Dopamin

Dopamin ist der Neurotransmitter mit der grössten Beteiligung an AD(H)S.(1)

Bei AD(H)S sind Störungen an allen Dopaminrezeptoren sowie am Dopamintransporter (DAT) belegt. In der Folge ist Dopamin in bestimmten Hirnarealen nicht ausreichend vorhanden oder wird zu schnell abgebaut.

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1. Regelbereiche von Dopamin

1.1. Durch Dopamin reguliertes Verhalten

  • Antrieb
  • Motivation
    • Dopamin aktiviert das Striatum.(2)(3)
      Dopaminmangel im Striatum kann Anhedonie (Desinteresse) verursachen.
    • D2-Rezeptoren im Verstärkungssystem (Striatum) sind am dysfunktionalen Belohnungsverhalten beteiligt(4)
  • Aufmerksamkeit
  • Aktivität
  • Feinmotorik(2)
    • Dopaminmangel bewirkt Steuerungsprobleme: ungenaue Motorik einerseits (krakelige Schrift) und überschießende Motorik andererseits (Hyperaktivität)
    • D1 Rezeptoren im PFC sind an der dysfunktionalen Inhibition beteiligt(4)
  • Verhaltenssteuerung(2)
    • Situationsgerechter Abruf von Verhaltensweisen, besonders auf Emotionen hin(6)
    • Steuerung der Intensität der Stressreaktion(6)(7)
  • Affektkontrolle(6)
  • Lernen(8)(9)(10)(11)(12)(13)
    • Der PFC bildet unter anderem das Langzeitgedächtnis für abstrakte Regeln oder Strategien mittels Langzeitpotenzierung (LTP) als Form von synaptischer Plastizität.
    • Mittlere tonische Dopaminspiegel erleichtern die Induktion von LTP, ein zu hoher oder zu niedriger Dopaminspiegel verschlechtert sie (invertierte U-Funktion)
    • Die Induktion von LTD durch niederfrequente Reize erfolgt unabhängig von tonischem Dopamin durch endogenes, phasisch freigesetztes Dopamin während der Reize.
      Die LTP wird gehemmt durch
      • Blockade der Dopamin-Rezeptoren während der Reize
      • Hemmung der Dopamin-Transporter-Aktivität.

Störungen im Dopaminhaushalt führen zu weiteren Beeinträchtigungen der von Dopamin modulierten nichtdopaminergen Signalübertragung, vornehmlich in Bezug auf die durch die Neurotransmitter Glutamat und GABA gesteuerte Signalübertragung.(14)

Verschiedene Untersuchungen zeigten, dass Dopamin die Erregbarkeit von mPFC-Neuronen erhöht und verringert – was auf eine differentielle Modulation durch Dopamin je nach mPFC-Zelltyp oder Projektionsziel hindeutet.(15)

Grundsätzlich erhöht sich die Feuerungsrate dopaminerger Nervenzellen bei erwarteter Belohnung. Es scheint jedoch auch dopaminerge Nervenzellen zu geben, die bei Stress aktiver werden.(16)
Jedenfalls wurden bei akutem Stress erhöhte Werte von Dopamin (+ 54 %) und Noradrenalin (+ 50 %) im mPFC gefunden. Bei chronischem Stress war Dopamin um 42 % und Noradrenalin um 92 % erhöht.(17) Diazepam verringerte den Anstieg nur bei akutem Stress bei Dopamin auf + 17 % und bei Noradrenalin auf + 42 %.

1.2. Geschwindigkeit der Dopaminspiegeländerung kodiert unterschiedliche Verhaltensweisen

Dopaminpegelveränderungen kodieren

  • im 10 Minuten-Bereich: Stärke der Motivation und Verhaltensaktivierung
  • im Sekundenbereich: den Wert einer zukünftigen Belohnung
  • im Subsekundenbereich: die Suche nach der Belohnung

1.2.1. Dopaminpegelveränderungen im 10 Minuten-Bereich kodieren Stärke der Motivation und Verhaltensaktivierung

Tonische Aktivierungen werden durch Veränderungen des Dopaminspiegels im Nucleus accumbens (Teil der Basalganglien im Striatum, Teil des mesolimbischen Systems) vermittelt, wenn die Veränderungen des Dopaminspiegels in einer (langsamen) Geschwindigkeit im 10-Minutenbereich erfolgen. Langsame Dopaminspiegelveränderungen über Zeiteinheiten von 10 Minuten korrelieren mit der Belohnungsrate, der Stärke von Motivation und der Verhaltensaktivität.(18)(19)

1.2.2. Dopaminpegelveränderungen im Sekundenbereich kodieren den Wert einer zukünftigen Belohnung

Phasische Aktivierungen werden durch Veränderungen des Dopaminspiegels im Nucleus accumbens vermittelt, wenn die Veränderungen des Dopaminspiegels in einer (schnellen) Geschwindigkeit im Sekundenbereich erfolgen. Schnelle (relative) Dopaminspiegelveränderungen im Sekundentakt vermitteln die Bewertung einer zukünftigen Belohnung. Mit Wertveränderungen von Dopamin im Sekundenbereich wird also der Wert eines in der Zukunft liegenden Ereignisses abgeschätzt und kodiert.(18) Dies tangiert die AD(H)S- und Stresssymptome, die aus der Abwertung entfernterer Belohnungen folgen.

1.2.3. Dopaminpegelveränderungen im Subsekundenbereich aktivieren a. die Suche nach Belohnung und b. Bewegung

Noch kurzfristigere Änderungen des Dopaminspiegels im Bereich von Sekundenbruchteilen (subseconds) wurden bei Ratten festgestellt, die auf ein Signal trainiert waren, auf das hin sie Zucker oder Kokain anfordern konnten. Das entsprechende Signal löste bei so trainierten Tieren einen extrem schnellen Anstieg des Dopaminspiegels aus (Zeitbereiche unterhalb einer Sekunde). Nur bei den so trainierten Tieren konnte auch eine Dopamingabe im Nucleus accumbens, die in der entsprechenden Geschwindigkeit erfolgte, die Suche nach der Belohnung auslösen.(20)(21)

Spezifisch andere Axonen im Striatum reagieren auf schnelle phasische Dopaminsignale, um Bewegungsauslösung zu kodieren.(22)

Die Unterscheidung der Wirkung von Dopamin nach Geschwindigkeit des Niveauanstiegs einerseits (Sekunden und Subsekundenbereich) und Änderungen in Richtung der Dimension des absoluten Niveaus andererseits (10-Minuten-Zeitmaß) können erklären, warum Dopamin für (kurzfristige) Motivation und (langfristiges) Lernen gleichzeitig relevant ist.

Eine Schlussfolgerung hieraus für die Behandlung von AD(H)S könnte nach diesseitiger Ansicht sein, dass eine Behandlung mit Medikamenten, die das Dopaminniveau erhöhen, lediglich die Symptome verbessern kann, die durch die tonische Dopaminaktivierung vermittelt werden, da dopaminerge Medikamente das Dopaminniveau nur langfristig anheben können (und sollen), was um so weniger Einfluss auf die Verhaltensweise hat, die durch Dopaminspiegelveränderungen in kürzeren Zeiteinheiten moderiert werden.

1.3. Ort der Dopaminspiegeländerung kodiert unterschiedliche Verhaltensweisen

Bei Ratten, die durch ein Labyrinth laufen, wurde ein stetiger Anstieg des Dopaminspiegels im Striatum beobachtet, der sein Maximum am Ausgang des Labyrinths hatte.(23) Möglicherweise kodiert dies die Zeitabschätzung bis zur erwarteten Belohnung.

Die bis hier dargestellten Dopaminpegeländerungen betreffen das (linke) Verstärkungszentrum im Striatum (dort den Nucleus accumbens) und den ventromedialen präfrontalen Kortex.(24) In anderen Gehirnbereichen hat Dopamin dagegen andere Funktionen. Ein hoher Dopaminspiegel in der (beidseitigen) Insula beispielsweise reduziert die Bereitschaft, Anstrengungen zu unternehmen, um Belohnungen zu erhalten. Der Insula wird die Funktion zugeschrieben, die Kosten einer Anstrengung zu bewerten.(24)

2. Die 4 dopaminergen Systeme des Gehirns

Das Gehirn beinhaltet etliche Kommunikationssysteme, mittels derer bestimmte Gehirnareale untereinander Informationen austauschen (ähnlich wie Autobahnen innerhalb des gesamten Strassennetzes) und die jeweils bestimmte Neurotransmitter nutzen.
Vier dieser Kommunikationssysteme basieren auf einem Informationsaustausch mittels Dopamin (dopaminerge Pfade):(25)

  • mesolimbisches System (2.1.)
  • mesokortikales System (2.2.)
  • mesostriatales (nigrostriatales) System (2.3.)
  • tuberoinfundibuläres System (2.4.)

2.1. Das mesolimbische System

Erster Teil des dopaminergen Fokussierungs-, Verstärkungs- und Motivationssystems (weiterer Teil: das mesokortikale System).(26)

Es umfasst Verbindungen vom Brodmann-Areal 10 im ventralen Tegmentum des Mittelhirns, in dem Dopamin gebildet wird, zum Nucleus accumbens im ventralen Striatum (Putamen) sowie zum Hippocampus und zur Amygdala (beide Teil des limbischen Systems)(27)
Das limbische System steuert das emotionale Erleben und dessen Ausdruck (Lust / Unlust).
Verletzungen des Nucleus accumbens bewirken eine verringerte Fähigkeit zum Belohnungsaufschub.(28)
Dopamin steuert im mesolimbischen System motorische Verhaltensabläufe im Kontext von Belohnung (Annäherung an begehrte Dinge) und Reaktion auf neuartige Reize.(29)

Fehlfunktionen des mesolimbischen Systems:

  • bei AD(H)S:
    • Probleme der Verstärkungsmechanismen(14)
    • Belohnungsaufschubaversion (Abwertung späterer Belohnung)(27)
    • Verzögerungsaversion, Ungeduld(14)
    • Frustrationstoleranz verringert(27)
    • Hyperaktivität in neuen Situationen(14)
    • Impulsivität(14)
    • Störung der Daueraufmerksamkeit(14)
    • Störungen der Verhaltensinhibition/Verhaltensunterdrückung(14)
    • wechselhaftes Verhalten(14)
  • bei Schizophrenie aufgrund Dopaminüberschuss:
    • akustische Halluzinationen (Positivsymptom)(30)
    • Denkstörungen (Positivsymptom)(31)

Aktivierung durch(32)

  • zentrale Stimulanzien
    • Nikotin
    • Apomorphin
    • Amphetamine
    • Kokain
  • gemischt inhibierend-stimulierende bzw. euphorisierende Substanzen
    • Alkohol
    • Cannabis
    • Opioide

2.2. Das mesokortikale System

Zweiter Teil des dopaminergen Fokussierungs-, Verstärkungs- und Motivationssystems (erster Teil: das mesolimbische System).(33)

Es umfasst Verbindungen vom Brodmann-Areal 10 im ventralen Tegmentum des Mittelhirnes, in dem Dopamin gebildet wird, zum präfrontalen Cortex, zum orbitofrontalen Cortex und zum ventralen Gyrus cinguli, wo die Dopaminfreisetzung erfolgt.(34)(26)(35)

Bei AD(H)S ist der PFC die wichtigste mesokortikale Gehirnregion.

Fehlfunktionen des mesokortikalen Systems:

  • Bei AD(H)S:
    • Unteraktivierung des frontalen Systems (Dopaminangel im PFC)(27)
    • Einschränkungen der Exekutivfunktionen(14)(27)
      • Schlechte Verhaltensplanung
    • Aufmerksamkeitsstörungen(27)
      • gestörte Orientierungsreaktionen(14)
      • gestörte Blickfolgebewegungen(14)
      • verringerte zielgerichtete Aufmerksamkeit(14)
  • bei Schizophrenie durch Dopaminmangel hier:
    • Aufmerksamkeitsstörungen (Positivsymptom)(36)
    • Affektverflachung (Negativsymptom)(36)
    • Alogie (Denkstörung mit Sprachverarmung, Spracharmut und verlängerter Antwortzeit)(36)
    • Apathie = Teilnahmslosigkeit, mangelnde Erregbarkeit (nicht sexuell)(36)
    • Anhedonie(37)
      Anhedonie (Genussunfähigkeit, verringerte Freudeempfindung) ist auch bei AD(H)S häufig.

Dopaminmangel im mesocorticalen System führt zu Dopaminüberschuss im nigrostriatalen System, was weitere Hyperaktivität und Impulsprobleme verursacht.(38)

Aktivierung durch(39)

  • zentrale Stimulanzien
    • Nikotin
    • Apomorphin
    • Amphetamine
    • Kokain
  • gemischt inhibierend-stimulierende bzw. euphorisierende Substanzen
    • Alkohol
    • Cannabis
    • Opioide

Nur das AD(H)S-Symptom der mangelnden Inhibition der exekutiven Funktionen wird dopaminerg durch die Basalganglien (Striatum, Putamen) verursacht, während die mangelnde Inhibition der Emotionsregulierung noradenerg durch den Hippocampus verursacht wird.(40) Daher ist ersteres einer dopaminergen Behandlung besser zugänglich. Emotionsregulierung und Affektkontrolle sind dagegen besser noradrenerg zu behandeln.

2.3. Das nigrostriatale System

Es umfasst Verbindungen von der Substantia nigra in die Basalganglien / in das Striatum, das aus Nucleus caudatus, Nucleus lentiformis (Putamen und Pallidum) und Nucleus accumbens besteht.(27)

Bei AD(H)S ist das Striatum (Verstärkungszentrum) die wichtigste nigrostriatale Gehirnregion.

Fehlfunktionen des nigrostriatalen Systems

  • Bei AD(H)S:
    • Hyperaktivität
      aufgrund dopaminerger Überaktivität im nigrostriatalen System, verursacht durch ein Dopamindefizit im mesocorticalen Dopaminsystem, das Aufmerksamkeitsprobleme vermittelt(41)(27)
    • Impulsivität
      aufgrund dopaminerger Überaktivität im nigrostriatalen System, verursacht durch ein Dopamindefizit im mesocorticalen Dopaminsystem, das Aufmerksamkeitsprobleme vermittelt(41)
    • Störungen der Bewegungsmodulation / der Feinmotorik(14)
    • Beeinträchtigtes nondeklaratives (impliziten) Lernen(14)
    • Gedächtnisprobleme(14)
    • Probleme der Verhaltensinhibition(14)
  • Bei Chorea Huntington:
    • Hyperkinetische Bewegungsstörungen(42)
  • Ticstörungen(42)
  • bei Parkinson durch Dopaminmangel oder bei Blockade von Dopaminrezeptoren durch Antipsychotika in diesem Bereich:
    • Tremor
    • Rigor
    • Hypokinese
    • Akinese

2.4. Das tuberoinfundibuläre System

Es umfasst Verbindungen vom Nucleus Arcuatus zum Hypophysenvorderlappen.(43)

Dopamin hemmt die Ausschüttung von Prolaktin.

  • Blockierte Dopaminrezeptoren in diesem Bereich erhöhen dagegen die Prolaktinausschüttung.
  • Prolaktin hat großen Einfluss auf den Schlaf. 70 bis 80 % der AD(H)S-Betroffenen leiden an Schlafstörungen.
  • Prolaktin ist ein Regulator der emotionalen Stressreaktion. Bei akuten und chronischen physischen und psychischen Stresssituationen(44) und bei Angst(45) ist Prolaktin deutlich erhöht.
  • Umgekehrt löst ein hoher Prolaktinwert emotionale Instabilität und Angstwahrnehmung aus.
  • Prolaktin erhöht das Risiko von Brustkrebs.(44)

Erhöhte Prolaktinwerte bewirken:(44)

  • Depressive Verstimmung / Depressionen
  • Antriebsarmut
  • allgemeine Müdigkeit
  • Erschöpfungszustände
  • Konzentrationsstörungen
  • Schlafstörungen
  • Stimmungsschwankungen
  • Angstzustände
  • Panikattacken
  • Unruhe
  • Nervosität
  • Reizbarkeit
  • Schmerzempfindlichkeit
  • soziale Fähigkeiten eingeschränkt
  • Novelty Seeking / Sensation Seeking verringert
  • Wesensveränderungen

Zusammen mit den Symptomen des Dopaminmangels im mesocorticale System (Anhedonie = leichte Depression, Antriebsarmut) und des daraus folgenden Dopaminüberschusses im nigrostriatalen System (Hyperaktivität, Impulskontrollstörungen) deckt diese Aufzählung nahezu die gesamten typischen AD(H)S-Symptome ab.

Dies erklärt, wieso die den Dopaminhaushalt regulierenden Stimulanzien die AD(H)S-Symptome so hervorragend behandeln können.

3. Interaktionen der dopaminergen Gehirnareale

3.1. Nucleus accumbens als Schaltzentrale zwischen Emotion und Handeln

Der Nucleus accumbens (Teil des Striatum) ist die zentrale Schaltstelle bei der „Übersetzung“ limbischer Informationen in motorische Antworten.

Der PFC erhält Informationen aus den sensorischen und limbischen Gehirnarealen und projiziert seinerseits an den Nucleus accumbens, wodurch er zielgerichtetes Handeln fördert.
Der mediale Bereich des PFC (mPFC) moduliert dopaminerge und cholinerge Neuronen im Hirnstamm, im basalen Vorderhirn und im Septum, die an den Nucleus accumbens sowie die Amygdala und Hippocampus im limbischen System senden und beeinflusst damit deren Aktivität. Die Amygdala sendet emotionale Informationen glutamerg an den Nucleus accumbens, der Hippocampus Kontextinformationen glutamerg an den Nucleus accumbens.

Der PFC steuert damit kognitive und exekutive Prozessen, die auf Motivation, Emotion, Lernen oder Gedächtnis beruhen.(46)(47)(48)

3.2. mPFC steuert zentral die subcortikale dopaminerge Aktivität

Glutamaterge Efferenzen aus dem mPFC beeinflussen über präsynaptische Kontakte auf dopaminerge Nervenendigungen die tonische Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens.

Der PFC wird von Amygdala und Hippocampus glutamerg in Bezug auf die Beurteilung einer Situation auf ihr Gefahrenpotential hin aktiviert.
Die basolaterale Amygdala wird dopaminerg vom PFC über dessen Stressreaktionen informiert, wobei die Amygdala zudem stressabhängig dopaminerg vom ventralen Tegmentum adressiert wird.(49)

Der mPFC projiziert direkt und indirekt über den pedunculopotinen tegmentalen Nucleus ins ventrale Tegmentum (VTA), das die Hauptquelle für Dopamin im Nucleus accumbens darstellt.(46)(50)

Die Ergebnisse sind vielfältig, ob sich dadurch der Dopaminspiegel und Umsatz im Nucleus accumbens (Striatum) erhöht oder verringert.

Ein Verlust des exzitatorischen Einflusses auf dopaminerge Neurone der VTA reduziert demnach wahrscheinlich die tonische Dopaminausschüttung im Nucleus accumbens, was wiederum zu einer Sensitivierung der subcorticalen Dopamin-Rezeptoren führt (Upregulation). Läsionen des medialen PFC – egal in welchem Alter – erhöhen die subcorticale dopaminerge Aktivität, vor allem im Nucleus accumbens im Striatum, was neben biochemische Veränderungen auch Verhaltensdefizite verursacht.(51)(52)(53)(54)

Hierbei kommt es jedoch wohl darauf an, auf welcher Hirnseite die Läsion erfolgt. Die dopaminerge Aktivität subkortikaler Regionen hängt vom Dopaminspiegel im mPFC in den beiden Gehirnhemisphären ab. Unkontrollierbarer Stress erhöht Dopamin insbesondere im rechten Cortex. Dopaminmangel im linken oder rechten PFC, mPFC oder anteriorem Cingulum erhöhte die Stressanfälligkeit; vorliegend erhöhte sich die stressbedingte Bildung von Magengeschwüren durch chronischer Kältestress bei Ratten.(55)

  • Dopaminmangel
    • im rechten Cortex bewirkt(55)
      • Dopaminspiegel im Striatum beidseitig verringert
    • im linken Cortex bewirkt(55)
      • Dopaminumsatz in der Amygdala beidseitig erhöht
    • beidseitig im Cortex bewirkt(55)
      • Dopaminspiegel im rechten Nucleus accumbens verringert
      • Dopaminumsatz im linken Nucleus accumbens erhöht
      • Dopaminumsatz in der rechten Amygdala verringert
      • Dopaminspiegel in der linken Amygdala erhöht
    • im mPFC bewirkt
      • Dopaminsausschüttung im Nucleus accumbens erhöht(56)
    • im PFC bei Neugeborenen bewirkt
      • schon bei leichtem Stress erhöhte Dopamin-Ausschüttung im Nucleus Accumbens; dadurch Cortisolsiegel erhöht(57)
    • im PFC bewirkt
      • erhöhte die Amphetamin-Sensitivität aufgrund erhöhter Dopaminempfindlichkeit, die sich wohl aus einer erhöhten Dichte von Dopamin D2-Rezeptoren im Nucleus accumbens ergibt.(58)

Da ein Dopaminmangel im rechten mPFC im Nucleus accumbens des Striatums ebenfalls Dopamin verringert(59), wäre bei AD(H)S, das mit verringerten Dopaminspiegeln im PFC einhergeht, dauerhaft erniedrigte Dopaminspiegel im Striatum zu erwarten.

Träger des COMT Val/Val-Polymorphismus, der mehr COMT im PFC synthetisiert, was Dopamin schneller abbaut, also zu niedrigeren Dopaminspiegeln im PFC führt, haben geringere tonische und erhöhte phasische Dopaminspiegel in subkortikalen Gehirnregionen.(60)

3.2. Die dopaminerge Interaktion von Nucleus accumbens, Hippocampus und mPFC

Eine vertiefende Darstellung zum Nachfolgenden findet sich bei Klein.(61)

Der Nucleus accumbens wird vom mPFC und dem Hippocampus adressiert. Ob eine langfristige Verstärkung der Reaktionen des Nucleus accumbens auf Reize des PFC oder des Hippocampus stattfinden (neurologisches Korrelat: Langzeitpotenzierung, vulgo Lerneffekte), hängt vom anderweitigen Dopaminspiegel ab.

Reize aus dem Hippocampus verstärkten Lernvorgängen im Nucleus accumbens, wenn D1-Agonisten (anregend) gegeben werden, während D1-Antagonisten (hemmend) die Langzeitpotenzierung blockieren.(62)(63)

Reize aus dem mPFC verstärkten Lernvorgängen im Nucleus accumbens, wenn D2-Antagonisten (hemmend) gegeben werden, während D1-Agonisten (anregend) die Langzeitpotenzierung blockieren.(62)(63)

Dies führt zu folgender Hypothese von Goto und Grace:

3.2.1. Aktivitätsverhältnis Hippocampus zu mPFC regelt Aktivität des Nucleus accumbens

3.2.1.1. Hippocampus aktiver als mPFC: Nucleus accumbens aktiv

Ist der Hippocampus aktiver als der mPFC, sendet der Hippocampus an den mPFC.

Die Folgen sind:

  • Nucleus accumbens hat eine erhöhte Aktivität
    • weil Hippocampus und mPFC gleichzeitig aktiv sind
    • Gesamtanstieg von Dopamin im Nucleus accumbens
    • Aktivierung dopaminerger D1-Rezeptoren im Nucleus accumbens
      • aufgrund Hemmung inhibitorischer Verbindungen vom ventralen Pallidum zur VTA
      • bei gleichzeitiger phasischer Dopamin-Ausschüttung,
        • z.B. durch exzitatorische Signale aus dem pedunculopontinen tegmentalen Nucleus, der ebenfalls vom mPFC innerviert wird (Floresco et al. 2003))
        • D1-Rezeptor-Stimulation erhöht den Kalzium-Einstrom bei NMDA-Rezeptoraktivität
        • dadurch Langzeitpotenzierung der hippocampalen Eingänge.
      • gleichzeitig D2-Rezeptor-abhängige Langzeitdepression der präfrontalen Eingänge
        • wahrscheinlich durch verschiedene 2nd messenger-Systeme(63)
          • z.B. die NMDA-Rezeptor-induzierte Synthese von NO
3.2.2.2. mPFC aktiver als Hippocampus: Nucleus accumbens gehemmt

Ist der mPFC aktiver als der Hippocampus, sendet der mPFC an den Hippocampus.

Die Folgen sind:

  • Aktivität des Nucleus accumbens wird gehemmt
    • inhibitorische Projektionen des Nucleus accumbens
    • Disinhibition des ventralen Pallidum
      • dadurch inhibitorische Projektionen des ventralen Pallidum zur VTA
      • dadurch verminderte tonische Dopamin-Ausschüttung im Nucleus accumbens
    • präsynaptische D2-Rezeptoraktivität wird verringert
    • Signale vom mPFC an den Nucleus accumbens werden verstärkt
    • dadurch Langzeitpotenzierung der mPFC-Eingänge(63)

Die Langzeitpotenzierung der Eingänge an den Nucleus accumbens aus dem Hippocampus wie aus dem PFC lassen sich durch elektrische Reizung von Nervenfasern mit hoher Wiederholfrequenz (die eine Aktivierung bewirkt) der jeweils anderen Region umkehren.(63)

4. Dopaminrezeptoren und Dopamintransporter

4.1. Dopaminrezeptoren

Dopamin dockt an an 5 Rezeptoren des empfangenden Neurons an.

4.1.1. Häufigkeitsverteilung

Die Verteilung der Rezeptoren (bei der Ratte) ist (von häufig nach selten):

  1. D1
  2. D2
  3. D3
  4. D5
  5. D4

Eine Blockade von Dopaminrezeptoren erhöht die Ausschüttung von Acetylcholin. Acetylcholin ist an der Entstehung von Extrapyramidalsymptome mitverantwortlich.(30)

4.1.2. Dopaminaffinität

Dopamin ist auf verschieden Rezeptoren unterscheidlich affin. Von affin zu weniger affin:(64)

  • D4-Rezeptoren (DRD4-2R, DRD4-4R, DRD4-7R)
  • D2-Rezeptoren (D2 short, D2 long) oder D2-D4 Rezeptor- Heteromere

4.3.1. D1-Rezeptor

Beteiligt an der Entstehung aversiver Erinnerungen.
In mPFC-Pyramiden-Neuronen sind D1-Rezeptoren auf dendritischen Stacheln und D5-Rezeptor auf dendritischen Schäften stärker ausgeprägt. Eine gleichzeitige pharmakologische Aktivierung von D1- und D5-Rezeptoren im mPFC durch den D1- und D5-Agonisten SKF-38393 fördert die Entstehung aversiver Erinnerungen.(65)

  • aktivierend:
    wenn Dopamin an die Rezeptoren D1 oder D5 bindet, wird die jeweils nachfolgende Synapse aktiviert = depolarisiert (exzitatorisches postsynaptisches Potential)
    • fördert die Produktion von cAMP (Cyclisches Adenosinmonophosphat)(66)
    • erhöht intrazelluläres Kalzium (Ca2+)(66)
    • stimuliert PI-Hydrolyse(66)
  • Auftreten:
    • Nucleus accumbens (ventrales Striatum) (zusammen mit D3-Rezeptoren)(67)(66)(67)
    • Riechkolben(67)
    • Basalganglien(67)
    • Hypothalamus
    • Thalamus
    • lediglich in Projektion (ohne mRNA) aus striatalen GABAergen Zellen, die zugleich Substanz P produzieren,
      in
      • Entopeduncularer Nucleus
      • Globus Pallius
      • Substantia nigra pars reticulata
    • geringer auch im PFC(67)
    • Agonisten:
  • Antagonisten:

Nach der Geburt nimmt die Dichte der D1 und D2 Rezeptoren im Striatum zunächst zu. In der Adoleszenz sinkt die Anzahl dieser Rezeptoren auf 40 % des Ausgangsniveaus ab.(68) Diese Abnahme ist bei Männern wiederum deutlich stärker als bei Frauen.

Eine hohe Expression von Dopamintransportern könnte möglicherweise eine erhöhte Expression von D1-Rezeptor, D2-Rezeptor und VMAT2-Rezeptor bewirken.(69)

4.3.2. D2-Rezeptor

  • 2 Isoformen(70)
    • D2 short
    • D2 long
  • Präsynaptische D2 short-Rezeptoren können als Autorezeptoren fungieren
    • hemmender Rückkopplungsmechanismus durch Veränderung von(71)
      • DA-Synthese
      • DA-Freisetzung
      • DA-Wiederaufnahme
        als Reaktion auf zunehmende Mengen an extrazellulärem synaptischen Dopamin.
  • hemmend:
    wenn Dopamin an die Rezeptoren D2, D3 oder D4 bindet, wird die jeweils nachfolgende Synapse gehemmt = polarisiert (inhibitorisches postsynaptisches Potential)
    • hemmt Adenylylcyclase(66)
    • hemmt cAMP-Produktion
      • D2 short hemmt cAMP effektiver und benötigt hierfür weniger Agonisten als D2 long(66)
    • verstärkt die ATP- oder Calcium-Ionophor-induzierte Arachidonsäure-Freisetzung in CHO-Zellen(66)
    • erhöht den intrazellulären Kalziumspiegel in(66)
      • Ltk-Zellen
        • durch erhöhte PI-Hydrolyse
      • CCL1.3-Zellen
        • durch erhöhte PI-Hydrolyse
      • CHO-Zellen
        • hier allerdings nicht durch erhöhte PI-Hydrolyse
  • Je mehr Dopaminrezeptoren vorhanden sind, desto größer ist der acetylcholinerge Überschuss, der im Falle einer Blockade dieser Rezeptoren entsteht.
  • Eine Gabe von typischen Antipsychotika (= typische Neuroleptika, z.B. Haloperidol), die als D2 Antagonisten die Dopamin-D2-Rezeptoren blockieren, bewirkt bei Betroffenen mit hoher Anzahl von Dopaminrezeptoren ausgeprägte acytlcholinerge Nebenwirkungen wie Extrapyramidalsymptome oder Akathisie (Sitzunruhe). Der acetylcholinerge Überschuss bei Betroffenen mit hoher Anzahl von Dopaminrezeptoren erklärt den häufigen Konsum von anticholinerg wirkenden und sedierenden Substanzen sowie den häufigen Kokainkonsum.
  • Auftreten:
    • Striatum (zusammen mit D1-Rezeptoren)(67)
      • exprimiert durch GABAerge Neuronen, die zugleich Enkephaline exprimieren(66)
    • Riechkolben(67)
      • exprimiert durch GABAerge Neuronen, die zugleich Enkephaline exprimieren(66)
    • Nucleus Accumbens(67)
      • exprimiert durch GABAerge Neuronen, die zugleich Enkephaline exprimieren(66)
    • Substantia nigra pars compacta
      • exprimiert durch dopaminerge Neuronen(66)
    • ventrales Tegmentum
      • exprimiert durch dopaminerge Neuronen(66)
    • Nebenniere
      • hier reguliert der D2-Rezeptor die Produktion und Abgabe von PRL
  • Agonisten
    • Bromocriptin(66)
    • Dopamin(66)
    • Apomorphin(66)
    • N0437(72)
    • Noradrenalin(70)
      • Noradrenalin ist auf D2-Typ-Rezeptoren unterschiedlich affin: D3R > D4R ≥ D2SR ≥ D2L.
  • Antagonisten:
    • Spiperon(66)(72)
    • Racloprid(66)(72)
    • Sulpirid(66)
    • Haliperidol
    • Paliperidon, (RS)-3-{2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidino]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-Hydroxy-Risperidon
    • L741626(72)
    • Clozapin(73)
      stärkerer D4- als D2-Antagonist
  • Antagonist und Agonist
    • Aripiprazol(74)
      • D2-Rezeptor-Partialagonismus
        • wirkt bei Dopamin-Überschuss als Antagonist, bei Dopaminmangel als Agonist.
          Wirkt hemmend gegen dopaminerge Überfunktion im mesolimbischen System und aktivierend gegen dopaminerge Unterfunktion im mesokortikalen System. Dadurch geringe Gefahr von übermäßiger D2-Rezeptor-Bloackade in Striatum oder Hypophyse
      • Serotonin-5-HT1A-Rezeptor-Partialagonismus
      • 5-HT2A-Rezeptor-Antagonismus
      • nur sehr schwacher Prolaktin-Agonist
      • Einsatz. Schizophrenie
    • D2-, D3- und D4- Rezeptoren wirken
      • Prolaktin aktivierend
      • Acetylcholin inhibierend

Nach der Geburt nimmt die Dichte der D1 und D2 Rezeptoren im Striatum zunächst zu. In der Adoleszenz sinkt die Anzahl dieser Rezeptoren auf 40 % des Ausgangsniveaus ab.(68) Diese Abnahme ist bei Männern wiederum deutlich stärker als bei Frauen.

Die Zunahme von D2 Rezeptoren nach der Geburt ist bei Männern stärker ausgeprägt als bei Frauen.(75)

Eine hohe Expression von Dopamintransportern könnte möglicherweise eine erhöhte Expression von D1-Rezeptor, D2-Rezeptor und VMAT2-Rezeptor bewirken.(69)

4.3.2. D3-Rezeptor

  • hemmend:
    wenn Dopamin an die Rezeptoren D2, D3 oder D4 bindet, wird die jeweils nachfolgende Synapse gehemmt = polarisiert (inhibitorisches postsynaptisches Potential)
    • hemmt Adenylylcyclasen
      • geringer als D2-Rezeptoren in(66)
        • CHO 10001 Zellen
        • 293 Zellen
        • NG108-15 Zellen
      • und gar nicht in
        • GH4C1 Zellen
        • MN9D Zellen
        • SK-N-MC Zellen
        • CHO-Kl Zellen
        • NG108-15 Zellen
        • CCL1.3 Zellen
    • zumindest in CHO Zellen oder GH4CI Zellen wurde keine Verstärkung der ATP- oder Calcium-Ionophor-induzierten Arachidonsäure-Freisetzung festgestellt(66)
    • keine Stimulation der PI-Hydrolyse(66)
  • Auftreten
    • vorwiegend im limbischen System(76)(67)
    • Nucleus accumbens
    • Riechkolben
    • Cerebellum
      • da das Cerebellum über keine dopaminergen Projektionen (Kommunikationsbahnen) mit anderen Gehirnbereichen verbunden ist, wird angenommen, dass D3-Rezeptoren hier nichtsynaptische dopaminerge Funktionen ausüben
    • Islands of Calleja (einer Gruppe dicht gepackter kleinen Zellen im Cortex des Gyrus Hippocampus)
    • gering im Nucleus accumbens (ventrales Striatum)(73)
  • D3-Rezeptor-Agonisten
    • Quinpirol(66)
    • 7-OH-DPAT(66)
    • Apormophin(66)
    • Pramipexol, (S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-(propylamino)benzothiazol; (S)-2-Amino-6-(propylamino)-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol
    • Ropinirol, 4-[2-(Dipropylamino)ethyl]indolin-2-on
    • (+)-PD128907(72)
    • Noradrenalin(70)
      • Noradrenalin ist auf D2-Typ-Rezeptoren unterschiedlich affin: D3R > D4R ≥ D2SR ≥ D2L
  • Antagonisten:

4.3.4. D4-Rezeptor

D4-Rezeptoren sind in die Kodierung der Erinnerung von Angst involviert, nicht aber in die Kodierung der Erinnerung von Belohnungen.(65)

  • hemmend:
    wenn Dopamin an die Rezeptoren D2, D3 oder D4 bindet, wird die jeweils nachfolgende Synapse gehemmt = polarisiert (inhibitorisches postsynaptisches Potential)
    • hemmt Adenylylcyclasen, jedoch nur in manchen Zelllinien(66)
    • verstärkt die ATP- oder Calcium-Ionophor-induzierte Arachidonsäure-Freisetzung in CHO-Zellen(66)
    • keine Stimulation der PI-Hydrolyse(66)
  • Auftreten:
    • Geringer als andere Dopaminrezeptoren
    • PFC
    • Medulla
    • Limbische Regionen(67)
      • Amygdala
      • Hypothalamus
    • Mittelhirn (Mesencelaphon)
    • Herz
    • geringes Auftreten im Striatum(73) und den übrigen Basalganglien
  • Agonisten
    • Apormophin(66)
    • Quinpirol(66)
    • Dopamin(66)
    • FAUC 179(77)
    • (-)-(R)-N-Propylnorapomorphin(72)
    • L-745,870(72)
    • Noradrenalin(70)
      • Noradrenalin ist auf D2-Typ-Rezeptoren unterschiedlich affin: D3R > D4R ≥ D2SR ≥ D2L
  • Antagonisten:
    • Spiperon(66)(72)
    • Clozapin(73)(66)
      • stärkerer D4- als D2-Antagonist
      • Serotonin-Rezeptor 5-HT2A-Antagonist(76)
      • Antagonist weiterer Katecholamin-Rezeptoren(76)
    • Sulpirid(66)
    • NGD 94-1(72)
      selektiver D4-Antagonist
      Selektive D4-Antagonisten erwiesen sich zur antipsychotischen Behandlung als ineffektiv. Offenbar bedarf es einer kombinierten Behandlung des dopaminergen und serotonergen Systems.(78)

4.3.5. D5-Rezeptor

Beteiligt an der Entstehung aversiver Erinnerungen.
In mPFC-Pyramiden-Neuronen sind D1-Rezeptoren auf dendritischen Stacheln und D5-Rezeptor auf dendritischen Schäften stärker ausgeprägt. Eine gleichzeitige pharmakologische Aktivierung von D1- und D5-Rezeptoren im mPFC durch den D1- und D5-Agonisten SKF-38393 fördert die Entstehung aversiver Erinnerungen.(65)

  • aktivierend: bindet Dopamin an die Rezeptoren D1 oder D5, wird die jeweils nachfolgende Synapse aktiviert = depolarisiert (exzitatorisches postsynaptisches Potential)
    • fördert die Produktion von cAMP (Cyclisches Adenosinmonophosphat)(66)
    • fördert die Produktion von Adenylylcyclase(66)
  • Auftreten:
    • viel seltener als D1
    • Hippocampus(67)
    • Hypothalamus(67)
    • Lateraler Mammilarkörper
    • Parafascicularer Nucleus des Thalamus
  • Agonisten:
  • Antagonisten:

4.2. Dopamin-Agonisten und -Antagonisten

4.2.1. Dopamin-Agonisten

  • Apomorphin(72)
  • FAUC 179(72)
  • Budipin, 1-tert-Butyl-4,4-diphenylpiperidin
    • Dopaminrezeptor-Agonist
    • NMDA-Rezeptor-Antagonisten
    • MAO-Hemmer-Antagonist
    • schwache anticholinerge Wirkung
  • Cabergolin, 1-[(6-Allylergolin-8beta-yl)carbonyl]-1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylharnstoff; 1[(6-Allyl-8-Beta-ergolinyl)carbonyl]-1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylurea, N-[3-(Dimethylamino)propyl]-N-[(ethylamino)carbonyl]-6-(prop-2-enyl)-8beta-ergolin-8-carboxamid
    • Dopaminrezeptor-Agonist
    • Prolaktin-Antagonist
  • Dihydroergocryptin, 9,10-Dihydro-12-hydroxy-2-isopropyl-5 alpha-(2-methylpropyl)ergotaman-3,6,18-trion
    • Dopaminrezeptor-Agonist
  • Levodopa
  • Carbidopa
  • Lisurid, 1,1-Diethyl-3-(6-methyl-9,10-didehydroergolin-8alpha-yl)harnstoff
    • Dopaminrezeptor-Agonist
    • Prolaktin-Antagonist
    • Einfluss auf Wachstumshormon
  • Pergolid, 8beta-(Methylthiomethyl)-6-propylergolin
    • Dopaminrezeptor-Agonist
  • Piribedil, 2-[4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyrimidin. Piperazidin. Piprazidin
    • Dopaminrezeptor-Agonist
    • Acetylcholinrezeptor-Antagonist
  • Pramipexol, (S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-(propylamino)benzothiazol. (S)-2-Amino-6-(propylamino)-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol
    • D3-Dopaminrezeptor-Agonist(72)
  • Ropinirol, 4-[2-(Dipropylamino)ethyl]indolin-2-on
    • D3-Dopaminrezeptor-Agonist(72)

4.2.2. Indirekte Dopamin-Rezeptor-Agonisten

Indirekte Dopamin-Rezeptor-Agonisten erhöhen (über verschiedene Mechanismen) die Aktivität des mesolimbischen dopaminergen Systems.

4.2.3. Dopamin-Antagonisten

  • Paliperidon, (RS)-3-{2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidino]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-Hydroxy-Risperidon
    • Dopamin-Antagonist
    • Noradrenalin-Antagonist
    • Adrenalin-Antagonist
    • Serotonin-Antagonist
    • Histamin-Antagonist

4.3. Dopamintransporter

Dopamintransporter (DAT) bewirken den meisten Dopaminabbau im Striatum. Im PFC dagegen sind weniger DAT vorhanden – dort erfolgt der Dopaminabbau massgeblich durch COMT (60 %) und nur wenig über DAT (15 %).

Bei AD(H)S wird Dopamin im Striatum zu früh von (überaktiven) Wiederaufnahmetransportern des sendenden Neurons resorbiert, bevor es beim empfangenden Neuron die Informationsübertragung bewirken kann. Methylphenidat bremst die Wiederaufnahme von Dopamin beim sendenden Neuron, so dass das ausgeschüttete Dopamin lange genug im synaptischen Spalt zur Verfügung steht, damit das empfangende Neuron die Botschaft verstehen kann. Eine vermehrte Dopaminfreisetzung erfolgt durch MPH nicht (Anders als bei Amphetaminmedikamenten). Der bei AD(H)S im Ungleichgewicht befindliche Dopaminhaushalt wird durch MPH stabilisiert und normalisiert.
Dies erklärt, warum Medikamente, die den Dopaminhaushalt durch eine (kurze zeitliche) Hemmung der Dopaminwiederaufnahmetransporter des sendenden Neurons stabilisieren, die inhibierende Informationsübertragung wiederherstellen.

Bei Erwachsenen mit AD(H)S ist im Striatum die Anzahl der Dopamintransporter, die das Dopamin aus dem synaptischen Spalt wieder in die Präsynapse zurückaufnehmen, gegenüber Nichtbetroffenen um 70 % erhöht.(79)

Wird durch Kokain 70 % des Dopamintransportersystems blockiert, wird das Dopaminniveau im synaptischen Spalt erhöht und parallel die Acetycholinausschüttung vermindert. Es entsteht (aufgrund des sehr schnellen und hohen Dopaminanstiegs) eine subjektive Hochgefühlswahrnehmung. Kokain wie auch Anticholinergika bewirken bei den Betroffenen eine subjektive Beruhigung sowie eine Verminderung der motorischen Unruhe und der Extrapyramidalsymptome aufgrund der Verringerung der acetylcholinergen Ausschüttung. Gleichzeitig werden, insbesondere bei Kokain, durch den durch die Dopamintransporterblockade induzierten Dopaminüberschuss psychotische Symptome verstärkt.(80)

Die Methylierung des Dopaintransportergens im Blut könnte ein Indikator für die DAT-Dichte im Striatum sein und irgendwann als Instrument zur AD(H)S-Diagnose dienen.(81)

Es wird diskutiert, ob bestimmte Genpolymorphismen des DAT-Gens zu AD(H)S beitragen. Häufig genannt werden 9R und 10R. Eine Untersuchung fand höhere Arbeitsgedächtnisaktivitäten bei 9R und 10R in verschiedenen Gehirnregionen bei AD(H)S.(82)

Sauerstoffmangel bei der Geburt erhöht das AD(H)S-Risiko.(83) Hypoxy-ischämische Zustände rund um die Geburt (z.B. Asphyxie) bewirken eine mangelhafte Versorgung des Gehirns mit Sauerstoff. Dies kann zur kognitiven Beeinträchtigungen führen. Deren Eintreten wird durch Dopamintransporter-Genpolymorphismen beeinflusst.(84)

5. Dopaminbildung

Die Dopaminbildung wird erhöht durch

  • Bewegung und Sport(85)
  • (strategisches) Denken (Zusammenhang: Arbeitssucht)

Manche AD(H)S-Betroffene betreiben extreme Sportbetätigung. Der Sport wird „gebraucht“.
Sport erhöht die Stressresistenz.

6. Genetische Abweichungen mit dopaminergem Hintergrund bei AD(H)S

Bei AD(H)S sind auffällig viele Polymorphismen (spezifische Genvarianten) an Genen beteiligt, die den Dopaminspiegel beeinflussen, z.B.:

  • DRD2(86)
  • DRD3(86)
  • DRD4
    • Die 7-repeat-Allel des DRD4 bewirkt, dass die Empfindlichkeit des D4-Dopaminrezeptor (DRD4) für Dopamin verringert ist. Beim Subtyp ADS (ohne Hyperaktivität) sei vorrangig der PFC betroffen.(87) Vor dem Hintergrund, dass Hyperaktivität neurophysiologisch im Striatum entsteht und dort durch verringerte wie überhöhte Dopaminspiegel verursacht werden kann, wäre dies plausibel.
  • DRD5
  • SERT
  • DAT1
    • DAT treten vor allem im Striatum auf, wo sie die Hauptlast des Dopaminabbaus tragen.
  • COMT
    • Der Dopaminabbau im PFC erfolgt vornehmlich durch das Enzym COMT. Der Val/Val-Polymorphismus bewirkt einen 4 mal schnelleren Dopaminabbau im PFC. Dies kann zu dem bei AD(H)S typischen Dopamindefizit im PFC beitragen.

Die einzelnen Subtypen von AD(H)S sollen über unterschiedliche neurologische Auffälligkeiten und Korrelationen zu genetischen Abweichungen verfügen.

7. Störungen des Dopaminsystems bei AD(H)S

Diesseits wird AD(H)S als eine chronifizierte Stressregulationsstörung verstanden. Diese entsteht durch Gene alleine, wenn eine starke genetische Prägung besteht, oder durch eine schwächere genetische Prägung, wenn eine hinzutretende frühkindliche Stressexposition die genetische Disposition manifestiert. (Wie AD(H)S entsteht: Gene oder Gene + Umwelt)
In den ersten Lebensjahren entwickeln sich die wichtigen Neurotransmittersysteme. Diese Entwicklung umfasst eine Anpassung („Eichung“) an eine Vielzahl anderer Netzwerke. Eine Störung dieser Entwicklung führt deshalb zu dauerhaft bleibenden Fehlstellungen der Neurotransmittersysteme. Je nach genetischer Disposition und Intensität der frühkindlichen Stressbelastungen könnte die Störung der Reifung der dopaminergen Bahnen zeitverzögert nachgeholt werden.(88)

Wie bei Stress sind bei AD(H)S die Dopaminwiederaufnahmetransporter (DAT) der sendenden Nervenzelle im Striatum zu häufig / zu aktiv. Dies ist bei AD(H)S eine Folge eines langfristig verringerten Dopaminspiegels in PFC und Striatum (der vermutlich zur Upregulation der DAT führt).
AD(H)S-Betroffene haben deshalb zu viele DAT im Striatum, was mit dem Alter zurückgeht. Ein 50 jähriger hat nur noch halb so viele Dopamintransporter wie ein 10-jähriger.(89) Das erklärt zum einen, warum sich AD(H)S bei einigen Betroffenen nach der Adoleszenz verliert und zum anderen, warum sich die Symptome im Erwachsenenalter verändern.
DAT treten vor allem im Striatum auf, wo sie die Hauptlast des Dopaminabbaus tragen. Der Dopaminabbau im PFC erfolgt vornehmlich durch das Enzym COMT.
Da im Striatum zu viele zu aktive DAT sind, wird dort das von der sendenden Nervenzelle in den synaptischen Spalt zur empfangenden Nervenzelle abgegebene Dopamin von diesen überaktiven (auf der sendenen Seite der Synapse sitzenden) Wiederaufnahmetransportern bereits wieder aufgenommen, bevor es von den Rezeptoren der empfangenden Nervenzelle aufgenommen werden konnte. So kommt es zu einem Dopaminmangel. Damit kommt das Signal, das durch das Dopamin übergeben werden sollte, nicht sauber bei der empfangenden Nervenzelle an.
AD(H)S-Medikamente, Nikotin (rauchen – wenn auch dysfunktional wie eine Droge) und Zink blockieren die DAT und reduzieren damit ihre Überaktivität.(90) Um AD(H)S erfolgreich mit Zink zu behandeln, müssten jedoch Zinkmengen eingenommen werden, die anderweitig gesundheitsgefährdend sind (Zinkgrippe).

Untersuchungen über den Dopaminspiegel bei AD(H)S in anderen Bereichen als im Striatum sind bislang höchst inkonsistent und leiden an geringen Probandenzahlen.(91)
Eine Untersuchung (mit geringer Probandenzahl) fand einen leicht verringerte Dopaminmetabolismus im linken, medialen und rechten PFC bei AD(H)S.(92) Eine weitere Untersuchung mit einer äusserst geringen Probandenzahl fand erhöhte Dopaminwerte bei AD(H)S im rechten Mittelhirn.(93)
Eine andere Untersuchung deutet darauf hin, dass bei AD(H)S Dopamin im PFC verringert ist, während Noradrenalin erhöht ist.(94)

Auch weitere Untersuchungen deuten auf eine Unteraktivierung des präfrontalen Cortex und anderer Gehirnbereichen ausserhalb des Striatum hin. Siehe hierzu Die neurologische Erklärung von Antriebs- und Motivationsproblemen, dort der eingeklappte Teil am Ende des Beitrags.

Sollten sich die verringerten tonischen Dopaminspiegel im PFC bei AD(H)S als einheitlicher Biomarker für alle Subtypen bewahrheiten, würde die neurophysiologische Entstehung der AD(H)S-Symptome von akuten Stresssymptomen unterscheiden, bei dem Dopamin und Noradrenalin im PFC phasisch ansteigen.
Die Symptome sind gleichwohl weitgehend identisch und entstehen, indem der optimale mittlere Dopaminspiegel, der zur Funktion eines Gehirnbereich erforderlich ist, nicht zur Verfügung steht.Bisher haben wir keine Informationen darüber, wie sich die Dysfunktion des Arbeitsgedächtnisses im dlPFC oder des Striatums bei zu hohen Neurotransmitterspiegeln von denen
Unabhängig davon ist AD(H)S keine Entsprechung von akutem Stress, sondern von chronischem Stress. Bei diesem ist – je nach Entstehung und Konstellation – ein tonischer Dopaminmangel vorstellbar, ebenso wie bei frühem und langanhaltendem Stress auch in Bezug auf die Stresshormone CRH und Cortisol und deren Rezeptoren eine Downregulation beschrieben wird.(95)

Ein Downregulationsmechanismus würde vermuten lassen, dass bei jüngeren Kindern mit AD(H)S noch erhöhte Dopaminwerte im PFC festzustellen sind, die bei älteren AD(H)S-Betroffenen nicht mehr auftreten, so wie dies auch in Bezug auf die Entwicklung der Cortisolwerte bei AD(H)S beschrieben wird.
Obwohl eine Downregulation von CRH und Cortisol durch den Dexamethason oder den kombinierten Dexamethason/CRH-Test überprüft werden kann, ist uns eine Anwendung dieses Tests für AD(H)S bislang nur in wenigen Berichten begegnet.
Cortisol bei AD(H)S

8. Dopamin und Stress

Dopaminmangel im PFC erhöht die Reaktion mesolimbischer dopaminerger Nervenzellen auf Stress.(7)

9. Entscheidung und Inhibierung

Für eine Aktivierung oder Deaktivierung der nachfolgenden Synapse muss ein bestimmter Prozentsatz der aktivierenden oder deaktivierenden (hier: Dopamin-) Rezeptoren mittels Dopaminbindung initiiert werden. Befindet sich aufgrund der Überaktivität der Dopaminwiederaufnahmetransporter zu wenig Dopamin im synaptischen Spalt, werden nicht genug Rezeptoren initiiert (sagen wir hier wieder verbildlichend einmal 70 %). In der Folge unterbleibt die eigentlich fällige Aktivierung / Deaktivierung der nachfolgenden Synapse.

Hierzu ist spannend, dass das Gehirn die Entscheidung zu einer Handlung bereits bis zu 7 Sekunden, bevor der Person die Entscheidung selbst bewusst wird, trifft. Diese 7 Sekunden stehen dem Menschen zur Verfügung, um eine bereits „getroffene“ Entscheidung noch zu unterdrücken – mittels inhibitorischer Deaktivierung der Synapsen, die die Entscheidung weitergeben. Noch 200 Millisekunden vor der Ausführung kann der Mensch die bereits getroffene Entscheidung abbrechen.(96)
Bildlich gesehen stellt ein Gehirnbereich Entscheidungen „zur Diskussion“ und gibt anderen Gehirnregionen die Möglichkeit, diese zu Beurteilen und zuzulassen oder zu unterbinden.
Dieser Prüfungs- und Abbruch-Mechanismus wird ganz wesentlich von Dopamin gesteuert. Ist der Dopamin-Regelkreislauf gestört, ist der Mechanismus, der zu Abbruch von nachteiligen Entscheidungen führt, gehemmt.
Dies erklärt die Impulssteuerungsprobleme bei AD(H)S.

Zuletzt aktualisiert am 09.11.2019 um 01:08 Uhr


1.)
2.)
Simchen, Helga: http://helga-simchen.info/Thesen-zu-ADS; dort: was bewirken die Botenstoffe - (Position im Text: 1, 2, 3, 4)
3.)
6.)
Rensing, Koch, Rippe, Rippe (2006): Der Mensch im Stress; Psyche, Körper, Moleküle; Elsevier Spektrum (heute: Springer), Kapitel 4: neurobiologische Grundlagen von Stressreaktionen, Seite 82 - (Position im Text: 1, 2, 3)
25.)
Rensing, Koch, Rippe, Rippe (2006): Der Mensch im Stress; Psyche, Körper, Moleküle; Elsevier Spektrum (heute: Springer), Kapitel 4: neurobiologische Grundlagen von Stressreaktionen, Seite 89 - (Position im Text: 1)
26.)
Edel, Vollmoeller (2006): ADHS bei Erwachsenen, Springer, Seite 110 - (Position im Text: 1, 2)
29.)
Rensing, Koch, Rippe, Rippe (2006): Der Mensch im Stress; Psyche, Körper, Moleküle; Elsevier Spektrum (heute: Springer), Kapitel 4: neurobiologische Grundlagen von Stressreaktionen, Seite 90 - (Position im Text: 1)
30.)
Stahl (2000): Essential Psychopharmacology, Neuroscientific Basis and Practical Applications. Second Edition, Cambridge University Press; zitiert nach Franck (2003): Hyperaktivität und Schizophrenie – eine explorative Studie; Dissertation, Seite 66 - (Position im Text: 1, 2)
31.)
Stahl (2000): Essential Psychopharmacology, Neuroscientific Basis and Practical Applications. Second Edition, Cambridge University Press, zitiert nach Franck (2003): Hyperaktivität und Schizophrenie – eine explorative Studie; Dissertation, Seite 66 - (Position im Text: 1)
32.)
Edel, Vollmoeller (2006): ADHS bei Erwachsenen, Springer, Seite 110, mwN - (Position im Text: 1)
33.)
39.)
Edel, Vollmoeller (2006): ADHS bei Erwachsenen, Springer, Seite 110, mwN - (Position im Text: 1)
41.)
Castellanos 1997, zitiert nach Franck (2003): Hyperaktivität und Schizophrenie – eine explorative Studie; Dissertation, Seite 67 - (Position im Text: 1, 2)
44.)
Prolaktin: Wikipedia, Stand 04.07.2016 - (Position im Text: 1, 2, 3)
74.)
75.)
Franck (2003): Hyperaktivität und Schizophrenie – eine explorative Studie; Dissertation, unter Verweis auf Anderson und Teicher, 2000 - (Position im Text: 1)
79.)
Franck (2003): Hyperaktivität und Schizophrenie – eine explorative Studie; Dissertation, unter Verweis auf Dougherty et al. 1999 - (Position im Text: 1)
85.)
Simchen, Helga: http://helga-simchen.info/Thesen-zu-ADS; dort: was bewirken die Botenstoffe ? - (Position im Text: 1)
95.)
ebenso: Stahl (2013): Stahl’s Essential Psychopharmacology, 4. Auflage, Chapter 12: Attention deficit hyperactivity disorder and its treatment, Seite 488 - (Position im Text: 1)