Nucleus coeruleus.(3)
  • die Ausschüttung von Somatostatin
    • Somatostatin hat wiederum eine hemmende Wirkung auf die HPA-Achse (negative Feedback-Schleife). Möglicherweise sei dies ein Grund für den häufigen Befund erhöhter CRH-Werte bei erniedrigten Cortisolwerten.(27)
    • Somatostatin hemmt die Sekretion von
      • Wachstumshormon
      • TRH- und
      • Thyrotropin
        und unterdrückt somit die Fortpflanzungs-, Wachstums- und Schilddrüsenfunktionen, die allesamt katecholaminerg gesteuert werden.(3)

2.2.2. Hemmende Wirkung von CRH

CRH hemmt die Entstehung von:

  • GHRH(3)
  • Glycogen-Synthase-Kinase 3β
    GSK-3β inaktiviert das Protein Glykogensynthase durch Phosphorylierung und trägt dadurch zur Pathophysiologie von Alzheimer bei. Es wird eine Nutzung von CRH bei der Behandlung von Alzheimer erörtert.(28)

2.3. Verhaltenswirkung von CRH

2.3.1. Verhaltensauslösung durch CRH

CRH (direkt injiziert) löst unmittelbare Stressreaktionen aus.(29) CRH-Antagonisten blockieren diese Reaktionen.(20)

  • Aufmerksamkeit
  • akustische Wahrnehmung
  • Gedächtnisprobleme
    • CRH im medialen Septum (das in den Hippocampus projiziert) verursachte im Hippocampus Gedächtnisprobleme bei männlichen wie weiblichen Ratten. Männchen reagierten empfindlicher auf CRH. Weibchen hatten höhere Spiegel des CRH-Bindungs-Proteins, was den CRH-Spiegel verringert. Die CRH1-Rezeptoren waren bei beiden Geschlechtern gleich stark ausgebildet. CRH1R-Antagonisten verhinderten die Gedächtnisprobleme durch CRH.(30)
  • Erkundungsintensität in bekanntem Umfeld(31)
  • Wachheit
  • lokomotorische Aktivität (Bewegungsdrang)(24)(31)
  • Vorsicht in unbekannten Umgebungen, im Offenfeld, im elevated plus maze und bei Konflikten
  • Freezing-Verhalten in ungewohnter Umgebung(31)
  • Angst
    • Differenzierend stellte eine Untersuchung an Mäusen fest, dass CRH über CRHR1-Rezeptoren
      • in glutamatergen Systemen des Vorderhirns Angst auslöst und die Neurotransmission in der Amygdala und im Hippocampus anregt.
        Eine künstliche selektive Entfernung dieser CRHR1-Rezeptoren verringerte die Angst und hemmte die Neurotransmission in Amygdala und Hippocampus.(14)
      • in dopaminergen Zellen im ventralen Tegmentum und der Substantia nigra die Dopaminausschüttung anregt und dadurch Angst verringernd wirkt.
        Eine künstliche selektive Entfernung dieser CRHR1-Rezeptoren verringerte die Dopaminausschüttung in den PFC und erhöhte Angst.(14)
    • CRH vermittelt Fluchtverhalten und Angstkonditionierung bei unvermeidbaren Schmerzzufügungen mittels Aktivierung der Serotoninausschüttung in den (caudalen dorsalen) Raphekernen (DRN). CRH, das unmittelbar in die caudalen DRN appliziert wird, vermittelt diese Reaktionen auch ohne dass unvermeidbaren Schmerzzufügungen erfolgen.(32) CRH in den rostralen DRN löste dies nicht aus.
  • Schreckreaktion
  • Furchtkonditionierung(32)
    • erhöhte Abneigung gegen einen Stressor aufgrund der durch diesen erfahrenen Furcht(33)
  • Verzweiflung
  • negative Stimmung(34)
  • soziales Rückzugsverhalten (fördert Sozialphobie)
  • die Thermogenese über das katecholaminerge System(3)
  • Steigerung von Energieumsatz und Fettverbrennung(28)

2.3.2. Verhaltenshemmung durch CRH

CRH verringert:

  • Appetit über das katecholaminerge System(3)
  • Libido
  • slow-wave-Schlaf / Tiefschlaf
  • CRH (wenn unmittelbar in den dorsalen mPFC appliziert, wo besonders viele CRH-Rezeptoren sitzen, und ebenso, wenn global im Gehirn angewendet) verringert dosisabhängig die Leistungsfähigkeit des PFC (vor allem des Arbeitsgedächtnisses). CRH-Antagonisten heben diese Wirkung auf.(35)(15)
    Das Arbeitsgedächtnis ist bei AD(H)S besonders stark beeinträchtigt.

2.3.3. CRH und psychische Störungen

CRH ist erhöht bei(1)

  • Alzheimer
  • Depression
  • Angststörungen

2.4. Immunologische Wirkung von CRH

  • direkt durch die peripheren Nerven ausgeschiedenes CRH stimuliert lokale Entzündungen (Immun-CRH)(3)(4)
  • zentrales CRH hemmt über Glucocorticoide (Cortisol) und Katecholamine die Entzündungsreaktion.(3)
    Gemeint ist vermutlich, dass CRH eine Cortisolreaktion auslöst. Cortisol hemmt bekanntlich Entzündungen.

2.5. Neurotoxische Wirkungen von CRH bei langanhaltendem Stress

Langanhaltend hohe CRH-Spiegel führen zu einer verringerten Bindungsfähigkeit der CRH-Rezeptoren im PFC (Downreguation).(36) Da der PFC an der Hemmung der HPA-Achse (Stressachse) beteiligt ist, führt ein langanhaltend hoher Cortisolspiegel zu einer Beeinträchtigung der Hemmung der HPA-Achse.(37)

Die Wirkung von CRH kann vor allem bei langanhaltendem Stress durch Vasopressin an den corticotrophen Hypohysenzellen verstärkt werden.(38)
Der CRH-Ausstoß wird durch übergeordnete Instanzen, u.a. dem Hippocampus, mit reguliert.(38)

3. CRH-Agonisten und Antagonisten als Medikament

3.1. Anwendungsbereiche von CRH-Angonisten

Bei einer hypoaktiven HPA-Achse, die meist durch eine abgeflachte Cortisostressantwort, Müdigkeit, depressive Symptomatologie, Hyperalgesie und erhöhte Immun- / Entzündungsreaktionen identifiziert werden kann, könnten möglicherweise CRH-Agonisten hilfreich sein. Anwendungsbereiche könnten beispielsweise sein

  • atypische Depression(3)
  • bipolare Störung / manisch-depressive Störung
    Dies ergibt sich unserer Ansicht nach daraus, dass bipolare Depressionen wie atypische Depressionen von einer abgeflachten endokrinen Stressantwort gekennzeichnet sind.
  • postpartale Depression(3)
  • Fibromyalgie(3)
  • chronische Erschöpfungssyndrome(3)
  • ADHS (mit Hyperaktivität)
    Dies ergibt sich unserer Ansicht nach daraus, dass ADHS ebenfalls von einer abgeflachten endokrinen Stressantwort gekennzeichnet ist.

3.2. Anwendungsbereiche von CRH-Antagonisten

Bei einer hyperaktiven HPA-Achse, die meist durch eine überhöhte Cortisolstressantwort identifiziert werden kann, könnten möglicherweise CRH-Antagonisten hilfreich sein. Anwendungsbereiche könnten beispielsweise sein

  • melancholische Depression(3)
  • psychotische Depression
  • chronische Angstzustände(3)
  • ADS
    Dies ergibt sich unserer Ansicht nach daraus, dass ADS ebenfalls von einer überhöhten endokrinen Stressantwort gekennzeichnet ist.
  • SCT
    Dies ergibt sich unserer Ansicht nach daraus, dass SCT höchstwahrscheinlich ebenfalls von einer abgeflachten endokrinen Stressantwort gekennzeichnet ist.

4. Messung von CRH

CRH kann nur in der Zerebrospinalflüssigkeit gemessen werden. Dies ist für die üblichen Diagnostik oder Behandlung nicht praktikabel.

Zuletzt aktualisiert am 15.09.2020 um 03:13 Uhr


13.)
Wagner, Born: Psychoendokrine Aspekte neurophysiologischer Funktionen. In: Lautenbacher, Gauggel (2013): Neuropsychologie psychischer Störungen, Springer, Seite 125 - (Position im Text: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10)
16.)
Heim, Miller: Depression, in: Ehlert, von Känel (2011): Psychoendokrinologie und Psychoimmunologie, Seiten 365-382 - (Position im Text: 1, 2)
19.)
Aldenhoff, Erregungsungleichgewicht als mögliche Ursache seelischer Erkrankungen (1990) in Beckmann, Osterheider: Neurotransmitter und psychische Erkrankungen, Springer, Seite 183 - (Position im Text: 1)
34.)
38.)
Trapp, Holzboer (2013): Molekulare Mechanismen der Glucocorticoidtherapie; in: Ganten, Ruckpaul (2013): Erkrankungen des Zentralnervensystems, Springer, Seite 104 - (Position im Text: 1, 2)