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Dopamin

Dopamin ist der Neurotransmitter mit der größten Beteiligung an AD(H)S.(1)

Bei AD(H)S sind Störungen an allen Dopaminrezeptoren sowie am Dopamintransporter (DAT) belegt, wobei diese nicht zwingend gemeinsam auftreten müssen. AD(H)S-Symptome werden auch als Folge einer Enzephalitis berichtet, die diejenigen Zellen zerstört, die Dopamin produzieren. In der Folge ist Dopamin in bestimmten Hirnarealen nicht ausreichend vorhanden oder wird zu schnell abgebaut.

Dopamin ist ein Monoamin, wie Noradrenalin und Adrenalin, deren Vorläufer Dopamin ist. Dopamin ist mit 80 % das häufigste Monoamin im Gehirn.

Inhalt dieser Seite

1. Regelbereiche von Dopamin

1.1. Durch Dopamin reguliertes Verhalten

  • Antrieb
  • Motivation
    • Dopamin aktiviert das Striatum.(2)(3)
      Dopaminmangel im Striatum kann Anhedonie (Desinteresse) verursachen
    • D2-Rezeptoren im Verstärkungssystem (Striatum) sind an dysfunktionalem Belohnungsverhalten beteiligt(4)
  • Aufmerksamkeit
  • Aktivität
  • Feinmotorik(2)
    • Dopaminmangel bewirkt Steuerungsprobleme: ungenaue Motorik einerseits (krakelige Schrift) und überschießende Motorik andererseits (Hyperaktivität)
    • D1 Rezeptoren im PFC sind an der dysfunktionalen Inhibition beteiligt(4)
  • Verhaltenssteuerung(2)
    • Situationsgerechter Abruf von Verhaltensweisen, besonders auf Emotionen hin(6)
    • Steuerung der Intensität der Stressreaktion(7)(8)
  • Affektkontrolle(7)
  • Lernen(9)(10)(11)(12)(13)(14)
    • Der PFC bildet unter anderem das Langzeitgedächtnis für abstrakte Regeln oder Strategien mittels Langzeitpotenzierung (LTP) als Form von synaptischer Plastizität.
    • Mittlere tonische Dopaminspiegel erleichtern die Induktion von LTP, ein zu hoher oder zu niedriger Dopaminspiegel verschlechtert sie (invertierte U-Funktion)
    • Die Induktion von LTD durch niederfrequente Reize erfolgt unabhängig von tonischem Dopamin durch endogenes, phasisch freigesetztes Dopamin während der Reize.
      Die LTP wird gehemmt durch
      • Blockade der Dopamin-Rezeptoren während der Reize
      • Hemmung der Dopamin-Transporter-Aktivität.
  • Lidschlagrate des Auges
  • Immunsystem(24)
    • B-Lymphozyten, T-Lymphozyten, natürliche Killerzellen, dendritische Zellen und Makrophagen besitzen Dopamin-, Noradrenalin und Adrenalin-Rezeptoren.
    • Lymphozyten können Dopamin und Noradrenalin synthetisieren und freisetzen

Störungen im Dopaminhaushalt führen zu weiteren Beeinträchtigungen der von Dopamin modulierten nichtdopaminergen Signalübertragung, vornehmlich in Bezug auf die durch die Neurotransmitter Glutamat und GABA gesteuerte Signalübertragung.(25)

Verschiedene Untersuchungen zeigten, dass Dopamin die Erregbarkeit von mPFC-Neuronen erhöhen und verringern kann – was auf eine differentielle Modulation durch Dopamin je nach mPFC-Zelltyp oder Projektionsziel hindeutet.(26)

Grundsätzlich erhöht sich die Feuerungsrate dopaminerger Nervenzellen bei erwarteter Belohnung. Es scheint jedoch auch dopaminerge Nervenzellen zu geben, die bei Stress aktiver werden.(27)

Akuter Stress erhöht Dopamin- und Noradrenalin auch bei parallel bestehendem chronischem Stress
Jedenfalls wurden bei rein akutem Stress erhöhte Werte von Dopamin (+ 54 %) und Noradrenalin (+ 50 %) im mPFC gefunden. Bei bestehendem chronischem Stress erhöhte hinzutretender akuter Stress Dopamin um 42 % und Noradrenalin um 92 %.(28) Diazepam verringerte den Anstieg nur bei rein akutem Stress bei Dopamin auf + 17 % und bei Noradrenalin auf + 42 %. Bei bestehendem chronischem Stress verringerte Diazepam die Dopamin- und Noradrenaloin-Veränderungen auf hinzutretenden akuten Stress nicht.

Anmerkung: Als “chronischer Stress” diente in dieser Untersuchung eine Kälteaussetzung von drei bis vier Wochen. Die von uns in diesem Projekt vielfach beschriebenen verringerten Dopamin- und Noradrenalinspiegel bei chronischem Stress sind unserer Auffassung nach Folgen von einer deutlich längeren Stresseinwirkung.

1.1.1. Dopamin und Melatonin: Wach-/Schlafverhalten, circadianer Rhythmus

Dopamin ist zusammen mit Melatonin beteiligt an der Regulierung von Müdigkeit und Schlaf.

Das dopaminerge System wird vom circadianen System beeinflusst.(29)(30)
Dopamin wird rhythmisch in den Amakrinzellen der Netzhaut (Retina) produziert. Die Netzhaut wird durch Dopamin wie von Melatonin gesteuert. Die Netzhaut leitet Lichtinformationen an den suprachiasmatischen Kern, der die biologische Hauptuhr darstellt. Der suprachiasmatischen Kern sendet Timing-Informationen zur rhythmischen Regulation von dopaminergen Gehirnregionen und des durch diese gesteuerten Verhaltens (Fortbewegung, Motivation). Das in der Substantia nigra und dem ventralen Tegmentum produzierte Dopamin wird möglicherweise durch den Nucleus suprachiasmaticus über verschiedene Nervenbahnen (unter anderem mittels des Orexin-Systems oder des medialen präoptischen Kerns des Hypothalamus) rhythmisch reguliert.(31)

Die intrinsisch photosensitiven retinalen Ganglienzellen (ipRGCs) vom M1-Typ (die mit den Amakrinzellen verbunden sind(32)) modulieren neben dem Pupillenreflex auch die Melatonin- und Dopaminausschüttung.(33) Anders als die Stäbchen- und Zapfen-Photorezeptorzellen in der Netzhaut, die für das Nacht- und Farbensehen zuständig sind, sind die ipRGCs für die nicht-bildgebende Wahrnehmung der Lichtintensität verantwortlich. Diese Zellen dürften damit bei aufgrund Hochsensibilität überhöhter Lichtempfindlichkeit involviert sein.
Die ipRGCs projizieren über den retinohypothalamischen Trakt in den Nucleus suprachiasmaticus.

Eine beeinträchtigte Dopaminsynthese in der Netzhaut führt zu beeinträchtigten circadianen Rhythmus-Funktionen.(34) Dopamin und Melatonin hemmen sich gegenseitig.(35) Dopamin wird tagsüber ausgeschüttet und hemmt die Melatoninsekretion, und umgekehrt wird Melatonin (das durch Tageslicht gehemmt wird) abends und nachts ausgeschüttet und hemmt die Dopaminfreisetzung.(32)(36)

Das Photopigment Melanopsin in den ipRGCs ist am empfindlichsten für blaues Licht.(37)(38) Zusätzlich zur Projektion in den Nucleus suprachiasmaticus projizieren die ipRGCs auch zu schlaffördernden Neuronen im ventrolateralen präoptischen Nucleus und im Colliculus superior.(39) Der Nucleus suprachiasmaticus synchronisiert mehrere periphere Uhren, die zusammen die circadiane Rhythmik steuern.(40)

Ein Dopaminmangel (wie er für AD(H)S typisch ist) könnte daher tagsüber eine zu geringe Melatoninhemmung bewirken. Dies könnte möglicherweise die bei von manchen AD(H)S-Betroffenen berichtete starke Tagesmüdigkeit mit erklären. Einschlafschwierigkeiten dürften dagegen eher durch eine Beeinträchtigung des circadianen Rhythmus und einem daraus resultierenden bestehenden Melatoninmangel und eher trotz des geringeren Dopaminniveaus bei AD(H)S entstehen als hieraus zu folgen.

1.2. Tonisches Dopamin / Phasisches Dopamin

Tonische Dopaminfreisetzung:

Stimulusunbhängige, spontane, regelmäßige Feuerung dopaminerger Neurone, ca. 1 bis 2 Mal / Sekunde. Tonische Dopaminausschüttung erfolgt insbesondere an Varikositäten, also extrasynaptisch, in den Extrazellulärraum. Von dort diffundiert Dopamin zu Autorezeptoren oder zu (extrasynaptischen) Rezeptoren anderer, teilweise relativ weit entfernt liegender, Neurone (Volumentransmission). Außerdem wird Dopamin im Extrazellulärraum durch COMT abgebaut.(15)
Zuweilen wird extrazelluläres Dopamin als tonisches Dopamin bezeichnet, wobei extrazelluläres Dopamin jedoch auch aus anderen Quellen stammen kann, z.B. aus Diffusion von Dopamin aus dem synaoptischen Spalt.

Phasische Dopaminfreisetzung:

Stimuli wie Belohnungs- oder andere Signale bewirken eine Reizung von Dopaminneuronen im Mittelhirn, die kurze Salven von Aktionspotentialen auslösen, die weniger als 200 ms andauern (Dopaminbursts), die wiederum die Ausschüttung großer Dopaminmengen aus Speichervesikeln in der Präsynapse (Axonterminal) in den synaptischen Spalt auslösen. Das ausgeschüttete Dopamin durchquert den synaptischen Spalt und aktiviert Rezeptoren an der Postsynapse. Danach wird das Dopamin durch Dopamintransporter in die Präsynapse zurückaufgenommen, diffundiert in den Extrazellulärraum oder wird durch im synaptischen Spalt befindliches(41) COMT abgebaut.(15)

Das phasische Dopamin kodiert

  • das Vorhandensein eines aversiven oder hochintensiven Reizes(42)
    Aversive Reize bewirken nur in einer Minderheit der Dopaminneuronen einen Dopaminausstoß.
    Aversive oder hochintensive Reize evozierten über einen Zeitraum von 40-700 ms eine dreiphasige Sequenz von Aktivierung-Unterdrückung-Aktivierung:
    • Startphase: Aktivierung bei kurzen Latenzen (40-120 ms)
      • codiert die sensorische Intensität
    • Mittelphase: (zwischen 150 und 250 ms)
      • codiert den motivationalen Wert
        • Aktivierung bei appetitiven Reizen
        • Unterdrückung bei aversiven und neutralen Reizen.
    • Spätphase:
      • Moderater “Rebound” nach starker Suppression
      • auf starke Aktivierung durch hohe Belohnung folgt häufig Supression
  • den quantitativen Belohnungsvorhersage-Fehler(43)(44) Dopamin-Neuronen im Mittelhirn, sowie eine Teilpopulation der Doaminneuronen in Striatum, Amygdala und PFC
    • feuern dopaminerg, wenn eine Belohnung höher ist als erwartet
    • bleiben unverändert, wenn die Belohnung der Erwartung entspricht
    • verringern ihre dopaminerge Aktivität, wenn die Belohnung geringer ausfällt als erwartet

Beide Signale sind für die synaptische Plastizität, die Belohnungsverarbeitung und das Verhaltenslernen relevant.(45)(46)

Zur Abgrenzung: tonische und phasische Rezeptortypen

Von phasischer und tonischer Neurotransmitterfreisetzung zu unterscheiden ist die Kategorisierung von Rezeptoren in tonische und phasische Rezeptoren. Diese beschreibt die Reaktionsweise von Rezeptoren und hat mit der Ausschüttungsweise von Neurpztansmittern nichts zu tun:

  • tonische Rezeptoren(47)
    • langsam adaptierend
    • feuern auf einen konstanten Reiz ununterbrochen weiter
      • besitzen nur eine Absolut-Empfindlichkeit
    • vorhandener Stimulus erhöht Frequenz einmalig
      • konstante Reaktion (wie Ein-/Aus-Schalter)
  • phasische Rezeptoren(47)
    • schnell adaptierend
    • verringern Frequenz nach Beginn der konstanten Reizung schnell wieder
    • reagieren nicht auf langsam steigende Reizintensität
    • Reizung erhöht Frequenz um das Maß der Anstiegsgeschwindigkeit
      • dynamische Reaktion (wie Dimmer)

1.2.1. Glutamat erhöht tonisches Dopamin im Striatum

Bei Dopamin soll die phasische Freisetzung aufgrund eintreffender Aktionspotentiale erfolgen, während die tonische Freisetzung durch glutamaterge Signale vom PFC zum Striatum ausgelöst wird.(48)(49) Eine tonische Dopaminfreisetzung im Striatum erfolge jedoch nur bei ungewöhnlich hohen Glutamatspiegeln.(50) Der selbe Hauptautor bestätigte indes in einer weiteren Studie, dass Glutamat einen Einfluss auf die tonische Dopaminerhöhung im Striatum durch Dopaminwiederaufnahmehemmer habe. Glutamatantagonisten verringerten die Wirkung der Dopaminerhöhung durch Dopaminwiederaufnahmehemmer.(51)

Signale aus dem laterodorsalen tegmentalen Nukleus (Teil des Stammhirns) lösen phasische Dopaminreaktionen im VTA aus, die wiederum mit Aktivierung von Glutamatrezeptoren im ventralen Tegmentum (VTA) die extrasynaptische (basale, tonische) Dopaminfreisetzung u.a. im Nucleus accumbens (Teil des Striatum) erhöhen, was die Signale aus dem laterodorsalen tegmentalen Nukleus herunterregelte. Damit führt ein hoher basaler Dopaminspiegel im Nucleus accumbens zu einem verringerten phasichen Dopaminsausstoss. Ein D2-Rezeptor-Agonist verringerte die glutamaterg vermittelte Signalverringerung aus dem laterodorsalen tegmentalen Nukleus, so dass phasisches Dopamin wieder anstieg und tonisches Dopamin zurückging.  Ein hoher basaler/tonischer Dopaminspiegel kann somit die durch den laterodorsalen tegmentalen Nukleus gesteuerte phasische Doopaminausschüttung hemmen. Glutamatrezeptoren wirken im VTA als Autorezeptoren, die dazu beitragen, bei hohem tonischem Dopamin den verringerten phasischen Dopaminspiegel zu stabilisieren. Das Zusammenspiel zwischen Autorezeptoren im VTA und D2-Autorezeptoren z.B. im Striatum steuert das funktionelle Gleichgewicht zwischen tonischem und ühasischem Dopamin.(52)

1.2.2. Stickoxid erhöht via Glutamat tonisches Dopamin im Striatum

Weiter scheint Stickoxid im Striatum durch eine Erhöhung des glutamatergen Tonus den Dopaminspiegel zu erhöhen.(53)

Inwieweit hier Zusammenhänge mit den erhöhten Stickoxid-Blutplasmawerten bei AD(H)S bestehen, die durch MPH noch weiter erhöht werden,(54) ist eine interessante Frage.

1.2.3. Niedriges tonisches Dopamin = hohes (“enthemmtes”) phasisches Dopamin

Heinz stellt die Hypothese auf, dass eine verringerte (glutamaterg vermittelte) tonische Dopaminfreisetzung im Striatum mit einer enthemmten phasischen Dopaminfreisetzung korreliere.(55) So führt Dopaminmangel im PFC unter anderem zu einer erhöhten Reaktion mesolimbischer dopaminerger Nervenzellen auf Stress.(8)

Unter akutem Stress scheinen die Dopaminspiegel von PFC und Striatum auseinanderzufallen. Ratten zeigten bei elektrischen Schlägen einen Dopaminanstieg im PFC auf das doppelte, während er im Striatum lediglich um 25 % und Nucleus accumbens um 39 % anstieg.(56) Eine andere Untersuchung fand nach wiederholtem Stress verringerte Dopaminspiegel im Striatum, leicht verringerte Dopaminspiegel im PFC, unveränderte Dopaminspiegel im PFC und Nucleus accumbens, und ventralen Tegmentum und verringerte Dopaminspiegel im ventrolateralen Mittelhirn.(57)

So wie Kokain oder Amphetamingabe (als Droge, nicht als Medikament) eine Sensitivierung für nachfolgende Stressreaktionen bewirkt, kann auch wiederholter Stress die nachfolgende Reaktion auf Kokain verstärken. Diese Sensitivierung tritt bei Tieren, die aufgrund einer Entfernung der Nebenniere keine Glucocorticoide ausschütten können, nicht auf, so dass sie durch eine stressbedingt erhöhte Glucocorticoid-Ausschüttung vermittelt werden könnte.(58)(59)(60)(61)(62)

1.2.4 Hohes tonisches Dopamin = niedriges phasisches Dopamin

Normalerweise führt ein hoher extrazellulärer Dopaminspiegel zu einem tonischen dopaminergen Signal, das die durch Stimuli ausgelösten phasischen Dopaminantworten über Autorezeptoren herunterreguliert.(63)

Abnorm niedriges tonisches extrazelluläres Dopamin bei ADHS führt dagegen zu einer Hochregulierung der Autorezeptoren, so dass das stimulierungsbedingte phasische Dopamin verstärkt wird. Hohes phasiches Dopamin soll dabei die hohe Sensibilität der Betroffenen gegenüber externen Reizen erklären. Stimuli, die eine moderate Erregung des Gehirns hervorrufen, bewirken eine guten Leistung, während zu geringe oder zu starke Stimuli die kognitive Leistung beeinträchtigen. Starke Reize können die Aufmerksamkeit leicht stören, während eine eine reizarme Umgebung eine geringe Erregung verursache, die typischerweise durch Hyperaktivität kompensiert wird.
Die Autoren berichten weiter über stochastische Resonanz. Stochastische Resonanz bedeutet, dass ein moderates Rauschen die Reizunterscheidung und die kognitive Leistung erleichtert. Computergestützte Modellierung zeigte, dass bei AD(H)S mehr Rauschen erforderlich ist, damit stochastische Resonanz in dopaminarmen neuronalen Systemen auftritt. Diese Vorhersage werde durch empirische Daten unterstützt.(63)(64)

Verringerte oder fehlende Dopamintransporter (wie im Mausmodell der DAT-KO-Maus) führen aufgrund der fehlenden Dopaminwiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt zu einem erhöhten tonischen Dopaminspiegel und fehlender Einlagerung des Dopamins in die Speichervesikel. Letzteres geht mit einem verringerten phasischen Dopaminspiegel einher, so dass zu wenig phasisches Dopamin zur Verfügung steht.(65)
Aufgrund der fehlenden DAT sind die verbleibenden Vesikel-Dopaminspiegel vollständig von der Neusynthese von Dopamin abhängig.

1.2.5. Gegenseitige Beeinflussung phasisches und tonisches Dopamin je nach Gehirnregion

Im Striatum soll tonisches (extrazelluläres) Dopamin die phasische Dopaminfreisetzung hemmen, durch Aktivierung der D2-Autorezeptoren. Die D2-Autorezeptoren werden aktiviert mittels:(15)

  • Dopaminausschüttung in den Extrazellulärraum aufgrund Stimulation von Glutamatrezeptoren in der Nähe der Autorezeptoren.
  • Diffusion von Dopamin aus dem synaptischen Spalt nach phasische Ausschüttung in den Extrazellulärraum
    • Die Aktivierung der hemmenden Dopaminautorezeptoren durch Dopamindiffusion aus dem synaptischen Spalt in den Extrazellulärraum stellt eine selbsthemmende Feedbackschleife dar

Im PFC soll demgegenüber (extrazelluläres) Dopamin die phasische Dopaminfreisetzung fördern, indem hohes extrazelluläres Dopamins die Aktivierung der Pyramidenzellen erhöht und verlängert.(15)  Dies korreliert mit einer geringen Bedeutung der hemmenden D2-Autorezeptoren im PFC.(15)

1.2.6. Methylphenidat erhöht tonisches Dopamin; phasisches nur in Abhängigkeit von D2-Rezeptoren

Methylphenidat scheint tonisches Dopamin anzuheben. Phasisches Dopamin wird durch MPH nicht verändert, offenbar, weil ein Feedbackmechanismus über D2-Rezeptoren dies hemmt. Wird parallel zu MPH ein D2-Antagonist gegeben, erhöht MPH auch phasisches Dopamin.(66) Dies wirft unserer Ansicht nach die Frage auf, wie sehr die  Menge und Bindungsempfindlichkeit der verfügbaren D2-Rezeptoren bei Betroffenen zu einer individuell unterschiedlichen Wirkung von MPH führt.

1.2.7. Amphetamin erhöht kurzphasisches Dopamin aus Vesikeln und tonisches Dopamin durch Wiederaufnahmehemmung

Amphetamin erhöht Dopamin auf verschiedenen Wegen:(67)

  • tonisches Dopamin
    • AMP kehrt Richtung des Dopamintransporters um (Dopamin-Efflux)(68)(69)(67)
      • bewirkt nicht-exozytotische Freisetzung, unabhängig vom Aktionspotential
      • begrenzt durch vesikuläre Erschöpfung
    • AMP hemmt Dopamin-Wiederaufnahme(70)(71)(72) was die tonische Dopaminfreisetzung erhöhe.(70)
  • phasisches Dopamin
    • AMP fördert das Burst-Firing von Dopamin-Neuronen
      • über Alpha-1-Adrenozeptoren(73) und
      • indem es die hemmende glumaterge Transmission verringert(74)
    • AMP bewirkte eine Upregulation der Dopamin-Freisetzung aus den Vesikeln(75)
    • AMP bewirkte dosisabhängig eine erhöhte Dopaminausschüttung auf phasische elektrische Impulse(70)
    • AMP erhöhte die Amplitude, Dauer und Häufigkeit von spontanen Dopamin-Transienten (die natürlich auftretenden, nicht elektrisch evozierten, phasischen Anstiege des extrazellulären Dopamins).(70)
    • Niedrig dosiertes AMP erhöhte die Dopamintransienten, die durch erwartete Belohnung hervorgerufen wurden(70)

Amphetamin scheint in medikamentös relevanten Dosen vornehmlich phasisches Dopamin zu erhöhen. Bei Dosen weit oberhalb medikamentös relevanter Dosierungen scheint AMP eine paradoxe Erhöhung von tonischem und phasischem Dopamin zu bewirken:(75)

An anästhetisierten Ratten bewirkte(67)

  • im dorsalen Striatum
    • 1 mg/kg Amphetamin  (dies entspricht einer sehr hohen medikamentösen Dosis)
      • eine leichte Erhöhung des kurzphasischen Dopamins um ca. 15 %
      • eine deutliche Verringerung des langphasischen Dopamins um ca. 40 %
      • eine sehr starke Verringerung des tonischen Dopamins um ca. 65 %
    • 10 mg/kg Amphetamin im dorsalen Striatum (dies entspricht einer Drogen-Dosierung)
      • eine extreme Erhöhung des kurzphasischen Dopamins um ca. 300 %
      • eine Verringerung des langphasischen Dopamins um ca. 20 %
      • eine sehr starke Verringerung des tonischen Dopamins um ca. 75 %
    • 40 mg/kg Cocain im dorsalen Striatum (dies entspricht einer Drogen-Dosierung)
      • eine extreme Erhöhung des kurzphasischen Dopamins um ca. 300 %
      • keine Veränderung des langphasischen Dopamins
      • keine Veränderung des tonischen Dopamins
  • im ventralen Striatum
    • 1 mg/kg Amphetamin  (dies entspricht einer sehr hohen medikamentösen Dosis)
      • eine deutliche Erhöhung des kurzphasischen Dopamins um ca. 50 %
      • eine leichte Erhöhung des mittelphasischen Dopamins
      • eine leichte Verringerung des langphasischen Dopamins
    • 10 mg/kg Amphetamin im dorsalen Striatum (dies entspricht einer Drogen-Dosierung)
      • eine extreme Erhöhung des kurzphasischen Dopamins um ca. 370 %
      • eine Erhöhung des mittelphasischen Dopamins um ca. 40 %
      • keine Veränderung des langphasischen Dopamins
    • 40 mg/kg Cocain im dorsalen Striatum (dies entspricht einer Drogen-Dosierung)
      • eine starke Erhöhung des kurzphasischen Dopamins um ca. 170 %
      • eine leichte Erhöhung des mittelphasischen Dopamins
      • eine leichte Verringerung des langphasischen Dopamins

Kurzphasisches Dopamin meint das Dopamin, das auf eine elektrische Stimulation von 0,4 Sekunden ausgeschüttet wurde, das den sofort ausschüttbaren Vesikelpool (Readily Releasable Pool) adressiert.
Mittelphasisches Dopamin meint das Dopamin, das auf eine elektrische Stimulation von 2 Sekunden ausgeschüttet wurde.
Langphasisches Dopamin meint das Dopamin, das auf eine elektrische Stimulation von 10 Sekunden ausgeschüttet wurde, das aus dem Reserve-Vesikel-Pool gespeist wird.
Tonisches Dopamin wird durch Amphetamin dagegen durch eine Umkehr der Dopamintransporter (Dopamin-Efflux) erhöht.(67)
Die Autoren interpretieren die Ergebnisse dahingehend, dass Amphetamin unterschiedliche Wirkungen auf verschiedene Vesikelpools habe, die das phasische Dopamin in der Präsynapse vorhalten.

Offen ist, in wieweit Amphetamin auch bei normaler bis niedriger Dosierung innerhalb des medikamentenüblichen Rahmens phasisches Dopamin erhöht.

Vesikel werden typisiert in:(76)

  • Readily Releasable Pool
    • primär in der präsynaptischen Zone positioniert
    • meist unmittelbar ausschüttungsbereit
  • Recycling Pool
    • wird durch moderate Stimulationen adressiert
    • wird kontinuierlich wieder aufgefüllt
  • Reverve Pool
    • wird nur durch außergewöhnlich intensive Stimulation adressiert
    • bei normalen physiologischen Reaktion nicht involviert

1.3. Geschwindigkeit der Dopaminspiegeländerung im Gehirn kodiert unterschiedliche Verhaltensweisen.

Die Geschwindigkeit der Dopaminspiegeländerung im Gehirn kodiert unterschiedliche Verhaltensweisen.

Dopaminspiegeländerungen kodieren

  • im 10-Minuten-Bereich: die Stärke der Motivation und Verhaltensaktivierung
  • im Sekundenbereich: den Wert einer zukünftigen Belohnung
  • im Subsekundenbereich: die Suche nach der Belohnung

Phasisches Dopamin kodiert Belohnung.(43)

1.3.1. Dopaminspiegeländerung im 10-Minuten-Bereich kodieren Stärke der Motivation und Verhaltensaktivierung

Dopaminspiegeländerungen kodieren

  • im 10 Minuten-Bereich: Stärke der Motivation und Verhaltensaktivierung

Tonische Aktivierungen werden durch Veränderungen des Dopaminspiegels im Nucleus accumbens (Teil der Basalganglien im Striatum, Teil des mesolimbischen Systems) vermittelt, wenn die Veränderungen des Dopaminspiegels in einer (langsamen) Geschwindigkeit im 10-Minutenbereich erfolgen. Langsame Dopaminspiegelveränderungen über Zeiteinheiten von 10 Minuten korrelieren mit der Belohnungsrate, der Stärke von Motivation und der Verhaltensaktivität.(77)(78)

1.3.2. Dopaminspiegelveränderungen im Sekundenbereich kodieren den Wert einer zukünftigen Belohnung

Phasische Aktivierungen werden durch Veränderungen des Dopaminspiegels im Nucleus accumbens vermittelt, wenn die Veränderungen des Dopaminspiegels in einer (schnellen) Geschwindigkeit im Sekundenbereich erfolgen. Schnelle (relative) Dopaminspiegelveränderungen im Sekundentakt vermitteln die Bewertung einer zukünftigen Belohnung. Mit Wertveränderungen von Dopamin im Sekundenbereich wird also der Wert eines in der Zukunft liegenden Ereignisses abgeschätzt und kodiert.(77) Dies tangiert die AD(H)S- und Stresssymptome, die aus der Abwertung entfernterer Belohnungen folgen.

1.3.3. Dopaminspiegelveränderungen im Subsekundenbereich aktivieren a. die Suche nach Belohnung und b. Bewegung

Noch kurzfristigere Änderungen des Dopaminspiegels im Bereich von Sekundenbruchteilen (subseconds) wurden bei Ratten festgestellt, die auf ein Signal trainiert waren, auf das hin sie Zucker oder Kokain anfordern konnten. Das entsprechende Signal löste bei so trainierten Tieren einen extrem schnellen Anstieg des Dopaminspiegels aus (Zeitbereiche unterhalb einer Sekunde). Nur bei den so trainierten Tieren konnte auch eine Dopamingabe im Nucleus accumbens, die in der entsprechenden Geschwindigkeit erfolgte, die Suche nach der Belohnung auslösen.(79)(80)

Spezifisch andere Axonen im Striatum reagieren auf schnelle phasische Dopaminsignale, um Bewegungsauslösung zu kodieren.(81)

Die Unterscheidung der Wirkung von Dopamin nach Geschwindigkeit des Niveauanstiegs einerseits (Sekunden und Subsekundenbereich) und Änderungen in Richtung der Dimension des absoluten Niveaus andererseits (10-Minuten-Zeitmaß) können erklären, warum Dopamin für (kurzfristige) Motivation und (langfristiges) Lernen gleichzeitig relevant ist.

2. Die 4 dopaminergen Systeme des Gehirns

Das Gehirn beinhaltet etliche Kommunikationssysteme, mittels derer bestimmte Gehirnareale untereinander Informationen austauschen (ähnlich wie Autobahnen innerhalb des gesamten Straßennetzes) und die jeweils bestimmte Neurotransmitter nutzen.
Vier dieser Kommunikationssysteme basieren auf einem Informationsaustausch mittels Dopamin (dopaminerge Pfade):(82)

  • mesolimbisches System (2.1.)
  • mesocorticales System (2.2.)
  • mesostriatales (nigrostriatales) System (2.3.)
  • tuberoinfundibuläres System (2.4.)

Damit korreliert, dass der Ort einer Dopaminspiegeländerung im Gehirn unterschiedliche Verhaltensweisen kodiert.

Bei Ratten, die durch ein Labyrinth laufen, wurde ein stetiger Anstieg des Dopaminspiegels im Striatum beobachtet, der sein Maximum am Ausgang des Labyrinths hatte.(83) Möglicherweise kodiert dies die Zeitabschätzung bis zur erwarteten Belohnung.

Die unter 1.1. dargestellten Dopaminspiegeländerungen betreffen das (linke) Verstärkungszentrum im Striatum (dort den Nucleus accumbens) und den ventromedialen PFC.(84) In anderen Gehirnbereichen hat Dopamin dagegen andere Funktionen. Ein hoher Dopaminspiegel in der (beidseitigen) Insula beispielsweise reduziert die Bereitschaft, Anstrengungen zu unternehmen, um Belohnungen zu erhalten. Der Insula wird die Funktion zugeschrieben, die Kosten einer Anstrengung zu bewerten.(84)

2.1. Das mesolimbische System

Erster Teil des dopaminergen Fokussierungs-, Verstärkungs- und Motivationssystems (weiterer Teil: das mesocorticale System).(85)

Es umfasst Verbindungen vom Brodmann-Areal 10 im ventralen Tegmentum des Mittelhirns, in dem Dopamin gebildet wird, zum Nucleus accumbens im ventralen Striatum (Putamen) sowie zum Hippocampus und zur Amygdala (beide Teil des limbischen Systems).(86)
Das limbische System steuert das emotionale Erleben und dessen Ausdruck (Lust / Unlust).
Verletzungen des Nucleus accumbens bewirken eine verringerte Fähigkeit zum Belohnungsaufschub.(87)
Dopamin steuert im mesolimbischen System motorische Verhaltensabläufe im Kontext von Belohnung (Annäherung an begehrte Dinge) und Reaktion auf neuartige Reize.(88)

Fehlfunktionen des mesolimbischen Systems:

  • bei AD(H)S:
    • Probleme der Verstärkungsmechanismen(25)
    • Belohnungsaufschubaversion (Abwertung späterer Belohnung)(86)
    • Verzögerungsaversion, Ungeduld(25)
    • Frustrationstoleranz verringert(86)
    • Hyperaktivität, insbesondere in neuen Situationen(25)
    • Impulsivität(25)
    • Störung der Daueraufmerksamkeit(25)
    • Störungen der Verhaltensinhibition/Verhaltensunterdrückung(25)
    • wechselhaftes Verhalten(25)
  • bei Schizophrenie aufgrund Dopaminüberschuss:
    • akustische Halluzinationen (Positivsymptom)(89)
    • Denkstörungen (Positivsymptom)(90)

Aktivierung durch(91)

  • zentrale Stimulanzien
    • Nikotin
    • Apomorphin
    • Amphetamine
    • Kokain
  • gemischt inhibierend-stimulierende bzw. euphorisierende Substanzen
    • Alkohol
    • Cannabis
    • Opioide

2.2. Das mesocorticale System

Zweiter Teil des dopaminergen Fokussierungs-, Verstärkungs- und Motivationssystems (erster Teil: das mesolimbische System).(85)

Es umfasst Verbindungen vom Brodmann-Areal 10 im ventralen Tegmentum des Mittelhirnes, in dem Dopamin gebildet wird, zum PFC, zum orbitofrontalen Cortex (OFC) und zum ventralen Gyrus cinguli, wo die Dopaminfreisetzung erfolgt.(92)(85)(93)

Bei AD(H)S ist der PFC die wichtigste mesocorticale Gehirnregion.

Fehlfunktionen des mesocorticalen Systems:

  • Bei AD(H)S:
    • Unteraktivierung des frontalen Systems (Dopaminmangel im PFC)(86)
    • Einschränkungen der Exekutivfunktionen(25)(86)
      • Schlechte Verhaltensplanung
    • Aufmerksamkeitsstörungen(86)
      • gestörte Orientierungsreaktionen(25)
      • gestörte Blickfolgebewegungen(25)
      • verringerte zielgerichtete Aufmerksamkeit(25)
  • bei Schizophrenie durch Dopaminmangel hier:
    • Aufmerksamkeitsstörungen (Positivsymptom)(94)
    • Affektverflachung (Negativsymptom)(94)
    • Alogie (Denkstörung mit Sprachverarmung, Spracharmut und verlängerter Antwortzeit)(94)
    • Apathie = Teilnahmslosigkeit, mangelnde Erregbarkeit (nicht sexuell)(94)
    • Anhedonie(95)
      Anhedonie (Genussunfähigkeit, verringerte Freudeempfindung) ist auch bei AD(H)S häufig.

Dopaminmangel im mesocorticalen System führt zu Dopaminüberschuss im nigrostriatalen System, was weitere Hyperaktivität und Impulsprobleme verursacht.(96)

Aktivierung durch(85)

  • zentrale Stimulanzien
    • Nikotin
    • Apomorphin
    • Amphetamine
    • Kokain
  • gemischt inhibierend-stimulierende bzw. euphorisierende Substanzen
    • Alkohol
    • Cannabis
    • Opioide

Nur das AD(H)S-Symptom der mangelnden Inhibition der exekutiven Funktionen wird dopaminerg durch die Basalganglien (Striatum, Putamen) verursacht, während die mangelnde Inhibition der Emotionsregulierung noradrenerg durch den Hippocampus verursacht wird.(97) Daher dürfte ersteres einer dopaminergen Behandlung besser zugänglich sein, während Emotionsregulierung und Affektkontrolle besser noradrenerg zu behandeln sein dürften.

2.3. Das nigrostriatale System

Es umfasst Verbindungen von der Substantia nigra in die Basalganglien / in das Striatum, das aus Nucleus caudatus, Nucleus lentiformis (Putamen und Pallidum) und Nucleus accumbens besteht.(86)

Bei AD(H)S ist das Striatum (Verstärkungszentrum) die wichtigste nigrostriatale Gehirnregion.

Fehlfunktionen des nigrostriatalen Systems

  • Bei AD(H)S:
    • Hyperaktivität
      aufgrund dopaminerger Überaktivität im nigrostriatalen System, verursacht durch ein Dopamindefizit im mesocorticalen Dopaminsystem, das Aufmerksamkeitsprobleme vermittelt(98)(86)
    • Impulsivität
      aufgrund dopaminerger Überaktivität im nigrostriatalen System, verursacht durch ein Dopamindefizit im mesocorticalen Dopaminsystem, das Aufmerksamkeitsprobleme vermittelt(98)
    • Störungen der Bewegungsmodulation / der Feinmotorik(25)
    • Beeinträchtigtes nondeklaratives (impliziten) Lernen(25)
    • Gedächtnisprobleme(25)
    • Probleme der Verhaltensinhibition(25)
  • Bei Chorea Huntington:
    • Hyperkinetische Bewegungsstörungen(99)
  • Ticstörungen(99)
  • bei Parkinson durch Dopaminmangel oder bei Blockade von Dopaminrezeptoren durch Antipsychotika in diesem Bereich:
    • Tremor
    • Rigor
    • Hypokinese
    • Akinese

2.4. Das tuberoinfundibuläre System

Es umfasst Verbindungen vom Nucleus arcuatus zum Hypophysenvorderlappen.(100)

2.4.1. Dopamin und Prolaktin

Dopamin hemmt die Ausschüttung von Prolaktin.

  • Dopaminmangel, z.B. durch blockierte Dopaminrezeptoren im tuberoinfundibulären System, erhöht folglich die Prolaktin-Ausschüttung aus der Hypophyse, der 2. Stufe der HPA-Achse.
  • Prolaktin hat einen circadianen Rhythmus
    • maximale Spiegel während des non-REM-Schlafs
    • großer Einfluss auf den Schlaf. (70 bis 80 % der AD(H)S-Betroffenen leiden an Schlafstörungen.)
  • Prolaktin ist ein Regulator der emotionalen Stressreaktion. Bei akuten und chronischen physischen und psychischen Stresssituationen(101) und bei Angst(102) ist Prolaktin deutlich erhöht.
  • Umgekehrt löst ein hoher Prolaktinwert emotionale Instabilität und Angstwahrnehmung aus.
  • Prolaktin wird auch beim Orgasmus ausgeschüttet.
  • Prolaktin erhöht das Risiko von Brustkrebs.(101)

Erhöhte Prolaktinwerte (z.B. aufgrund von Dopaminmangel) bewirken:(101)

  • Depressive Verstimmung / Depressionen
  • Antriebsarmut
  • allgemeine Müdigkeit
  • Erschöpfungszustände
  • Konzentrationsstörungen
  • Schlafstörungen
  • Stimmungsschwankungen
  • Angstzustände
  • Panikattacken
  • Unruhe
  • Nervosität
  • Reizbarkeit
  • Schmerzempfindlichkeit
  • soziale Fähigkeiten eingeschränkt
  • Novelty Seeking / Sensation Seeking verringert
  • Wesensveränderungen

Zusammen mit den Symptomen des Dopaminmangels im mesocorticalen System (Anhedonie = leichte Depression, Antriebsarmut) und des daraus folgenden Dopaminüberschusses im nigrostriatalen System (Hyperaktivität, Impulskontrollstörungen) deckt diese Aufzählung nahezu die gesamten typischen AD(H)S-Symptome ab.
Dies erklärt mit, wieso die den Dopaminhaushalt regulierenden Stimulanzien die AD(H)S-Symptome so hervorragend behandeln können.

Sonstige Wirkung von Prolaktin:

Beeinflussung der Homöostase:(103)

  • Regulation der humoralen und zellulärern Immunantwort sowie bei Autoimmunerkrankungen (Immunmodulation)
  • erhöht den Wassertransport durch die Brustzellmembran, Natriumresorption im Dünndarm.
  • Förderung der Gefässneubildung

Beeinflussung des zentralen Nervensystems:(103)

  • Aktivierung dopaminerger Zellen
    • dadurch Selbstregulationskreis
  • Stimulation des Appetits
  • anxiolytisch (angstlösend)
  • Stress reduzierend
  • Regulation der Oxytocin produzierenden Nervenzellen
  • Stimulation der Myelinisierung im Gehirn

3. Interaktionen der dopaminergen Gehirnareale

3.1. Nucleus accumbens als Schaltzentrale zwischen Emotion und Handeln

Der Nucleus accumbens (Teil des Striatum) ist die zentrale Schaltstelle bei der „Übersetzung“ limbischer Informationen in motorische Antworten.

Der PFC erhält Informationen aus den sensorischen und limbischen Gehirnarealen und projiziert seinerseits an den Nucleus accumbens, wodurch er zielgerichtetes Handeln fördert.
Der mediale Bereich des PFC (mPFC) moduliert dopaminerge und cholinerge Neuronen im Hirnstamm, im basalen Vorderhirn und im Septum, die an den Nucleus accumbens sowie die Amygdala und Hippocampus im limbischen System senden und beeinflusst damit deren Aktivität. Die Amygdala sendet emotionale Informationen glutamaterg an den Nucleus accumbens, der Hippocampus sendet Kontextinformationen glutamaterg an den Nucleus accumbens.

Der PFC steuert damit kognitive und exekutive Prozesse, die auf Motivation, Emotion, Lernen oder Gedächtnis beruhen.(104)(105)(106)

3.2. Die Dopaminwippe zwischen PFC und subcorticalen Regionen (u.a. Striatum)

Hohe Dopaminspiegel im PFC bewirken verringerte Dopaminspiegel in subcorticalen Regionen und umgekehrt.

Der PFC wird von Amygdala und Hippocampus glutamaterg in Bezug auf die Beurteilung einer Situation auf ihr Gefahrenpotential hin aktiviert. Glutamaterge Efferenzen aus dem mPFC beeinflussen über präsynaptische Kontakte auf dopaminerge Nervenenden die tonische Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens.
Die basolaterale Amygdala wird dopaminerg vom PFC über dessen Stressreaktionen informiert, wobei die Amygdala zudem stressabhängig dopaminerg vom ventralen Tegmentum adressiert wird.(107)
Der mPFC projiziert direkt und indirekt über den pedunculopotinen tegmentalen Nucleus ins ventrale Tegmentum (VTA), das die Hauptquelle für Dopamin im Nucleus accumbens darstellt.(104)(108)

Ein Verlust des exzitatorischen Einflusses auf dopaminerge Neurone der VTA scheint die tonische Dopamin-Ausschüttung im Nucleus accumbens zu reduzieren, was wiederum zu einer Sensibilisierung der subcorticalen Dopamin-Rezeptoren führt (Upregulation). Läsionen des medialen PFC – egal in welchem Alter – erhöhen die subcorticale dopaminerge Aktivität, vor allem im Nucleus accumbens im Striatum, was neben biochemische Veränderungen auch Verhaltensdefizite verursacht.(109)(110)(111)(112)
Dabei kommt es wohl darauf an, auf welcher Hirnseite die Läsion erfolgt. Die dopaminerge Aktivität subcorticaler Regionen hängt offenbar vom Dopaminspiegel im mPFC in den beiden Gehirnhemisphären ab. Unkontrollierbarer Stress erhöhte Dopamin insbesondere im rechten Cortex. Dopaminmangel im linken oder rechten PFC, mPFC oder anteriorem Cingulum erhöhte die Stressanfälligkeit. Eine Studie fand eine erhöhte stressbedingte Bildung von Magengeschwüren durch chronischen Kältestress bei Ratten.(113)

  • Dopaminmangel
    • im rechten Cortex bewirkte(113)
      • Dopaminspiegel im Striatum beidseitig verringert (bei Ratten)
    • im linken Cortex bewirkte(113)
      • Dopaminumsatz in der Amygdala beidseitig erhöht (bei Ratten)
    • beidseitig im Cortex bewirkte (bei Ratten)(113)
      • Dopaminspiegel im rechten Nucleus accumbens verringert
      • Dopaminumsatz im linken Nucleus accumbens erhöht
      • Dopaminumsatz in der rechten Amygdala verringert
      • Dopaminspiegel in der linken Amygdala erhöht
    • im mPFC bewirkte
      • Dopamin-Ausschüttung im Nucleus accumbens erhöht(114)
    • im PFC bewirkte
      • schon bei leichtem Stress erhöhte Dopamin-Ausschüttung im Nucleus accumbens; dadurch Cortisolspiegel erhöht(115)(bei neugeborenen Ratten)
    • im PFC bewirkte
      • erhöhte Amphetamin-Sensitivität aufgrund erhöhter Dopaminempfindlichkeit, die sich wohl aus einer erhöhten Dichte von Dopamin D2-Rezeptoren im Nucleus accumbens ergibt.(116)(bei Ratten)
  • Dopaminausschüttung
    • im PFC bewirkt
      • verringerte Dopaminspiegel in subcorticalen Regionen.(117)
      • verringerte Dopaminspiegel im Striatum(117)(Rhesusaffen, DA-Stimulation durch Amphetamin)

Mit Sauerstoffmangel bei einem Kaiserschnitt geborene Ratten zeigen eine erhöhte dopaminerge Reaktion im Nucleus accumbens, Hyperaktivität und eine erhöhter Dopamintransporterdichte im rechten PFC. D1- und D2-Rezeptoren waren unverändert. Unter chronischem Stress zeigte sich zudem ein Dopaminmangel im rechten PFC.(118)

Träger des COMT Val/Val-Polymorphismus, welcher mehr COMT im PFC synthetisiert, was zu einem schnelleren Dopaminabbau, also zu niedrigeren Dopaminspiegeln im PFC führt, zeigten geringere tonische und erhöhte phasische Dopaminspiegel in subcorticalen Gehirnregionen.(119)

Zwischen PFC und Striatum scheint – zumindest bei Gesunden – eine Art “Dopamin-Wippe” bestehen. Wenig Dopamin im PFC soll dabei mit viel Dopamin im Striatum korrelieren und umgekehrt.
Dass ein mesocorticales Dopamindefizit zu einem subcorticalen (mesolimbischen) Dopaminüberschuss führt,(120)(121) deckt sich mit vielen Beweisen dafür, dass mesocorticales Dopamin einen tonisch hemmenden Einfluss auf subcorticales Dopamin ausübt,(122)(123)(124)(125)(126)(127)(128) auch im Nucleus caudatus (bei Rhesusaffen und Ratten).(129)

Möglicherweise handelt es sich dabei aber auch lediglich um zeitliche Unterschiede eines Anstiegs, da eine 15 Jahre jüngere Untersuchung bei einem durch Amphetamin induzierten Dopaminanstieg im PFC fand, dass dieser deutlich länger anhielt als der Anstieg im Nucleus caudatus.(130) Ebenfalls denkbar wäre, dass die durch PET gefundenen Ergebnisse nicht mit denjenigen übereinstimmen, die durch Umwelteinflüsse induziert werden.(131)

3.2. Die dopaminerge Interaktion von Nucleus accumbens, Hippocampus und mPFC

Eine vertiefende Darstellung zur nachfolgenden Darstellung findet sich bei Klein.(132)

Der Nucleus accumbens wird vom mPFC und dem Hippocampus adressiert. Ob eine langfristige Verstärkung der Reaktionen des Nucleus accumbens auf Reize des PFC oder des Hippocampus stattfindet (neurologisches Korrelat: Langzeitpotenzierung, Lerneffekte), hängt von anderweitigen Dopaminspiegeln ab.
Reize aus dem Hippocampus verstärkten Lernvorgänge im Nucleus accumbens, wenn D1-Agonisten (anregend) gegeben wurden, während D1-Antagonisten (hemmend) die Langzeitpotenzierung blockierten.(133)(134)
Reize aus dem mPFC verstärkten Lernvorgängen im Nucleus accumbens, wenn D2-Antagonisten (hemmend) gegeben werden, während D1-Agonisten (anregend) die Langzeitpotenzierung blockierten.(133)(134)
Dies führt zu folgender Hypothese von Goto und Grace:

3.2.1. Aktivitätsverhältnis Hippocampus zu mPFC regelt Aktivität des Nucleus accumbens

3.2.1.1. Hippocampus aktiver als mPFC: Nucleus accumbens aktiv

Ist der Hippocampus aktiver als der mPFC, sendet der Hippocampus an den mPFC.
Die Folgen sind:

  • Nucleus accumbens hat eine erhöhte Aktivität
    • weil Hippocampus und mPFC gleichzeitig aktiv sind
    • Gesamtanstieg von Dopamin im Nucleus accumbens
    • Aktivierung dopaminerger D1-Rezeptoren im Nucleus accumbens
      • aufgrund Hemmung inhibitorischer Verbindungen vom ventralen Pallidum zur VTA
      • bei gleichzeitiger phasischer Dopamin-Ausschüttung,
        • z.B. durch exzitatorische Signale aus dem pedunculopontinen tegmentalen Nucleus, der ebenfalls vom mPFC innerviert wird
        • D1-Rezeptor-Stimulation erhöht den Calcium-Einstrom bei NMDA-Rezeptoraktivität
        • dadurch Langzeitpotenzierung der hippocampalen Eingänge.
      • gleichzeitig D2-Rezeptor-abhängige Langzeitdepression der präfrontalen Eingänge
        • wahrscheinlich durch verschiedene 2nd messenger-Systeme(134)
          • z.B. die NMDA-Rezeptor-induzierte Synthese von NO
3.2.2.2. mPFC aktiver als Hippocampus: Nucleus accumbens gehemmt

Ist der mPFC aktiver als der Hippocampus, sendet der mPFC an den Hippocampus.
Die Folgen sind:

  • Aktivität des Nucleus accumbens wird gehemmt
    • inhibitorische Projektionen des Nucleus accumbens
    • Disinhibition des ventralen Pallidum
      • dadurch inhibitorische Projektionen des ventralen Pallidum zur VTA
      • dadurch verminderte tonische Dopamin-Ausschüttung im Nucleus accumbens
    • präsynaptische D2-Rezeptoraktivität wird verringert
    • Signale vom mPFC an den Nucleus accumbens werden verstärkt
    • dadurch Langzeitpotenzierung der mPFC-Eingänge(134)

Die Langzeitpotenzierung der Eingänge an den Nucleus accumbens aus dem Hippocampus wie aus dem PFC lassen sich durch elektrische Reizung von Nervenfasern mit hoher Wiederholfrequenz (die eine Aktivierung bewirkt) der jeweils anderen Region umkehren.(134)

3.3. Dopamin und funktionelle Konnektivität

Dopamin scheint die funktionelle Konnektivität bestimmter Gehirnregionen spezifisch zu beeinflussen. Amisulprid (ein D2-/D3-Antagonist) erhöhte laut einer Studie die funktionelle Konnektivität vom Putamen zum Precuneus und vom ventralen Striatum zum präzentralen Gyrus. L-DOPA (ein Dopamin-Vorstoff) erhöhte die funktionelle Konnektivität vom ventralen Tegmentum zu Insula und Operculum sowie zwischen ventralem Striatum und vlPFC und verringerte die funktionelle Konnektivität zwischen ventralem Striatum und dorsalem Caudatus mit dem mPFC.(135)

4. Dopaminrezeptoren

Dopaminrezeptoren sind an G-Proteine gekoppelt. Die Aktivierung von Dopaminrezeptoren bewirkt Veränderungen des intrazellulären cAMP-Spiegels und löst über eine Signalkaskade die Gentranskription aus. Es existieren 2 Klassen von Dopaminrezeptoren, die sich nach  G-Protein-Partnern und intrazellulären Signalmechanismen unterschieden.
Die D1-artigen Rezeptoren (D1 und D5) sind Gs/olf-gekoppelt. Ihre Aktivierung erhöht intrazelluläres cAMP.
Die D2-artigen Rezeptoren (D2, D3 und D4) sind Gi/o gekoppelt. Ihre Aktivierung verringert intrazelluläres cAMP.
Neben der Signalübertragung über das Adenylylcyclase-cAMP-System (der wichtigste Wirkmechanismus), aktivieren Dopaminrezeptoren auch die Phospho-Lipase C über das Gq/11-System und erhöhen den intrazellulären Kalziumspiegel. Dopaminrezeptoren interagieren daneben mit Glutamatrezeptoren und mobilisieren intrazelluläre Ca2+ -Speicher.(136)

Ratten mit geringer Dopaminrezeptordichte im Striatum, mit also geringerer dopaminerger Bindungskapazität, sind für belohnende / verstärkende Substanzen empfänglicher.(137)

4.1. Häufigkeitsverteilung der Dopaminrezeptoren

Die Verteilung der Rezeptoren (bei der Ratte) ist (von häufig nach selten):

  1. D1
  2. D2
  3. D3
  4. D5
  5. D4

Innerhalb der Gehirnregionen differiert die Häufigkeit der Dopaminrezeptoren:(138)

PFC:

  • D1 häufig
  • D4 häufig
  • D2 wenig
  • D3 wenig
  • D5 wenig

Striatum:

  • D1
  • D2
  • D3
  • kaum D4
  • kaum D5

Nucleus accumbens:

  • D3 häufig
  • D1
  • D2

Nucleus caudatus:

  • D1
  • D2

Putamen ventral:

  • D3 moderat

Eine Blockade von Dopaminrezeptoren erhöht die Ausschüttung von Acetylcholin. Acetylcholin ist an der Entstehung von extrapyramidalen Symptomen mitverantwortlich.(89)

4.2. Dopaminaffinität der Dopaminrezeptoren

Dopamin ist auf verschiedene Rezeptoren unterschiedlich affin. Von affin zu weniger affin:(139)

  • D4-Rezeptoren (DRD4-2R, DRD4-4R, DRD4-7R)
  • D2-Rezeptoren (D2 short, D2 long) oder D2-D4 Rezeptor-Heteromere

4.3. D1-Rezeptor

Beteiligt an der Entstehung aversiver Erinnerungen.
In mPFC-Pyramiden-Neuronen sind D1-Rezeptoren auf dendritischen Stacheln und D5-Rezeptoren auf dendritischen Schäften stärker ausgeprägt. Eine gleichzeitige pharmakologische Aktivierung von D1- und D5-Rezeptoren im mPFC durch den D1- und D5-Agonisten SKF-38393 förderte die Entstehung aversiver Erinnerungen.(140)

  • aktivierend:
    wenn Dopamin an die Rezeptoren D1 oder D5 bindet, wird die jeweils nachfolgende Synapse aktiviert = depolarisiert (exzitatorisches postsynaptisches Potential)
    • fördert die Produktion von cAMP(141)
    • erhöht intrazelluläres Calcium (Ca2+)(141)
    • stimuliert PI-Hydrolyse(141)
  • Auftreten:
    • Nucleus accumbens (ventrales Striatum) (zusammen mit D3-Rezeptoren)(142)(141)(142)
    • Riechkolben(142)
    • Basalganglien(142)
    • Hypothalamus
    • Thalamus
    • (lediglich) in Projektionen (ohne mRNA) aus striatalen GABAergen Zellen, die zugleich Substanz P produzieren,
      in
      • Entopeduncularer Nucleus
      • Globus pallidus
      • Substantia nigra pars reticulata
    • geringer auch im PFC(142)
  • Agonisten:
  • Antagonisten:

Nach der Geburt nimmt die Dichte der D1 und D2 Rezeptoren im Striatum zunächst zu. In der Adoleszenz sinkt die Anzahl dieser Rezeptoren auf 40 % des Ausgangsniveaus ab.(143) Diese Abnahme ist bei Männern wiederum deutlich stärker als bei Frauen.

Eine hohe Expression von Dopamintransportern könnte möglicherweise eine erhöhte Expression von D1-, D2- und VMAT2-Rezeptoren bewirken.(144)

Glucocorticoide bewirken eine Sensitivierung von D1-Rezeptoren in GABAergen Zellen des Striatums bei Ratten,(145)(146) ebenso wie Stress.(147)(148)

4.4. D2-Rezeptor

  • 2 Isoformen(149)
    • D2 short
    • D2 long
  • Präsynaptische D2 short-Rezeptoren können als Autorezeptoren fungieren
    • hemmender Rückkopplungsmechanismus durch Veränderung von(150)
      • DA-Synthese
      • DA-Freisetzung
      • DA-Wiederaufnahme
        als Reaktion auf zunehmende Mengen an extrazellulärem synaptischen Dopamin.
    • Präsynaptische D2-Autorezeptoren sind 6-mal so Dopamin-affin wie postsynaptische D2-Rezeptoren.
  • hemmend:
    wenn Dopamin an die Rezeptoren D2, D3 oder D4 bindet, wird die jeweils nachfolgende Synapse gehemmt = polarisiert (inhibitorisches postsynaptisches Potential)
    • hemmt Adenylylcyclase(141)
    • hemmt cAMP-Produktion
      • D2 short hemmt cAMP effektiver und benötigt hierfür weniger Agonisten als D2 long(141)
    • verstärkt die ATP- oder Calcium-Ionophor-induzierte Arachidonsäure-Freisetzung in CHO-Zellen(141)
    • erhöht den intrazellulären Calciumspiegel in(141)
      • Ltk-Zellen
        • durch erhöhte PI-Hydrolyse
      • CCL1.3-Zellen
        • durch erhöhte PI-Hydrolyse
      • CHO-Zellen
        • hier allerdings nicht durch erhöhte PI-Hydrolyse
  • Je mehr Dopaminrezeptoren vorhanden sind, desto größer ist der acetylcholinerge Überschuss, der im Falle einer Blockade dieser Rezeptoren entsteht.
  • Eine Gabe von typischen Antipsychotika (= typische Neuroleptika, z.B. Haloperidol), die als D2 Antagonisten die Dopamin-D2-Rezeptoren blockieren, bewirkt bei Betroffenen mit hoher Anzahl von Dopaminrezeptoren ausgeprägte acytlcholinerge Nebenwirkungen wie Extrapyramidalsymptome oder Akathisie (Sitzunruhe). Der acetylcholinerge Überschuss bei Betroffenen mit hoher Anzahl von Dopaminrezeptoren erklärt den häufigen Konsum von anticholinerg wirkenden und sedierenden Substanzen sowie den häufigen Kokainkonsum.
  • Auftreten:
    • Striatum (zusammen mit D1-Rezeptoren)(142)
      • exprimiert durch GABAerge Neuronen, die zugleich Enkephaline exprimieren(141)
    • Riechkolben(142)
      • exprimiert durch GABAerge Neuronen, die zugleich Enkephaline exprimieren(141)
    • Nucleus accumbens(142)
      • exprimiert durch GABAerge Neuronen, die zugleich Enkephaline exprimieren(141)
    • Substantia nigra pars compacta
      • exprimiert durch dopaminerge Neuronen(141)
    • ventrales Tegmentum
      • exprimiert durch dopaminerge Neuronen(141)
    • Nebenniere
      • hier reguliert der D2-Rezeptor die Produktion und Abgabe von PRL
  • Agonisten
    • Bromocriptin(141)
    • Dopamin(141)
    • Apomorphin(141)
    • N0437(151)
    • Noradrenalin(149)
      • Noradrenalin ist auf D2-Typ-Rezeptoren unterschiedlich affin: D3R > D4R ≥ D2SR ≥ D2L.
  • Antagonisten:
    • Spiperon(141)(151)
    • Racloprid(141)(151)
    • Sulpirid(141)
    • Haliperidol
    • Paliperidon, (RS)-3-{2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidino]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-Hydroxy-Risperidon
    • L741626(151)
    • Clozapin(152)
      stärkerer D4- als D2-Antagonist
  • Antagonist und Agonist
    • Aripiprazol(153)
      • D2-Rezeptor-Partialagonismus
        • wirkt bei Dopamin-Überschuss als Antagonist, bei Dopaminmangel als Agonist.
          Wirkt hemmend gegen dopaminerge Überfunktion im mesolimbischen System und aktivierend gegen dopaminerge Unterfunktion im mesocorticalen System. Dadurch geringe Gefahr von übermäßiger D2-Rezeptor-Blockade in Striatum oder Hypophyse
      • Serotonin-5-HT1A-Rezeptor-Partialagonismus
      • 5-HT2A-Rezeptor-Antagonismus
      • nur sehr schwacher Prolaktin-Agonist
      • Einsatz. Schizophrenie
    • D2-, D3- und D4- Rezeptoren wirken
      • Prolaktin aktivierend
      • Acetylcholin inhibierend
  • Gifte
    • Reduzierung der D2-Rezeptoren durch(24)
      • Pestizide
      • Quecksilber
      • Formaldehyd

Eine Blockade von D2-Rezeptoren führt zu einer Erhöhung des Dopaminspiegels.(154)

Nach der Geburt nimmt die Dichte der D1 und D2 Rezeptoren im Striatum zunächst zu. Die Zunahme von D2 Rezeptoren nach der Geburt ist bei Männern stärker ausgeprägt als bei Frauen.(155)
In der Adoleszenz sinkt die Anzahl dieser Rezeptoren auf 40 % des Ausgangsniveaus ab.(143) Diese Abnahme ist bei Männern wiederum deutlich stärker als bei Frauen.
Moit zunehnehmendem Alter nimmt die Dichte der D2-Rezeptoren im Striatum ab.(156)

Eine hohe Expression von Dopamintransportern könnte möglicherweise eine erhöhte Expression von D1-Rezeptoren, D2-Rezeptoren und VMAT2-Rezeptoren bewirken.(144)

Eine recht kleine Studie an Kindern mit AD(H)S (von denen etliche eine Frühgeburt erfahren bzw. mit niederigem Gewicht geboren wurden) fand bei Betroffenen des Mischtyps Hinweise auf eine geringere D2-/D3-Rezeptorbindung /-anzahl als bei Betroffenen des ADS-Subtyps: Mischtyp: 2,9 (2,6 – 3,5); ADS: 4,0 (3,3 – 4,5).(157)

4.5. D3-Rezeptor

  • hemmend:
    wenn Dopamin an die Rezeptoren D2, D3 oder D4 bindet, wird die jeweils nachfolgende Synapse gehemmt = polarisiert (inhibitorisches postsynaptisches Potential)
    • hemmt Adenylylcyclasen
      • geringer als D2-Rezeptoren in(141)
        • CHO 10001 Zellen
        • 293 Zellen
        • NG108-15 Zellen
      • und gar nicht in
        • GH4C1 Zellen
        • MN9D Zellen
        • SK-N-MC Zellen
        • CHO-Kl Zellen
        • NG108-15 Zellen
        • CCL1.3 Zellen
    • zumindest in CHO Zellen oder GH4CI Zellen wurde keine Verstärkung der ATP- oder Calcium-Ionophor-induzierten Arachidonsäure-Freisetzung festgestellt(141)
    • keine Stimulation der PI-Hydrolyse(141)
  • Auftreten
    • vorwiegend im limbischen System(158)(142)
    • Nucleus accumbens
    • Riechkolben
    • Cerebellum
      • da das Cerebellum über keine dopaminergen Projektionen (Kommunikationsbahnen) mit anderen Gehirnbereichen verbunden ist, wird angenommen, dass D3-Rezeptoren hier nichtsynaptische dopaminerge Funktionen ausüben
    • Islands of Calleja (einer Gruppe dicht gepackter kleinen Zellen im Cortex des Gyrus Hippocampus)
    • gering im Nucleus accumbens (ventrales Striatum)(152)
  • D3-Rezeptor-Agonisten
    • Quinpirol(141)
    • 7-OH-DPAT(141)
    • Apormophin(141)
    • Pramipexol, (S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-(propylamino)benzothiazol; (S)-2-Amino-6-(propylamino)-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol
    • Ropinirol, 4-[2-(Dipropylamino)ethyl]indolin-2-on
    • (+)-PD128907(151)
    • Noradrenalin(149)
      • Noradrenalin ist auf D2-Typ-Rezeptoren unterschiedlich affin: D3R > D4R ≥ D2SR ≥ D2L
  • Antagonisten:

4.6. D4-Rezeptor

D4-Rezeptoren sind in die Kodierung der Erinnerung von Angst involviert, nicht aber in die Kodierung der Erinnerung von Belohnungen.(140)

  • hemmend:
    wenn Dopamin an die Rezeptoren D2, D3 oder D4 bindet, wird die jeweils nachfolgende Synapse gehemmt = polarisiert (inhibitorisches postsynaptisches Potential)
    • hemmt Adenylylcyclasen, jedoch nur in manchen Zelllinien(141)
    • verstärkt die ATP- oder Calcium-Ionophor-induzierte Arachidonsäure-Freisetzung in CHO-Zellen(141)
    • keine Stimulation der PI-Hydrolyse(141)
  • Auftreten:
    • seltener als andere Dopaminrezeptoren
    • PFC
    • Medulla
    • Limbische Regionen(142)
      • Amygdala
      • Hypothalamus
    • Mittelhirn (Mesencelaphon)
    • Herz
    • geringes Auftreten im Striatum(152) und den übrigen Basalganglien
  • Agonisten
    • Apormophin(141)
    • Quinpirol(141)
    • Dopamin(141)
    • FAUC 179(159)
    • (-)-(R)-N-Propylnorapomorphin(151)
    • L-745,870(151)
    • Noradrenalin(149)
      • Noradrenalin ist auf D2-Typ-Rezeptoren unterschiedlich affin: D3R > D4R ≥ D2SR ≥ D2L
  • Antagonisten:
    • Spiperon(141)(151)
    • Clozapin(152)(141)
      • stärkerer D4- als D2-Antagonist
      • Serotonin-Rezeptor 5-HT2A-Antagonist(158)
      • Antagonist weiterer Katecholamin-Rezeptoren(158)
    • Sulpirid(141)
    • NGD 94-1(151)
      selektiver D4-Antagonist
      Selektive D4-Antagonisten erwiesen sich zur antipsychotischen Behandlung als ineffektiv. Offenbar bedarf es einer kombinierten Behandlung des dopaminergen und serotonergen Systems.(160)

4.7. D5-Rezeptor

Beteiligt an der Entstehung aversiver Erinnerungen.
In mPFC-Pyramiden-Neuronen sind D1-Rezeptoren auf dendritischen Stacheln und D5-Rezeptor auf dendritischen Schäften stärker ausgeprägt. Eine gleichzeitige pharmakologische Aktivierung von D1- und D5-Rezeptoren im mPFC durch den D1- und D5-Agonisten SKF-38393 fördert die Entstehung aversiver Erinnerungen.(140)

  • aktivierend: bindet Dopamin an die Rezeptoren D1 oder D5, wird die jeweils nachfolgende Synapse aktiviert = depolarisiert (exzitatorisches postsynaptisches Potential)
    • fördert die Produktion von cAMP(141)
    • fördert die Produktion von Adenylylcyclase(141)
  • Auftreten:
    • viel seltener als D1-Rezeptor
    • Hippocampus(142)
    • Hypothalamus(142)
    • Lateraler Mammilarkörper
    • Parafascicularer Nucleus des Thalamus
  • Agonisten:
  • Antagonisten:

4.8. Dopamin-Agonisten und -Antagonisten

4.8.1. Dopamin-Agonisten

  • Apomorphin(151)
  • FAUC 179(151)
  • Budipin, 1-tert-Butyl-4,4-diphenylpiperidin
    • Dopaminrezeptor-Agonist
    • NMDA-Rezeptor-Antagonist
    • MAO-Hemmer-Antagonist
    • schwache anticholinerge Wirkung
  • Cabergolin, 1-[(6-Allylergolin-8beta-yl)carbonyl]-1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylharnstoff; 1[(6-Allyl-8-Beta-ergolinyl)carbonyl]-1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylurea, N-[3-(Dimethylamino)propyl]-N-[(ethylamino)carbonyl]-6-(prop-2-enyl)-8beta-ergolin-8-carboxamid
    • Dopaminrezeptor-Agonist
    • Prolaktin-Antagonist
  • Dihydroergocryptin, 9,10-Dihydro-12-hydroxy-2-isopropyl-5 alpha-(2-methylpropyl)ergotaman-3,6,18-trion
    • Dopaminrezeptor-Agonist
  • Levodopa
    • Dopamin / Noradrenalin / Adrenalin – Prodrug
  • Carbidopa
  • Lisurid, 1,1-Diethyl-3-(6-methyl-9,10-didehydroergolin-8alpha-yl)harnstoff
    • Dopaminrezeptor-Agonist
    • Prolaktin-Antagonist
    • Einfluss auf Wachstumshormon
  • Pergolid, 8beta-(Methylthiomethyl)-6-propylergolin
    • Dopaminrezeptor-Agonist
  • Piribedil, 2-[4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyrimidin. Piperazidin. Piprazidin
    • Dopaminrezeptor-Agonist
    • Acetylcholinrezeptor-Antagonist
  • Pramipexol, (S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-(propylamino)benzothiazol. (S)-2-Amino-6-(propylamino)-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol
    • D3-Dopaminrezeptor-Agonist(151)
  • Ropinirol, 4-[2-(Dipropylamino)ethyl]indolin-2-on
    • D3-Dopaminrezeptor-Agonist(151)

4.8.2. Indirekte Dopamin-Rezeptor-Agonisten

Indirekte Dopamin-Rezeptor-Agonisten erhöhen (über verschiedene Mechanismen) die Aktivität des mesolimbischen dopaminergen Systems:

4.8.3. Dopamin-Antagonisten

  • Paliperidon, (RS)-3-{2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidino]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-Hydroxy-Risperidon
    • Dopamin-Antagonist
    • Noradrenalin-Antagonist
    • Adrenalin-Antagonist
    • Serotonin-Antagonist
    • Histamin-Antagonist

5. Dopaminbildung

Dopamin entsteht in mehreren Schritten:(24)

  • L-Phenylalanin aus der Nahrung.
  • wird durch Phenylalaninhydroxylase unter Verbrauch von Tetrahydrobiopterin, Folsäure und Sauerstoff
  • zu L-Tyrosin
  • dies wird durch Tyrosinhydroxylase unter Verbrauch von Calciumcitrat
  • zu L-Dopa (Dihydrixyphenylalanin)
  • dies wird durch Dopa-Decarbxylase unter Verbrauch von Vitamin B6 (Pyridoxalphosphat)
  • zu Dopamin (3,4-Dihydroxyphenyethanolamin) und CO2 (Kohlendioxyd)

In dopaminergen Zellen bleibt es hierbei.
In noradrenergen Zellen:

  • Dopamin wird durch das Enzym
  • Dopamin-β-Hydroxylase (DHB) unter Verbauch von oxidiertem Vitamin C
  • zu Noradrenalin

In noradrenergen Zellen bleibt es hierbei.
In adrenergen Zellen:

  • Noradrenalin wird durch das Enzym
  • Phenylethanolamin-N-Methyltransferase (PNMTase) unter Verbrauch von S-Adenosylmethionin (SAM), Pyridoxalphosphat und Vitamin B12
  • zu Adrenalin.

SAM entsteht aus einer Reaktion der Aminosäure Methionin mit ATP (Adenosintriphosphat).
SAM wird durch das Enzym S-Adenosylhomocystein zu Adenosin und Homocystein.
Homocystein kann wieder zu Methionin remethyliert oder zur Aminosäure Cystein abgebaut werden.

Die Dopaminbildung wird erhöht durch

  • Bewegung und Sport(161)
  • (strategisches) Denken (Zusammenhang: Arbeitssucht)

Manche AD(H)S-Betroffene betreiben extreme Sportbetätigung. Der Sport wird “gebraucht”.
Sport erhöht die Stressresistenz.

Erythropoietin, ein Zytokin, das bei verringerter Blut-Sauerstoffsättigung vornehmlich aus der Niere ausgeschüttet wird,(162) zeigte im Tierversuch eine Schutzwirkung vor dem Absterben von dopaminergen Zellen bei Hypoxie und Ischämie.(163)(164)
Bei AD(H)S-Betroffenen fand sich eine Korrelation zwischen erhöhten Erythropoietin-Werten im Blut und Unaufmerksamkeit und stark erhöhten Erythropoietin -Werten und Hyperaktivität.(165)

6. Dopaminabbau

6.1. Dopaminabbau durch (Wieder-)Aufnahme

6.1.1. Dopamintransporter (DAT)

Der DAT ist ein Plasmamembrantransportprotein, das für die Regulierung der Dauer und Intensität der dopaminergen Signalübertragung verantwortlich ist. Eine veränderte Funktion des DAT ist bei AD(H)S und ASS involviert. DAT unterliegen innerhalb der ersten Lebensmonate einer epigenetischen Veränderung der Expression durch Umwelteinflüsse. Der Dopamintransporter (DAT) transportiert neben Dopamin auch Noradrenalin.(166)

DAT1 liegt auf dem Chromosom 5p15.3. Der DAT tritt in verschiedenen Varianten auf, die sich anhand der Anzahl der 40-bp-Wiederholungen (Allel-Repeats) unterscheiden, die von 3 bis 11 Wiederholungen (Repeats, R) reichen. Am häufigsten sind die 10R Variante mit 480 bp mit 70 % und die 9R-Variante mit 440 bp mit 27 % in der kaukasischen und hispanischen Bevölkerung und mit 72 % und 17 % in der afrikanischen Bevölkerung, die dafür mit 12 % deutlich häufiger seltene Allel-Repeat-Varianten zeigte.(167)(168)

Während DAT 10R einen erhöhten Dopaminabbau aus dem synaptischen Spalt bewirkt, mithin ein verringertes tonisches (aber unbeeinträchtigtes oder gar erhöhtes phasisches Dopamin), bewirkt DAT 9R einen verringerten Dopaminabbau und mithin ein erhöhtes tonisches und verringertes phasisches Dopamin. DAT 10R wird mit AD(H)S in Verbindung gebracht, DAT 9R mit Borderline.

6.1.1.1. Aufgabe des Dopamintransporters (DAT)

DAT regulieren die zeitliche Verfügbarkeit von Dopamin im synaptischen Spalt bzw. in der präsynaptischen Nervenzelle,(169) indem sie freigesetztes Dopamin schnell aus der Synapse entfernen. Dies sorgt für die Feinabstimmung der phasischen Natur des Dopaminsignals,(170) denn nur wenn der synaptische Spalt schnell wieder von ausgestoßenem Dopamin befreit ist, ist phasische ausgestoßenes Dopamin, das Signale überträgt, in der Lage, diese Signale sauber zu übertragen. Zur Unterscheidung von tonischem und phasischem Dopamin siehe oben unter 1.2. Tonisches Dopamin / Phasisches Dopamin.

DAT bewirken den meisten Dopaminabbau im Striatum. Im PFC dagegen sind weniger DAT vorhanden – dort erfolgt der Dopaminabbau maßgeblich durch COMT (60 %) und nur wenig über DAT (15 %).(171)

Während im Striatum der COMT-Dopaminabbau durch membrangebundenes COMT zu erfolgen scheint, scheint im PFC offenbar lediglich solubles COMT beteiligt zu sein. Mb-COMT-Knockout-Mäuse (Mäuse ohne membrangebundenes COMT) zeigen einen erhöhten Dopaminspiegel im Striatum, nicht aber im PFC. Dies deutet darauf hin, dass mb-COMT im Striatum am Dopaminabbau beteiligt ist, während im PFC möglicherweise lediglich solubles COMT involviert ist.(172)

Neben der Entfernung von Dopamin aus dem synaptischen Spalt im Striatum moduliert der DAT das Signal-Rausch-Verhältnis der Dopamin-Neurotransmission und beeinflusst die präsynaptischen Dopaminspiegel.(173)

Werden durch Kokain 60 bis 70 % der Dopamintransporter blockiert, wird das Dopaminniveau im synaptischen Spalt erhöht und parallel die Acetylcholin-Ausschüttung vermindert. Es entsteht (aufgrund des, anders als bei Medikamenten, sehr schnellen und hohen Dopaminanstiegs) eine subjektive Hochgefühlswahrnehmung. Kokain wie auch Anticholinergika bewirken bei den Betroffenen eine subjektive Beruhigung sowie eine Verminderung der motorischen Unruhe und der Extrapyramidalsymptome aufgrund der Verringerung der acetylcholinergen Ausschüttung. Gleichzeitig werden, insbesondere bei Kokain, durch den durch die Dopamintransporterblockade induzierten Dopaminüberschuss psychotische Symptome verstärkt.(174)

6.1.1.2. Up- und Downregulation des Dopamintransporters

DAT werden auch durch extrazelluläre Dopaminspiegel reguliert. Ein Verringerung der Dopminsynthese verringerte die Dichte der DAT und ihre Funktion im Striatum, eine Erhöhung des Dopaminspiegels bewirkte eine Upregulation der BAT-Bindung.(175) Eine Stimulation von D2-Rezeptoren führt ebenfalls zu einer Downregulierung von DAT im Striatum.(176)

Wichtige Erkenntnisse zur Funktion der DAT ergeben sich aus der Beobachtung von Nagetieren ohne Dopamintransporter. Siehe hierzu unter DAT-KO-Maus im Beitrag AD(H)S im Tiermodell im Kapitel Neurologische Aspekte.

6.1.1.3. Dopamintransporter bei AD(H)S erhöht oder verringert ?

Während die Frage, welche DAT-Variante bei AD(H)S häufiger ist, regelmässig mit “DAT 10R” beantwirtet wird, sind die Aussagen, ob die DAT-Anzahl bei AD(H)S eher erhöht oder verringert ist, widersprüchlich.
Die Folgen sind jedoch teilweise identisch.
Eine verringerte DAT-Anzahl führt zu einem basal verringerten Dopaminspiegel (tonisch hypodopaminerg), eine erhöhte DAT-Anzahl zu einem basal erhöhten Dopaminspiegel (tonisch hyperdopaminerg). Beide Hypothesen erklären jedoch schlüssig einen verringertes Dopaminniveau in den Vesikeln (phasisch hypodopaminerg), während die DAT 10R Variante mit einer erhöhten Wiederaufnahme und damit verstärkten Einlagerung von Dopamin in den Vesikeln verbunden ist und somit das phasische Dopamin stärkt.

6.1.1.3.1. Hypothese 1: verringerte DAT-Anzahl bei AD(H)S  (Folge: tonisch hyperdopaminerg, phasisch hypodopaminerg)

Eine Metaanalyse von 9 Studien kam zu dem Ergebnis, dass medikamentennaive AD(H)S-Betroffene eine um 14 % verringerte DAT-Anzahl im Striatum hatten, während zuvor medikamentierte AD(H)S-Betroffene eine erhöhte DAT-Anzahl im Vergleich zu Nichtbetroffenen aufwiesen.(177) Die Studie scheint indes Einschränkungen hinsichtlich der Frage der Definition von Medikamentennaivität zu unterliegen.(178)

6.1.1.3.2. Hypothese 2: erhöhte DAT-Anzahl bei AD(H)S (Folge: tonisch und phasisch hypodopaminerg)

Andere Quellen berichten, dass bei Erwachsenen mit AD(H)S die Anzahl der Dopamintransporter im Striatum gegenüber Nichtbetroffenen um 70 % erhöht sei.(179)

Eine mögliche Schlussfolgerung könnte sein, dass erhöhte DAT-Spiegel bei AD(H)S zu einer Verringerung des synaptischen und extra-synaptischen Dopamins führt. Denkbar wäre theoretisch ebenso, dass ein Anstieg der DAT eine adaptive Upregulations-Reaktion ist, um ein anfänglich bestehendes erhöhtes Dopaminfreisetzungsniveau zu kompensieren.

In beiden Fällen kann Methylphenidat diese Werte normalisieren.(180)

6.1.2. Organische Kationentransporter (OCT)

Dopamin wird aus dem extrazellulären Bereich neben den Dopamintransprortern weiter von organischen Kationentransportern (OCT) aufgenommen. Die Aufnahme erfolgt hier nicht wie beim DAT in die präsynaptische Zelle, sondern in Gliazellen. Dort wird es durch COMT zu Methoxytyramin abgebaut.(154)

Antagonisten von OCT sind z. B.(154)

  • Amantadin
  • Memantin

6.1.3. Noradrenalintransporter

Der Noradrenalintransporter nimmt neben Noradrenalin auch Dopamin auf.
Der Noradrenalintransporter scheint bei AD(H)S in den Aufmerksamkeitsnetzwerken der rechten Gehirnhemisphäre verringert.(181)

6.2. Dopaminabbau durch Metabolisierung

Während Dopamintransporter den Abtransport von Dopamin aus dem synaptischen Spalt zurück in die sendende Zelle bewirken, wo sie durch VMAT2-Transporter wieder in Vesikel eingelagert werden, wird Dopamin auch durch Umwandlung in andere Stoffe abgebaut. Hier sind vornehmlich COMT und MAO-A zu nennen.

6.2.1. PFC: Dopaminabbau durch COMT, weniger durch DAT

Der PFC hat vergleichsweise wenige Dopamintransporter (DAT), das Striatum hat dagegen viele DAT.(182)(183)(184)(185)

Da die DAT auch dem Dopaminabbau dienen, benötigt der PFC andere Wege, um Dopamin (das bei Stress im PFC erhöht ist) wieder abzubauen. Hierzu nutzt es besonders das Enzym Catechol-O-Methyltransferase (COMT), das Dopamin durch Hinzufügen einer Methylgruppe deaktiviert und das 60 % des Dopaminabbaus im PFC (und nur 15 % des Dopaminabbaus im Striatum) bewirkt. Das weitere wichtige Dopamin-Abbau-Enzym ist Monoaminoxidase (MAO).(186)(187)(188)(189)

COMT wird vom COMT-Gen gesteuert. COMT-Polymorphismen haben daher vornehmlich Einfluss auf den Dopaminspiegel des PFC und kaum auf den Dopaminspiegel in anderen Gehirnregionen.

Träger des COMT Val/Val-Polymorphismus, der mehr COMT im PFC synthetisiert, was Dopamin schneller abbaut, also zu niedrigeren Dopaminspiegeln im PFC führt, haben geringere tonische und erhöhte phasische Dopaminspiegel in subkortikalen Gehirnregionen.(119) Diese These ist allerdings nicht unumstritten.(190)

Während im Striatum der COMT-Dopaminabbau durch membrangebundenes COMT zu erfolgen scheint, könnte im PFC lediglich solubles COMT beteiligt sein. Mb-COMT-Knockout-Mäuse (Mäuse ohne membrangebundenes COMT) zeigen einen erhöhten Dopaminspiegel im Striatum, nicht aber im PFC. Dies deutet darauf hin, dass mb-COMT im Striatum am Dopaminabbau beteiligt ist, während im PFC möglicherweise lediglich solubles COMT involviert ist.(172)

6.2.1.1. COMT-Genvarianten verändern Dopaminspiegel im PFC

Der homozygote Val158Val-Polymorphismus des COMT-Gens bewirkt einen 4 mal schnelleren Dopaminabbau als die homozygote COMT-Met158Met-Variante, die ein inaktiveres COMT und damit einen langsameren Dopaminabbau verursacht.(191)(192) Der Val158Met Polymorphismus liegt hinsichtlich der Katecholaminmetabolisierung zwischen dem schnell abbauenden Val158Val und dem langsam abbauenden Met158Met.
COMT-Met158Met-Träger sind

  • gegenüber COMT-Val158Val-Trägern (wohl aufgrund des höheren Dopaminspiegels im PFC)
    • geistig leistungsfähiger (effizienter, nicht intelligenter)(193)
    • mehr Taskwechselprobleme, geringere geistige Flexibilität
      • Träger mindestens eines Met-Allels zeigten größere Taskwechselkosten (d.h. eine geringere kognitive Flexibilität) Träge des homozygoten Val/Val COMT-Gens. Dies deutet darauf hin, dass niedrige präfrontale Dopaminspiegel mit höherer kognitiver Flexibilität und geringeren Taskwechselproblemen korrelieren.(194)
    • stressempfindlicher
      • hoher Dopaminspiegel (nur) im PFC bereits im Ruhezustand
      • erheblicher Dopaminanstieg (nur) im PFC schon bei leichtem Stress
    • ängstlicher(193)(195)
    • erhöhte Verlustaversion(195) (vergleichbar dem veränderten Verhalten bei AD(H)S in Bezug auf Bestrafung) und
    • schmerzempfindlicher.(196)(197)(192)
    • Daneben haben sie eine geringere Anfälligkeit für Psychosen und Schizophrenie bei Cannabis-Missbrauch.(198) Dies ist insofern plausibel, als Schizophrenie mit einem erhöhten Dopaminspiegel im Striatum einhergeht,(199) und erhöhte Dopaminspiegel im PFC den Dopaminspiegel im Striatum verringern.(200)
    • soziale Beeinträchtigungen sind signifikant erhöht,(195) wobei diese Studie keine direkten Einflüsse des COMT-Gens auf AD(H)S fand.
    • schnellere Reaktionszeiten im Vergleich zu Val/Val(190)
    • Müller(201) ordnet Met158Met einem Phänotyp zu, wobei die von Müller zutierte Quelle(202) sich hierzu nicht verhält:
      • Körperbau
        • schlank bis hager
      • Nahrungsaufnahme
        • können große Mengen verzehren, ohne Gewichtsprobleme
        • bei Frauen bis zum unberechtigten Verdacht einer Anorexia nervosa
      • Leistungsvermögen
        • körperlich
          • überdurchschnittlich
        • geistig
          • überdurchschnittlich
          • gute Fähigkeit, komplexe Sachverhalte zu begreifen und zu erledigen
        • hohe Ausdauer
      • Unruhe
        • Agilität bis Unruhe, Hektik, Rastlosigkeit
        • Erholungsunfähigkeit
          • Joga, Kontemplation, Meditation sind aversiv
          • sollten auch therapeutisch nicht erwartet werden
        • Entspannung durch körperliche Aktivität
      • Angst und Panik häufiger
      • Aggressivität erhöht
      • schlechte Verlierer
      • Differentialdiagnose
        • Hyperthyreose kann ähnliche Symptome verursachen
  • gegenüber COMT-Val158Met-Trägern
    • geringere Emotionalität(203)
    • geringere Extraversion(203)
    • geringeres Novelty seeking(203)
    • geringere Kooperativität, geringerer Altruismus
      • Träger mindestens eines Val-Allels, das für einen starken Dopaminabbau steht, zeigten in einer Studie deutlich höhere Kooperativität und höheren Altruismus als Met/Met-Träger.(204)

Träger des COMT Val/Val-Polymorphismus, welcher mehr COMT im PFC synthetisiert, was zu einem schnelleren Dopaminabbau, also zu niedrigeren Dopaminspiegeln im PFC führt, zeigten geringere tonische und erhöhte phasische Dopaminspiegel in subcorticalen Gehirnregionen.(119)
Eine Untersuchung fand bei Met-Trägern signifikant geringere Konnektivität des rechten Crus I/II mit dem linken dlPFC als bei Val/Val-Trägern.(205)

Val-Val-Träger weisen suboptimal niedrige Dopaminspiegel auf, während Met-Met-Träger im Grundzustand nahezu optimale Dopaminspiegel aufweisen.(206) Val/Val-TRäger erreichen durch eine verringerte COMT-Aktivität oder durch einen erhöhten Dopminumsatz im PFC (z.B. akuter Stress) einen optimalen Dopaminspiegel, während diese Veränderungen bei Met/Met-Trägern den gegenteiligen Effekt haben.(207)

Die Verbindung von geistiger Leistungsfähigkeit und hoher Sensibilität über den COMT-Met158Met-Polymorphismus könnte ein Element sein, das die Korrelation zwischen Hochbegabung und Hochsensibilität erklären könnte.(208)
COMT-Met158Met ist neben DRD 4 7R und 5HTTPR ein Chance-Risiko-Gene, die wir als Grundlage für Performance und Vulnerabilität betrachten.
Wie AD(H)S entsteht: Gene + Umwelt

COMT Val/Val und DAT1 10R in Kombination korrelierten bei 11 bis 15-jährigen Jungen, nicht aber bei Mädchen, mit erhöhter Hyperaktivität und erhöhten AD(H)S-Symptomen mit 18 Jahren.(209) Dies erklärt sich daraus, dass COMT VAL/VAL Dopamin im PFC besonders schnell abbaut und DAT 10R für eine starke Dopaminwiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt im Striatum stehen, was beides zu einer niedrigen Dopaminwirkungen führt, wie sie bei AD(H)S typischerweise angenommen wird.
Dies korreliert damit, dass bei AD(H)S Betroffene mit COMT VAL/VAL besser auf Stimulanzien ansprechen (die den Dopaminspiegel im PFC erhöhen) als Betroffene mit COMT MET/MET.(210)

COMT-Met158Met bewirkt niedrigen Dopaminspiegel im PFC und hohen Dopaminspiegel im Striatum.
Im PFC wird Dopamin mittels COMT abgebaut, das Dopamin durch Hinzufügen einer Methylgruppe deaktiviert. COMT bewirkt rund 60 % des Dopaminabbaus im PFC und nur 15 % des Dopaminabbaus im Striatum.(211)(187)(188)(189)
Mäuse mit einem COMT-Überschuss aufgrund der COMT Met158Val-Genvariante zeigten einen verringerten Dopaminspiegel im PFC. Zugleich war bei ihnen auch der Dopaminspiegel im Striatum erhöht.(212)

COMT und Borderline
Borderline korreliert genetisch signifikant dem COMT Met158Met-Polymorphismus, was sich noch weiter verstärkt, wenn die Genpolymorhismen COMT Met158Met und 5-HTTPR-short alley zusammentreffen.(213)
Dass das Zusammentreffen mehrerer Gene, die einen Botenstoff (hier: Dopamin) in der selben Gehirnregion (hier: PFC) erhöhen oder verringern (hier: erhöhen), die Sensibilität und die Vulnerabilität erhöht, ist plausibel.

Dass der durch COMT Met158Met fünf mal so langsame Dopaminabbau im PFC gegenüber COMT Val158Val grundsätzlich zu einer erhöhten geistigen Leistungsfähigkeit sowie zu einer erhöhten Stressanfälligkeit führt, könnte die Hypothese von Andrea Brackmann bestätigen, die unter ihren Borderlinepatienten auffällig viele zumindest partiell Hochbegabte wahrnahm.(214)

Weitere Überlegungen zu COMT

Die folgenden Überlegungen sind rein hypothetisch und noch nicht verifiziert:
COMT könnte einen relevanten Unterschied zwischen AD(H)S und Parkinson erklären, die beide durch Dopaminmangel gekennzeichnet sind. Bei Parkinson erweisen sich COMT-Inhibitoren als hilfreich.
Auch bei AD(H)S ist Dopamin im PFC verringert.

Der Abbau von Dopamin und Noradrenalin durch COMT erfordert S-adenosyl-L-methionin (SAM) sowie ein Metall, in der Regel Magnesium.(215) Dies könnte erklären, wieso Magnesiummangel AD(H)S-Symptome auslösen kann.
Ebenso konnte SAM in einer kleinen Untersuchung an 8 AD(H)S-Betroffenen bei 6 davon (alle MPH-Responder) die AD(H)S-Symptome reduzieren.(216)

Wenn eine Verbesserung des Dopaminabbaus die AD(H)S-Symptomatik verbessert, könte dies unserer Ansicht nach darauf hindeuten, dass bei AD(H)S Dopamin im PFC erhöht ist.

TNF-alpha, ein proinflammatorisches Zytokin, reguliert die COMT-mRNA und das Protein in bestimmten Zellen herunter. NF-κB, das Ziel von TNF-alpha und ein wichtiger Entzündungsregulator, bindet an COMT und hemmt die Expression im ZNS.(217)

Eine abgeschwächte COMT-Aktivität verringert zugleich die Glucosetoleranz bei Mäusen.
COMT produziert das Östrogen 2-methoxyestradiol (2-ME), welches für die Glucosetoleranz relevant ist. Eine verringerte COMT-Aktivität führt daher über eine verringerte 2-ME-Produktion zu einer verringerten Glucosetoleranz.(218)

6.2.1.2. Östrogen verringert Dopaminabbau durch COMT im PFC

Östrogen verringert die COMT-Transkription. Dies bewirkt, je nach COMT-Gen-Variante, unterschiedlich starke geschlechtsbezogene und menstruationsabhängige Veränderungen im Dopaminspiegel des PFC.(182)
COMT-Hemmer (die den Dopaminspiegel erhöhen) verbessern daher (bei Dopaminüberschuss im PFC) vornehmlich die exekutiven Fähigkeiten des PFC, nicht aber die im Striatum angelegten Symptome von Hyperaktivität oder Impulsivität.(219)(220)
Der PFC reagiert bereits auf kleine Verfügbarkeitsverringerung des Dopamin-Vorstoffes Tyrosin mit einer deutlichen Dopaminabnahme, anders als andere Gehirnbereiche, z.B. das Striatum, das hiervon unbeeinflusst bleibt.(221) Dies ist jedoch lediglich bei Phenylketonurie (PKU) und nicht bei AD(H)S relevant.
Da Östrogen ein weibliches Geschlechtshormon ist, müsste bei Frauen häufiger ein überhöhter Dopaminspiegel im PFC vorliegen.

6.2.1.3. COMT-Inhibitoren

So wie COMT den Dopaminabbau im PFC fördert und Östrogen durch eine Verringerung von COMT den Dopaminabbau hemmen kann, sollten auch weitere COMT-Inhibitoren den Dopaminabbau im PFC hemmen.
Die Einnahme dieser Medikamente könnte bei AD(H)S daher hilfreich sein – sofern ein Dopaminmangel im PFC tatsächlich durch eine COMT-Überaktivität ausgelöst wird.

COMT-Inhibitoren sind u.a.:

  • Serotonin Hydrochlorid(222)
  • Tolcapone (Ro 40-7592)(222)
  • Opicapone(222)
  • Flopropione (zugleich 5-HT1A-Rezeptor-Antagonist)(222)
  • Entacapone sodium salt(222)(154)
6.2.1.4. COMT-Gentest

Ein Gentest kann zeigen, welcher COMT-Polymorphismus vorliegt. Dies kann ein Hinweis sein, ob entsprechende Symptome einer Beeinträchtigung des Arbeitsgedächtnisses aus einem Dopaminüberschuss oder ein Dopaminmangel im PFC resultieren.
Da jedoch noch weitere Gene Einfluss auf den Dopaminspiegel des PFC haben, ist ein Testergebnis nur einer von mehreren Faktoren. Daher könnte eine Kombination mit einer Testung weiterer Genkandidaten angezeigt sein, die ebenfalls einen Einfluss auf den Dopaminspiegel des PFC haben, z.B. das DAT-Gen oder die 5 Dopaminrezeptoren.
Diese Kenntnisse könnten einen Hinweis geben, ob ein Nonresponding auf Stimulanzien möglicherweise aus einem erhöhten Dopamin- oder Noradrenalinspiegel im PFC resultieren könnte.
Ein COMT-Gentest wird für rund 60 € angeboten (Stand 2019). Ob eine Testung mehrerer Gene zusammen günstiger ist, ist uns nicht bekannt.

6.2.2. Dopaminabbau durch Monoaminoxidase (MAO-B)

Dopamin wird weiterhin durch MAO-B abgebaut.(154) MAO-A baut dagegen vornehmlich Noradrenalin und Adrenalin ab.

7. Genetische Abweichungen mit dopaminergem Hintergrund bei AD(H)S

Bei AD(H)S sind auffällig viele Polymorphismen (spezifische Genvarianten) an Genen beteiligt, die den Dopaminspiegel beeinflussen, z.B.:

  • DRD2(223)
  • DRD3(223)
  • DRD4
    • Die 7-repeat-Allel des DRD4 bewirkt, dass die Empfindlichkeit des D4-Dopaminrezeptor (DRD4) für Dopamin verringert ist. Beim Subtyp ADS (ohne Hyperaktivität) sei vorrangig der PFC betroffen.(224) Vor dem Hintergrund, dass Hyperaktivität neurophysiologisch im Striatum entsteht und dort durch verringerte wie überhöhte Dopaminspiegel verursacht werden kann, wäre dies plausibel.
  • DRD5
  • DAT1
    • Dopamintransporter (DAT) tragen im Striatum die Hauptlast des Dopaminabbaus.
  • COMT
    • Der Dopaminabbau im PFC erfolgt vornehmlich durch das Enzym COMT. Der Val/Val-Polymorphismus bewirkt einen 4 mal schnelleren Dopaminabbau im PFC. Dies kann zu dem bei AD(H)S typischen Dopamindefizit im PFC beitragen.
    • mb-COMT-Knockout-Mäuse (Mäuse ohne membrangebundenes COMT) zeigen einen erhöhten Dopaminspiegel im Striatum. Dies deutet darauf hin, dass mb-COMT auch im Striatum am Dopaminabbau beteiligt ist.(172)

8. Störungen des Dopaminsystems bei AD(H)S

AD(H)S vermittelt unserer Auffassung nach seine Symptome auf vergleichbare Weise wie chronischer Stress unter anderem durch Dopamin- und Noradrenalin-(Wirkungs-)Mangel.

Weiter kann frühkindlicher chronischer Stress unserer Auffassung nach ebenso wie genetisch, epigenetisch oder auf andere Weise bedingter Dopamin- und Noradrenalinmangel die Gehirnentwicklung beeinträchtigen, was zu AD(H)S-Symptomen führt. Siehe hierzu unter ⇒ Gehirnentwicklungsstörung und AD(H)S im Kapitel Entstehung.

8.1. Veränderungen des Dopaminsystems bei AD(H)S, chronischem und akutem Stress

Die Fachliteratur geht davon aus, dass AD(H)S durch verringerte Dopamin- und Noradrenalinspiegel im PFC und Striatum / Nucleus accumbens gekennzeichnet ist,(225) wie dies auch bei chronischem Stress der Fall ist. Akuter Stress ist dagegen durch erhöhte Dopaminspiegel in diesen Gehirnregionen geprägt. Die Symptome von Dopamin- und Noradrenalinmangel (AD(H)S, chronischer Stress) und Dopamin- und Noradrenalinüberschuss (akuter Stress) sind gleichwohl teilweise identisch und verwechselbar. Sie entstehen, wenn der für die Informationsübertragung im Gehirn optimale Neurotransmitterspiegel über- oder unterschritten wird.(225) Betroffen sind vornehmlich der dlPFC (Arbeitsgedächtnis – Exekutivfunktionen), das Striatum (Motivation und motorische Inhibition) sowie das Cerebellum (Zeitverarbeitung).

Es gibt allerdings auch Tiermodelle mit überhöhtem Dopaminspiegel, AD(H)S-Symptome zeigen. Die DAT-KO-Maus zeigt drastisch erhöhte basale (und verringerte phasische) Dopaminspiegel im Striatum und (insbesondere die heterozygote Variante, bei der die DAT in etwa halbiert sind) nahezu das Vollbild an AD(H)S-Symptomen. Es gibt (selten) auch Menschen ohne oder mit sehr stark verringerten DAT. Diese zeigen indes weitere Symptome, die nicht AD(H)S-typisch sind (z.B. frühkindliche Parkinson-Dystonie) und werden daher selten mit AD(H)S und eher mit Cerebralparese fehldiagnostiziert. Viele Betroffene sterben bereits als Teenager.(226) Ein Überschuss an extraneuronalem Dopamin kann  zu einer verminderten Produktion von Dopamin und zu einer Herunterregulierung oder Desensibilisierung von Dopaminrezeptoren führen, wodurch ein Dopaminmangel imitiert wird.(227)

Solange AD(H)S alleine anhand der Symptome (also als Syndrom) definiert wird und nicht anhand von Biomarkern, könnte zumindest ein Teil der Betroffenen einen erhöhten Dopaminspiegel (im Striatum) aufweisen. Würde AD(H)S hingegen anhand des Biomarkers eines verringerten Dopaminspiegels in PFC und oder Striatum definiert (was bisher nicht der Fall ist), müssten diejenigen Betroffenen, die ihre Symptome mit einem erhöhten Dopaminspiegel haben, einem anderen Störungsbild zugeordnet werden. Da eine Unterscheidung der Ursachen der Störungsbilder für die Behandlung relevant sein dürfte, wäre eine solche Unterscheidung wünschenswert.

Während akuter und chronischer Stress im Erwachsenenalter in der Regel reversible Neurotransmitterveränderungen bewirken, kann wiederholter akuter Stress oder chronischer Stress insbesondere in Phasen von Gehirnentwicklungsschüben dauerhafte Schäden auslösen. Besonders vulnerable Lebensalter sind ab Zeugung bis 3 Jahre und in der Pubertät. So kann AD(H)S eine Folge von schwerem chronischem Stress sein, der einen Dopaminmangel verursacht, der wiederum zu einer Gehirnentwickliungsstörung führt. Gehirnentwicklungsstörung und AD(H)S
Letztendlich ist es dem wachsenden Gehirn egal, ob das zur Entwicklung benötigte Dopamin aufgrund einer genetischen Grundlage, einer epigenetische vererbten Erfahrung der Vorfahren oder einr eigenen Stresserfahrung verringert ist.

Die bei AD(H)S dauerhaften Veränderungen der Neurotransmitterspiegel (Dopamin, Noradrenalin und andere) können durch vererbte Genvarianten ausgelöst werden (stressunabhängig), durch akute Umwelteinflüsse verursacht werden oder die Folge von Umwelteinflüssen sein, die epigenetische Veränderungen auslösen, die dann ebenfalls (über eine begrenzte Anzahl von Generationen) weitervererbt werden können. (Wie AD(H)S entsteht: Gene oder Gene + Umwelt)
In den ersten Lebensjahren entwickeln sich die wichtigsten Gehirnregionen und Neurotransmittersysteme. Eine stressbedingte Störung während dieser Entwicklung führt leicht zu dauerhaft bleibenden Fehlstellungen der Neurotransmittersysteme. Je nach genetischer Disposition sowie Art und Intensität der frühkindlichen Stressbelastungen kann die Störung der Reifung der dopaminergen Bahnen zeitverzögert nachgeholt werden.(228)

8.2. Veränderung des Dopaminabbaus bei AD(H)S

Nach einer Auffassung haben AD(H)S-Betroffene zu viele DAT im Striatum, was mit dem Alter zurückgeht. Ein 50 jähriger hat nur noch halb so viele Dopamintransporter wie ein 10-jähriger.(229) Das könnte zum einen erklären, warum sich AD(H)S bei einigen Betroffenen nach der Adoleszenz verliert und zum anderen, warum sich die Symptome im Erwachsenenalter verändern.
DAT treten vor allem im Striatum auf, wo sie die Hauptlast des Dopaminabbaus tragen.
Da im Striatum zu viele zu aktive DAT sind, wird dort das von der sendenden Nervenzelle in den synaptischen Spalt zur empfangenden Nervenzelle abgegebene Dopamin von diesen überaktiven (auf der sendenden Seite der Synapse sitzenden) Wiederaufnahmetransportern bereits wieder aufgenommen, bevor es von den Rezeptoren der empfangenden Nervenzelle aufgenommen werden konnte. So kommt es zu einem Mangel an Dopamin. Damit kommt das Signal, das durch das Dopamin übergeben werden sollte, nicht sauber bei der empfangenden Nervenzelle an.
AD(H)S-Medikamente, Nikotin (rauchen – wenn auch dysfunktional wie eine Droge) und Zink blockieren die DAT und reduzieren damit ihre Überaktivität.(230) Um AD(H)S erfolgreich mit Zink zu behandeln, müssten jedoch Zinkmengen eingenommen werden, die anderweitig gesundheitsgefährdend sind (Zinkgrippe).

Untersuchungen über den Dopaminspiegel bei AD(H)S in anderen Bereichen als im Striatum sind bislang höchst inkonsistent und leiden an geringen Probandenzahlen.(231)
Eine Untersuchung (mit geringer Probandenzahl) fand einen leicht verringerten Dopaminmetabolismus im linken, medialen und rechten PFC bei AD(H)S.(232) Eine weitere Untersuchung mit sehr geringer Probandenzahl fand erhöhte Dopaminwerte bei AD(H)S im rechten Mittelhirn.(233)
Eine andere Untersuchung deutet darauf hin, dass bei AD(H)S Dopamin im PFC verringert ist, während Noradrenalin erhöht ist.(234)

Auch weitere Untersuchungen deuten auf eine Unteraktivierung des PFC und anderer Gehirnbereichen außerhalb des Striatums hin. Siehe hierzu Die neurologische Erklärung von Antriebs- und Motivationsproblemen, dort eingeklappt am Ende des Beitrags.

Bei chronischem Stress ist – je nach Entstehung und Konstellation – ein tonischer Dopaminmangel gegeben, ebenso wie bei frühem und langanhaltendem Stress auch in Bezug auf die Stresshormone CRH und Cortisol und deren Rezeptoren eine Downregulation beschrieben wird.(235)

Ein Downregulationsmechanismus würde vermuten lassen, dass bei jüngeren Kindern mit AD(H)S noch erhöhte Dopaminwerte im PFC festzustellen sein könnten, die bei älteren AD(H)S-Betroffenen nicht mehr auftreten, so wie dies auch in Bezug auf die Entwicklung der Cortisolwerte bei AD(H)S beschrieben wird.
Obwohl eine Downregulation von CRH und Cortisol durch den Dexamethason oder den kombinierten Dexamethason/CRH-Test überprüft werden kann, ist uns eine Anwendung dieses Tests für AD(H)S bislang nur in wenigen Berichten begegnet.
Cortisol bei AD(H)S

Bei AD(H)S und Autismus könnte Beta-Phenyletlyamin (ein Dopamin-Abbaustoff, aber kein Peptid) im Urin verringert sein.(236)

8.3. Veränderung der Dopaminsynthese bei AD(H)S ?

Die Wirkung eines Dopaminmangels in PFC und Striatum kann neben einer verringerten Wirkung des Dopamins durch desensibilisierte Rezeptoren auch durch einen verringerten Dopaminspiegel entstehen. Dieser kann aus einem erhöhten Abbau von Dopamin (zu viel(e) oder zu aktive DAT, COMT, MAO-A etc.)  oder aus einer mangelhaften Dopaminsynthese resultieren.

Verschiedene Untersuchungen zu der Frage, ob bei AD(H)S die Dopaminsynthese beeinträchtigt ist, kamen zu keinem eindeutigen Ergebnis.(237)
Zwei Untersuchungen fanden Hinweise auf eine erhöhte Synthese von Phenylalanin (einem Vorstoff zu Dopamin),(238)(239) zwei Untersuchungen fanden Hinweise auf eine verringerte Phenylalaninproduktion bei AD(H)S(240)(241) und eine Untersuchung konnte keine Unterschiede zwischen AD(H)S-Betroffenen und Nichtbetroffenen feststellen.(242)

8.4. Dopaminmangel im Striatum durch überaktivierten PFC ?

8.4.1. DAT-Erhöhung im Striatum ?

Viele Ergebnisse sind widersprüchlich, ob Dopamintransporter bei AD(H)S  erhöht oder verringert sind:

  • Erhöhte DAT bei Unaufmerksamkeit bei Jugendlichen mit AD(H)S und zerebralen Durchblutungsproblemen nach einer Frühgeburt.(243)
    Erhöhte DAT gehen nach unserem Verständnis mit einem verringerten tonischen und erhöhten phasischen Dopaminspiegel einher.
  • 6 von 8 Studien fanden eine erhöhte DAT-Bindung bei (meist medikamentennaiven) Kindern und Erwachsenen mit ADHS. 3 Studien fanden eine verminderte DAT-Bindung nach einer Methylphenidat-Behandlung.(244)
  • Der 3′-UTR-, aber nicht die Intron8-VNTR-Genotyp des DAT-Gens korrelierte bei ADHS-Betroffenen wie bei Nichtbetroffenen mit einer erhöhten DAT-Bindung. S3′-UTR-Polymorphismus des DAT-Gens und ADHS-Status hatten einen additiven Effekt auf die DAT-Bindung.(245)
  • Eine Studie fand Hinweise, die eher auf eine verringerte DAT-Zahl oder -Bindung bei AD(H)S hinweisen.(246)
  • DAT und D2- und D3-Rezeptoren zeigten bei AD(H)S-Betroffenen eine verringerte Bindung in(247)
    • DAT
      • Nucleus accumbens
      • Mittelhirn*
      • Nucleus caudatus links
    • D(2)/D(3)-Rezeptoren
      • Nucleus accumbens*
      • Mittelhirn*
      • Nucleus caudatus links*
      • Hypothalamus*
    • Bei den mit * gekennzeichneten Regionen ergab sich eine Korrelationzu Aufmerksamkeitsproblemen
  • Bestimmte Genpolymorphismen des DAT-Gens scheinen zu AD(H)S beizutragen. Häufig genannt werden 9R und 10R. Eine Untersuchung fand höhere Arbeitsgedächtnisaktivitäten bei 9R und 10R in verschiedenen Gehirnregionen bei AD(H)S.(248)
  • Die Methylierung des Dopamintransporter-Gens im Blut könnte ebenfalls ein Indikator für die DAT-Dichte im Striatum sein und irgendwann als Instrument zur AD(H)S-Diagnose dienen.(249)
  • Sauerstoffmangel bei der Geburt erhöht das AD(H)S-Risiko.(250) Hypoxy-ischämische Zustände rund um die Geburt (z.B. Asphyxie) bewirken eine mangelhafte Versorgung des Gehirns mit Sauerstoff. Dies kann zur kognitiven Beeinträchtigungen führen, wobei deren Auftreten nach Sauerstoffmangel durch Dopamintransporter-Genpolymorphismen beeinflusst wird.(251)

Nach unserem Kenntnisstand wird bei den Untersuchungen bislang nicht nach Subtypen differenziert. Die von uns zusammengetragenen Hinweise auf die unterschiedlichen (phasischen) Cortisolstressantworten der Subtypen würden es rechtfertigen, diese Frage unter Berücksichtigung des Subtyps zu untersuchen.

8.4.2. Hoher Dopaminspiegel im mPFC verringert Dopaminspiegel im Striatum

Akuter schwerer Stress erhöht den Dopaminspiegel im PFC kurzfristig (Dopaminstressantwort, phasisches Dopamin).
Chronischer Stress und frühkindlicher Stress kann  je nach Stressor und Alter bei der Einwirkung den Dopaminspiegel im PFC dauerhaft erhöhen oder absenken (basale Dopaminspiegel, tonisches Dopamin). Mehr hierzu unter ⇒ Neurophysiologische Korrelate von Stress.

Der mPFC steuert das Zusammenspiel zwischen subcorticalen Regionen, die genussorientierte Handlungen kontrollieren. Eine erhöhte Erregbarkeit des mPFC bewirkt eine geringere dopaminerge Reaktion des Striatums. Dies hemmt den Antrieb des Verhaltens auf dopaminerge Stimulation. Eine dauerhafte Überaktivierung des mPFC führt zu einer stabilen Unterdrückung des natürlichen belohnungsmotivierten Verhaltens und korreliert im Maß mit anhedonischem Verhalten. Zusammengefasst verringert viel Dopamin im (m)PFC den Dopaminspiegel im Nucleus accumbens(252) im Striatum,(200)(253)(254)(255)

Dieser Mechanismus könnte darauf beruhen, dass Dopamin im PFC die Aktivität glutamaterger Pyramidenzellen verringert und GABAerge Zellen anregt, was ebenfalls Glutamat inhibiert. Dies könnte zu einer starken Hemmung der glutamatergen Projektion in  BA 9 und BA 10 führen, was eine Verringerung des Dopaminspiegels im ventralen und dorsalen Striatum auslöst.(256)

Eine Blockade von Dopaminrezeptoren im PFC führt zu einem enthemmten Dopaminumsatz im Striatum.(255)

Nach anderen Quellen korreliert Anhedonie mit einem verringerten Dopaminspiegel im mesocorticolimbischen System und im Nucleus accumbens.(257) Die Dysfunktion des dopaminergen Systems bei Anhedonie soll mit Ketaminmedikamenten unmittelbar behebbar sein.(258)

(Tonischer) Dopaminmangel korreliert mit einer Erhöhung der Dopamintransporteranzahl.(118)

8.5. Verringertes tonisches und erhöhtes phasisches Dopamin im Nucleus caudatus bei AD(H)S

Eine MRT-Studie fand bei Erwachsenen mit AD(H)S-Mischtyp Hinweise auf einen verringerten tonischen Dopaminspiegel im Ruhezustand und auf einen erhöhten phasischen Dopaminspiegel bei einer Flanker-Aufgabe, jeweils im rechten Nucleus caudatus (Teil des Striatums).(259)
Die Autoren setzten tonisches Dopamin mit dem Dopaminspiegel im Ruhezustand und phasisches Dopamin mit dem Dopaminspiegel während Aufgabenausführung gleich. Nach unserem Verständnis ist zumindest fraglich, ob dies direkt gleichzusetzen ist.

Eine weitere Studie fand ebenfalls Hinweise auf erhöhtes phasisches Dopamin im Striatum und verknüpfte dies mit Symptomen von hoher Impulsivität und niedriger Inhibition.(260)

Ein weiteres Modell geht von verringertem tonischen Dopamin im Striatum als eine Ursache von AD(H)S aus.(261)

9. Entscheidungsaktivierung und Handlungsinhibition

Für eine Aktivierung oder Deaktivierung der nachfolgenden Synapse muss ein bestimmter Prozentsatz der aktivierenden oder inhibierenden (hier: Dopamin-) Rezeptoren mittels Dopaminbindung initiiert werden. Befindet sich aufgrund der Überaktivität der Dopaminwiederaufnahmetransporter zu wenig Dopamin im synaptischen Spalt, werden nicht genug Rezeptoren initiiert. In der Folge unterbleibt die eigentlich fällige Aktivierung / Deaktivierung der nachfolgenden Synapse.

Hierzu ist spannend, dass das Gehirn die Entscheidung zu einer Handlung bereits bis zu 7 Sekunden, bevor der Person die Entscheidung selbst bewusst wird, trifft. Diese 7 Sekunden stehen dem Menschen zur Verfügung, um eine bereits “getroffene” Entscheidung noch zu unterdrücken – mittels inhibitorischer Deaktivierung der Synapsen, die die Entscheidung weitergeben. Noch 200 Millisekunden vor der Ausführung kann der Mensch die bereits getroffene Entscheidung abbrechen.(262)
Bildlich gesehen stellt ein Gehirnbereich beabsichtigte Entscheidungen “zur Diskussion” und gibt anderen Gehirnregionen die Möglichkeit, diese zu beurteilen und zuzulassen oder zu unterbinden.
Dieser Prüfungs- und Abbruch-Mechanismus wird ganz wesentlich von Dopamin gesteuert. Ist der Dopamin-Regelkreislauf gestört, ist der Mechanismus, der zu Abbruch von nachteiligen Entscheidungen führt, gehemmt.

10. Dopamin und Stress

Es besteht eine enge Verbindung zwischen dem dopaminergen System und der Stressreaktion des Menschen. Ist das dopaminerge System gestört, bewirkt dies zugleich eine gestörte Stressverarbeitung. Ebenso bewirkt früher oder chronischer Stress eine Beeinträchtigung des dopaminergen Systems.

10.1. Dopaminsystem beeinflusst Stresssysteme

Der Dopamintransporter (DAT) reguliert die HPA-Achse (Stress-Achse) zentral und periphär.(263)

DAT-/- Ratten (diese haben nahezu keine funktionalen DAT) zeigen(263)

  • während akutem Immobilisationsstress abnormale autonome Reaktionen der Atmung und des Herz-Kreislauf-Systems sowie einen verzögerten Anstieg der Körpertemperatur
  • nach akutem Bewegungseinschränkungsstress eine tiefgreifende Dysregulation der Hypophyse bei zugleich erhöhtem peripherem Corticosteron

DAT+/- Ratten (diese haben eine verringerte DAT-Funktion) zeigen(263)

  • während akutem Immobilisationsstress eine reduzierte Körpertemperatur
  • nach akutem Bewegungseinschränkungsstress eine ähnlich aktive Hypophyse wie Kontrolltiere mit normalen DAT, bei zugleich höherem peripherem Corticosteron als DAT-/- Ratten
  • erhöhte Vulnerabilität gegenüber Stress bei weiblichen Ratten mit Veränderungen , die an PTSD erinnern

Verringerte DAT könnten eine erhöhte Vulnerabilität für Stress durch ein verringertes mütterliches Fürsorgeverhalten vermitteln.(264)

Die Hochregulierung von DRD1, DRD2, DRD3, DRD4, DBH, DAT und BDNF sowie die Herunterregulierung von Serotonintransporter, MAO-A und COMT korrelieren mit Stressresilienz bei Menschen, die durch dopaminerge und serotonerge Wege moduliert wird.(265) Eine andere Studie fand ebenfalls eine erhöhte D2-Sensibilität bei Ratten, die auf traumatisierenden Stress resilient reagierten.(266)

Dopaminmangel im PFC führt zu einer erhöhten Reaktion mesolimbischer dopaminerger Nervenzellen auf Stress.(8) Ein Symptom von AD(H)S ist eine eingeschränkte Stressregulationsfähigkeit.

10.2. Früher oder chronischer Stress verändert das dopaminerge System

Pränataler täglicher milder Stress induziert bei erwachsenen nichtmenschlichen Primaten eine erhöhte Bindung des striatalen Dopamintransporters.(267)

Mitochondriale Beeinträchtigungen und metabolischer Stress verursachen mittels der DAT einen striatalen Dopamin-Efflux. Störungen der Dopamin-Homöostase, die aus energetischen Beeinträchtigungen resultieren, scheinen zur Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen beitragen zu können.(268)

Sozialer Stress in der Jugend kann im Erwachsenenalter Dopaminmangel im mPFC durch Hochregulierung der DAT auslösen.(269)

Geburtskomplikationen können beeinflussen, in welcher Art und Weise die DAT bei erwachsenen Ratten durch Stress verändert werden.(270)

Chronischer Immobilisationsstress oder chronischer sozialer Stress bewirkt eine Abstumpfung des mesolimbischen dopaminergen Systems (das die Motivation beeinflusst) bei Tieren, die sich nicht an den Stressor gewöhnen, was möglicherweise zum Teil auf anhaltende CORT-Erhöhungen zurückzuführen ist.

Im Striatum von Ratten bewirkte

  • Einmaliger Immobilisationsstress (im Vergleich zu Kontrollen)(271)
    • erhöhte Enkephalin-Gen-Expression (Enkephalin ist ein endogenes Opioid)
    • erhöhte DAT-Bindung
    • 3-fach erhöhte Corticosteronspiegel im Vergleich zu paarweise gehaltenen Kontrollen
  • Wiederholter Immobilisationsstress mit nachfolgender Isolierung (im Vergleich zu einmaligem Stress)(271)
    • verringerte Enkephalin-Gen-Expression
    • verringerte DAT-Bindung
    • erhöhte D2-Bindung im Nucleus accumbens
    • erhöhte Corticosteronspiegel im Vergleich zu einmaligem Stress und zu isoliert gehaltenen Kontrollen
      • hier scheint kein Gewöhnungseffekt einzutreten
  • Wiederholter Immobilisationsstress ohne nachfolgende Isolierung (im Vergleich zu einmaligem Stress)(271)
    • unverändert erhöhte Enkephalin-Gen-Expression
    • erhöhte DAT-Bindung
    • erhöhte D2-Bindung im dorsalen Striatum
    • unveränderte Corticosteronspiegel im Vergleich zu einmaligem Stress und zu nicht isolierten Kontrollen
      • dies scheint einen Gewöhnungsefffekt widerzuspiegeln
  • Chronischer sozialer Stress, noch Wochen nach dessen Beendigung(272)
    • verringerte Enkephalin-Genexpression
    • verringerte DAT-Bindung
    • erhöhte Dopamin-D2-Rezeptor-Bindung

Dies deutet auf eine Dopaminrezeptor-Upregulation als Folge eines Dopaminmangels hin.

Soziale Isolierung nach einmaligem sozialem Stress bewirkt eine verringerte DAT-Bindung im Striatum.(273) Chronischer sozialier Stress verringert die Anzahl der DAT im Striatum.(274)

Sozialer Stress verringerte die Dichte der DAT im dorsolateralen Putamen des Striatum, wiederholter sozialer Stress im Nucleus accumbens des Striatums, jeweils von sozial untergeordneten Ratten, wenn diese eine abgeflachte Corticosteronantwort auf akuten Stress zeigten. Sozial unterlegene Ratten ohne abgeflachte Cortocosteronstressantwort zeigten dies nicht.
Die Dopamin-D2-Rezeptor-Dichte war nach einmaligem sozialem Stress im Nucleus accumbens des Striatums und nach wiederholtem sozialem Stress im Putamen und Nucleus accumbens erhöht, bei allen sozial untergeordneten Ratten (also unabhängig von der Corticosteronstressantwort).
Keine Gruppe zeigte veränderte D1-Rezeptoren.(275)

Chronischer sozialer Stress führt bei weiblichen Cynomolgus-Affen zu verringerten(276), bei männlichen Cynomolgus-Affen zu unveränderten(277) Dopamin-D2-Rezeptoren und zu erhöhter Kokainsuchtanfälligkeit.

Chronischer unvorhersehbarer Stress der Mutter vor der Zeugung führte bei Ratten zu Störungen des dopaminergen Systems im mPFC und der Stressreaktionen der Nachkommen. Die Nachkommen zeigten:(278)

  • erhöhte Serum-Corticosteronspiegel
  • erhöhte CRH-Spiegel
  • verringertes Verhältnis von Dihydroxy-Phenyl-Essigsäure (DOPAC) zu Dopamin im mPFC
    • im rechten mPFC noch niederiger als im linken
    • im rechten mPFC bei Weibchen niedriger als bei Männchen
  • verringerte DAT im mPFC
  • verringerte Noradrenalin-Transporter im mPFC
    • im rechten mPFC noch niederiger als im linken
    • im rechten wie linken mPFC bei Weibchen niedriger als bei Männchen
  • verringerter COMT-Spiegel
    • im linken mPFC der weiblichen Nachkommen (unverändert bei Männchen)
    • im rechten mPFC der weiblichen wie männlichen Nachkommen
    • im rechten mPFC noch niederiger als im linken
    • im rechten wie linken mPFC bei Weibchen niedriger als bei Männchen

 

Zuletzt aktualisiert am 04.05.2021 um 00:40 Uhr


1.)
2.)
Simchen, Helga: http://helga-simchen.info/Thesen-zu-ADS; dort: was bewirken die Botenstoffe - (Position im Text: 1, 2, 3, 4)
3.)
4.)
6.)
Rensing, Koch, Rippe, Rippe (2006): Der Mensch im Stress; Psyche, Körper, Moleküle, Kapitel 4: neurobiologische Grundlagen von Stressreaktionen, Seite 82 - (Position im Text: 1)
7.)
Rensing, Koch, Rippe, Rippe (2006): Der Mensch im Stress; Psyche, Körper, Moleküle, Kapitel 4: neurobiologische Grundlagen von Stressreaktionen, Seite 82 - (Position im Text: 1, 2)
24.)
41.)
82.)
Rensing, Koch, Rippe, Rippe (2006): Der Mensch im Stress; Psyche, Körper, Moleküle, Kapitel 4: neurobiologische Grundlagen von Stressreaktionen, Seite 89 - (Position im Text: 1)
85.)
Edel, Vollmoeller (2006): ADHS bei Erwachsenen, Seite 110 - (Position im Text: 1, 2, 3, 4)
88.)
Rensing, Koch, Rippe, Rippe (2006): Der Mensch im Stress; Psyche, Körper, Moleküle, Kapitel 4: neurobiologische Grundlagen von Stressreaktionen, Seite 90 - (Position im Text: 1)
89.)
Stahl (2000): Essential Psychopharmacology, Neuroscientific Basis and Practical Applications. Second Edition, Cambridge University Press; zitiert nach Franck (2003): Hyperaktivität und Schizophrenie – eine explorative Studie; Dissertation, Seite 66 - (Position im Text: 1, 2)
90.)
Stahl (2000): Essential Psychopharmacology, Neuroscientific Basis and Practical Applications. Second Edition, Cambridge University Press, zitiert nach Franck (2003): Hyperaktivität und Schizophrenie – eine explorative Studie; Dissertation, Seite 66 - (Position im Text: 1)
91.)
Edel, Vollmoeller (2006): ADHS bei Erwachsenen, Seite 110, mwN - (Position im Text: 1)
98.)
Castellanos 1997, zitiert nach Franck (2003): Hyperaktivität und Schizophrenie – eine explorative Studie; Dissertation, Seite 67 - (Position im Text: 1, 2)
101.)
Prolaktin: Wikipedia, Stand 04.07.2016 - (Position im Text: 1, 2, 3)
103.)
Pharmawiki.ch: Prolaktin - (Position im Text: 1, 2)
117.)
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137.)
Edel, Vollmoeller (2006): ADHS bei Erwachsenen, Seite 112 - (Position im Text: 1)
143.)
153.)
155.)
Franck (2003): Hyperaktivität und Schizophrenie – eine explorative Studie; Dissertation, unter Verweis auf Anderson und Teicher, 2000 - (Position im Text: 1)
161.)
Simchen, Helga: http://helga-simchen.info/Thesen-zu-ADS; dort: was bewirken die Botenstoffe ? - (Position im Text: 1)
162.)
Flexikon: Erythropoietin - (Position im Text: 1)
179.)
Franck (2003): Hyperaktivität und Schizophrenie – eine explorative Studie; Dissertation, unter Verweis auf Dougherty et al. 1999 - (Position im Text: 1)
201.)
Müller (2010):Depression bei umweltbedingten Erkrankungen, Umwelt-Medizin-Gesellschaft, 23, Heft 4/2010, 294 -308 - (Position im Text: 1)
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https://www.medchemexpress.com/Targets/COMT.html, Abruf 23.06.19 - (Position im Text: 1, 2, 3, 4, 5)
230.)
235.)
ebenso: Stahl (2013): Stahl’s Essential Psychopharmacology, 4. Auflage, Chapter 12: Attention deficit hyperactivity disorder and its treatment, Seite 488 - (Position im Text: 1)
253.)
256.)
Heinz (2000): Das dopaminerge Verstärkungssystem, Seite 107 - (Position im Text: 1)
261.)
Grace (2001): Psychostimulant actions on dopamine and limbic system function: relevance to the pathophysiology and treatment of ADHD In: Solanto, Arnsten, Castellanos (Herausgeber): Stimulant Drugs and ADHD: Basic and Clinical Neuroscience Oxford University Press: New York; 134–157; zitert nach Cherkasova, Faridi, Casey, O’Driscoll, Hechtman, Joober, Baker, Palmer, Dagher, Leyton, Benkelfat (2014): Amphetamine-induced dopamine release and neurocognitive function in treatment-naive adults with ADHD. Neuropsychopharmacology. 2014 May;39(6):1498-507. doi: 10.1038/npp.2013.349. PMID: 24378745; PMCID: PMC3988554. - (Position im Text: 1)