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Neurophysiologische Korrelate von Lernproblemen bei AD(H)S

Bei AD(H)S treten sehr häufig Lernprobleme auf. Lernprobleme bei AD(H)S gibt es nicht nur in der Schulzeit. Etliche Betroffene berichteten, dass sie auch als Erwachsene aus Fehlern nicht lernen könnten. Sie machen einen Fehler immer und immer wieder, obwohl sie gleichzeitig merken, dass sie den Fehler wiederholen.
Bei AD(H)S ist häufig der Spiegel von Wachstumshormonen verringert. Wachstumshormone und neurotrophe Stoffe wie z.B. BDNF sind unter anderem für die Neuroplastizität des Gehirns unentbehrlich. Stimulanzien erhöhen die Spiegel von Wachstumshormonen und verbessern dadurch die Neuroplastizität. Atomoxetin kann laut einer Untersuchung die Langzeitpotenzierung wiederherstellen.(1) Da Dopamin für die neuronale Plastizität (die Herstellung neuer Synapsenverbindungen) essentiell ist und Stimulanzien ebenso wie Atomoxetin den bei AD(H)S verringerten Dopaminspiegel anheben, haben auch Stimulanzien den Effekt, das Lernverhalten zu fördern.

Dies erklärt, warum Stimulanzien bei AD(H)S die Voraussetzung für eine nachfolgende erfolgreiche Psychotherapie verbessern können. Ist die Lernfähigkeit aufgrund mangelnder Neuroplastizität des Gehirns beeinträchtigt, ist die normalerweise bestehende Fähigkeit, aus Erfahrungen zu lernen, verringert. Damit sind AD(H)S-Betroffene nicht in der Lage, aus schlechten Erfahrungen zu lernen, um diese künftig zu vermeiden. Man könnte auch – etwas plakativer – formulieren, dass dadurch die Selbstheilungskräfte beeinträchtigt sind.

Folgerichtig haben uns dieselben Betroffenen, die vor ihrer Medikamentierung darunter litten, dass sie die selben Fehler immer wieder machten, nach einer passenden Medikamenteneinstellung berichtet, dass sie nun Fehler vermeiden könnten und sie nicht immer weiter wiederholen.

1. Lernen: Synaptische Plastizität durch Langzeit-Potenzierung (LTP) oder Langzeit-Depression (LTD)

1.1. Langzeit-Potenzierung (LTP)

Langzeitpotenzierung (LTP) insbesondere im Hippocampus und im PFC wird als Hauptmechanismus für das Langzeitgedächtnis betrachtet. LTP wird durch Aktivierung von NMDA-Rezeptoren (ein spezieller Glutamat-Rezeptor) ausgelöst. Glutamat ist der exzitatorische (aktivierende) Gegenspieler des inhibitorischen (hemmenden) GABAs. GABA und Glutamat bilden ein System, das im gesunden Zustand im Gleichgewicht ist. Bei vielen psychischen Störungen besteht ein Ungleichgewicht zwischen GABA und Glutamat.(2) GABA hemmt die LTP.(3) Daneben ist ein mittlerer Dopaminspiegel für die Induktion der Langzeitpotenzierung erforderlich (siehe unten).

LTP wird typischerweise durch Reihen hochfrequenter Reize gegenüber präsynaptischen Fasern induziert.

Im Hippocampus regen Reize bei 50 Hz (γ-Band) LTP an.(4)

1.2. Langzeit-Depression (LTD)

Langzeit-Depression hat hier nichts mit der psychischen Störung Depression zu tun, sondern beschreibt eine dauerhafte Abschwächung der Signalübertragung an den Synapsen von Nervenzellen. Sie ist für Lernprozesse genau so wichtig wie die LTP und stellt nicht lediglich deren Umkehrprozess dar.

Im Labor zeigte PFC-Gewebe von Ratten auf Reize bei 50 Hz auf präsynaptische Filter der Schicht I-II von Ratten entweder kein LTP (Reihen 4 mal wiederholt) oder induzierte LTD (Reihen 6 mal wiederholt). Dies wird auf niedrige extrazelluläre Dopaminspiegel zurückgeführt. Lebende Ratten mit mittleren extrazellulären Dopaminspiegeln zeigen dagegen auf 50-Hz-Reize eine normale LTP im PFC.(4)

2. Neurotrophine für Lern- und Gedächtnisprozesse

Die wichtigsten Stoffe im Gehirn für Lern- und Gedächtnisprozesse sind Neurotrophine. Das wichtigste Neuroptrophin ist BDNF.
BDNF wird durch Stress verringert. Auch bei AD(H)S ist BDNF erniedrigt.
Mehr hierzu unter BDNF.

Stress verringert den BDNF-Spiegel im Hippocampus.(5) Verschiedene Antidepressiva erhöhen ihn dagegen. Umgekehrt verringert eine unmittelbare BDNF-Gabe in den Hippocampus depressive Symptome bei Ratten.

Bei AD(H)S soll bei BDNF erniedrigt sein.(6) Einige andere Studien fanden keine Hinweise auf verringertes BDNF bei AD(H)S.

3. Neurotransmitter für Lern- und Gedächtnisprozesse

Die wichtigsten Neurotransmitter für Lern- und Gedächtnisprozesse sind

  • Glutamat (insbesondere der NMDA-Rezeptor)
  • GABA
  • Serotonin
  • Dopamin
  • Acetylcholin

3.1. Dopamin

Dopamin ist für synaptische Plastizität u.a. im PFC relevant.(7)(8)(9)(10)(11)

Der PFC bildet unter anderem das Langzeitgedächtnis für abstrakte Regeln oder Strategien mittels Langzeitpotenzierung (LTP) als Form von synaptischer Plastizität.

Mittlere tonische Dopaminspiegel erleichtern die Induktion von LTP, zu hohe oder zu niedrige Dopaminspiegel verschlechtern sie (invertierte U-Funktion).(4)(12)(13)

Die Induktion von LTD durch niederfrequente Reize erfolgt unabhängig von tonischem Dopamin durch endogenes, phasisch freigesetztes Dopamin während der Reize.
Die LTP wird gehemmt durch

  • Blockade der Dopamin-Rezeptoren während der Reize
  • Hemmung der Dopamin-Transporter-Aktivität.

3.2. Glutamat

Sind die NMDA-Rezeptoren und die Langzeitpotenzierung in der CA1-Region des Hippocampus beeinträchtigt, führt dies zu mangelhafter Abspeicherung und Erinnerung von räumlichen Informationen.
Werden Glutamatrezeptoren überstimuliert, führt dies zu einer Verletzung oder zu einem Absterben der entsprechenden Nervenzelle, wahrscheinlich aufgrund exzessiven CA2+ Einstroms.(2)

3.3. GABA

GABA wird in der Nebenniere gebildet und wie Cortisol gesteuert.

Eine Blockade der GABA-A-Alpha5-Rezeptoren verbessert Lernen und Gedächtnis.(2) GABA-A-Alpha5-Rezeptoren sind vorwiegend im Hippocampus angesiedelt.

3.3.1. GABA-A-Agonisten beeinträchtigen Lernen und Erinnern

Eine langanhaltende Belastung mit GABA-A-Rezeptor-Agonisten, zum Beispiel Allopregnanolon, Benzodiazepinen, Barbituraten oder Alkohol

  • verringerte die Aktivität des Hippocampus
  • verringerte die Langzeitpotenzierung (LTP) im Hippocampus (insbesondere durch Propofol und THDOC (Tetrahydrodeoxycorticosteron)
  • beeinträchtigte cholinerge Abläufe im Hippocampus in Bezug auf das Gedächtnis

und führte im Ergebnis zu anhaltenden Lern- und Gedächtnisschwierigkeiten.(2)

Abbauprodukte von Cortisol erhöhten die Wirkung von Allopregnanolon auf die GABA-A-Rezeptoren zusätzlich.
Ein Allopregnanolon-Antagonist verhinderte die beeinträchtigende Wirkung von Allopregnanolon auf Lern-und Gedächtnisprozesse.
Chronisch überhöhte Cortisol- und GABA-Pegel bewirkten irreparable kognitive Schäden. Stress erhöhte den Cortisol- und den GABA Spiegel.(2)

Das Sexual-Steroid Medroxyprogesteron, ein Metabolit (Abbauprodukt) von Allopregnanolon, wird häufig als Hormontherapie nach der Menopause verordnet und verdoppelt das Demenz- und Alzheimerrisiko innerhalb von fünf Jahren.(2) Medroxyprogesteron wirkt am GABA-A-Rezeptor. Die Wirkung von Medroxyprogesteron gleicht der Wirkung von Stresshormonen bei chronischem Stress.

Bei ausgeprägtem Alzheimer ist die Cortisol- und die GABA-Antwort identisch mit der bei chronischem Stress. Bei mildem Alzheimer bestehen hohe und supprimierbare Cortisol- und GABA-Spiegel. Bei Alzheimer besteht häufig ein Bild von chronischem Stress und Burnout Syndrom. Zugleich ist das cholinerge Neurotransmittersystem nicht im Gleichgewicht.(2)

3.3.2. GABA-Antagonisten verbessern Lernprozesse

So wie GABA-A-Agonisten Lernvorgänge beeinträchtigen, bewirken GABA-A-Antagonisten eine Verbesserung von Lern- und Gedächtnisprozessen.(2)

  • Pregnenolonsulfat
  • DHEAS
  • 3Beta-Hydroxypregnan Steroid (UC01011)

3.4. Serotonin (5HT)

Mäuse mit blockierten 5HT1A- und 5HT2C-Transportern haben ein beeinträchtigtes räumliches Lernen, anders als Mäuse mit blockierten 5HT1B-Transportern.
Verringerte cholinerge und serotonerge Funktionen bewirken schwere Gedächtnisschwierigkeiten.
Der Serotoninwiederaufnahmehemmer Fluoxetin erhöhte nach 3 Wochen die Neurogenese im Gyrus dentatus (= Teil des Hippocampus).(5)

Durch Glucocorticoide vermittelter chronischer Stress regulierte in Tiermodellen die 5-HT1A-Rezeptoren im Hippocampus herunter.(14) Serotonin beeinflusst die Neuroplastizität erheblich, vorwiegend mittels Langzeitpotenzierung (LTP).(15) LTP ist der zentrale neurophysiologische Mechanismus des Lernens und Erinnerns.

Postsynaptische LTP erfordert synaptische Aktivierung von AMPA-Rezeptoren. Serotonerge Signale modulieren intrazelluläre Wege, die an der synaptischen AMPA-Rezeptorverabreichung beteiligt sind. Eine Aktivierung der 5-HT2A-abhängigen ERK1/2-Pfade verbessert die Effizienz der Signalübertragung zwischen den Synapsen, indem AMPA-Rezeptoren in Postsynapsen eingeschleust werden.(15) AMPA-Rezeptoren sind eine Unterform von Glutamatrezeptoren.

3.5. Acetylcholin

Acetylcholin verbessert Gedächtnisprozesse. Die derzeit übliche Behandlung von Alzheimer ist die Gabe von Acetycholinabbauhemmern.(2)

Allopregnanol verhindert die Acetylcholinausschüttung im Hippocampus. Dies könnte ein Weg sein, wie Allopregnanol Lernprozesse behindert.(2)

3.6. Cortisol

Psychologische Tests wie der TSST sprechen sozialen Stress (öffentliche Rede / lautes Kopfrechnen vor einer dies beurteilenden Gruppe) an, was das Motiv der Zugehörigkeit adressiert. Auf diesen sozialen Stressor reagiert Cortisol bevorzugt.
Die Cortisolreaktion ist indes gewöhnungsabhängig. Beim ersten Testdurchgang haben 80 % der Probanden einen erhöhten Cortisolspiegel. Testwiederholungen bewirken mittels Verringerung von Neuheit und Unvorhersagbarkeit eine Verringerung der Cortisolstressantwort, so dass beim 3. bis 5. Durchgang nur noch ein Drittel der Probanden einen erhöhten Cortisolspiegel hat – bei aber identischer subjektiver Stressempfindung und identischen übrigen Parametern (Adrenalin, Noradrenalin, Puls).(16)

Sind in diesem Zustand Vokabeln zu lernen, zeigt sich, dass Cortisol einen signifikanten Einfluss auf die Lernfähigkeit ausübt. Diejenigen Probanden, die aufgrund der Gewöhnung an den Stresstest keinen Cortisolanstieg mehr zeigten, hatten eine einwandfreie Gedächtnisleistung, während jenes Drittel der Probanden mit Cortisolanstieg (und von diesen wiederum vor allem die weiblichen Mitglieder) zugleich auch erhebliche Gedächtniseinbussen aufwies.
Diese Wirkung konnte bei anderen Probanden durch eine Cortisolgabe reproduziert werden.(16) Entgegen der Annahme, dass dies auf eine Hemmung von Abrufprozessen zurückzuführen sei(17) zeigen sich kaum Abrufbeeinträchtigungen, wenn das Cortisol erst nach dem Lernen der Vokabeln oder kurz vor deren Abruf gegeben wurde. Daher ist anzunehmen, dass Cortisol den Lernvorgang / Abspeicherungsvorgang beeinträchtigt, nicht aber den Abrufvorgang.

4. Hormone, die das Lernen beeinflussen

4.1. Östrogen

Östrogen verbessert das verbale Gedächtnis und motorische Fähigkeiten.

Agonisten des Gonadotropin releasing hormons, die bei fruchtbaren Frauen die Funktion der Eierstöcke einschränken, bewirken zugleich Einschränkungen des verbalen Gedächtnisses, die mittels Östrogengabe wieder behoben werden.(2)

Eine zweitägige Östrogenexposition führt zu einer Erhöhung von NMDA-(Glutamat)-Rezeptoren im Hippocampus (dorsal CA1). Östrogen scheint ebendort zugleich die GABA-Neurotransmission zu verringern.

4.2. Progesteron

Progesteron scheint einen Beitrag gegen die Entwicklung von Demenz zu leisten. Bei Frauen, denen die Eierstöcke entfernt worden waren (Hysterektomie), zeigte Östrogen alleine keinen Einfluss auf die Häufigkeit einer Demenz. Dies deutet darauf hin, dass der demenzverringernde Effekt durch Progesteron verursacht wird.(2)

Progesteron beeinträchtigt das räumliche Gedächtnis. Allopregnalon, das erst in wesentlich höherer Konzentration das Lernen beeinträchtigt, ist ein Progesteron-Metabolit.

5. Gehirnregionen, die mit Lernen verbunden sind

5.1. Hippocampus

Der Hippocampus ist maßgeblich für Lern- und Gedächtnisprozesse verantwortlich, insbesondere für das degenerative Langzeitgedächtnis. Die CA1 Region des Hippocampus ist für die Abspeicherung und Erinnerung von räumlicher Vorstellung, die CA3 Region des Hippocampus für assoziative Gedächtnisprozesse zuständig.(2)

Ein kleineres Hippocampusvolumen korreliert mit Lernschwierigkeiten.(5)

5.2. Cortex

Bei SHR-Ratten, die ein Modelltier für ADHS (mit Hyperaktivität) sind, zeigten Neuronen im Cortex:(18)

  • eine geringere Verzweigung der Neuriten
  • eine kürzere maximale Neuritenlänge
  • ein verringertes axonales Wachstum

Diese Veränderungen der Nervenzellen im Cortex der ADHS-Modelltiere konnte auf verschiedenen Wegen normalisiert werden:(18)

  • Koffein bewirkte eine Normalisierung der Neuronenverzweigung und -dehnung von über PKA- und PI3K-Signale
  • Der Adnoesin-2A-Rezeptor-Agonist CGS 21680 normalisierte die Neuronenverzweigungen über PKA-Signale
  • Der selektive Adnoesin-2A-Rezeptor-Antagonist SCH 58261 normalisierte das axonalen Wachstum über PI3K, nicht über PKA

6. Augenmotorik bei Lernproblemen (AD(H)S, Dyslexie, Dyspraxie)

Bei einer Gruppe von Störungen, die die Lernfähigkeit beeinträchtigen (AD(H)S, Dyslexie, Dyspraxie) fand eine Review-Untersuchung Hinweise auf gemeinsame Störungen der Augenmotorik.(19)

Zuletzt aktualisiert am 28.08.2020 um 01:01 Uhr


2.)
Bäckstrom, Birzniece, Fernandez, Johansson, Kask, Lindblad, Lundgren, Hyberg, Ragagnin, Sundström-Poromaa, Strömberg, Turkman, Wang, von Boekhoven, van Wingen: Neuroactive Seorids: Effects on Cognitive Functions; in: Weizman (Herausgeber) (2008): Neuroactive Steroids in Brain Function, Behavior and Neuropsychiatric Disorders: Novel Strategies for Research and Treatment; Chapter 5, S 103 ff - (Position im Text: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13)
3.)
Dubrovsky: Reconsidering Classifi cations of Depression Syndromes: Lessons from Neuroactive Steroids and Evolutionary Sciences; in: Weizman (Herausgeber) (2008): Neuroactive Steroids in Brain Function, Behavior and Neuropsychiatric Disorders: Novel Strategies for Research and Treatment; Chapter 19, S 385 ff - (Position im Text: 1)