Neurophysiologische Korrelate von Lernproblemen bei AD(H)S

Bei AD(H)S treten sehr häufig Lernprobleme auf. Lernprobleme bei AD(H)S gibt es nicht nur in der Schulzeit. Etliche Betroffene berichteten, dass sie auch als Erwachsene aus Fehlern nicht lernen könnten. Sie machen einen Fehler immer und immer wieder, obwohl sie gleichzeitig merken, dass sie den Fehler wiederholen.
Bei AD(H)S ist häufig der Spiegel von Wachstumshormonen verringert. Wachstumshormone und neurotrophe Stoffe wie z.B. BDNF sind unter anderem für die Neuroplastizität des Gehirns unentbehrlich. Stimulanzien erhöhen die Spiegel von Wachstumshormonen und verbessern dadurch die Neuroplastizität.

Dies erklärt, warum Stimulanzien bei AD(H)S die Voraussetzung für eine nachfolgende erfolgreiche Psychotherapie verbessern können. Ist die Lernfähigkeit aufgrund mangelnder Neuroplastizität des Gehirns beeinträchtigt, ist die normalerweise bestehende Fähigkeit, aus Erfahrungen zu lernen, beeinträchtigt. Damit sind AD(H)S-Betroffene nicht in der Lage, aus schlechten Erfahrungen zu lernen um diese künftig zu vermeiden. Man könnte auch – etwas plakativer – formulieren, dass dadurch die Selbstheilungskräfte beeinträchtigt sind.

Folgerichtig haben uns die selben Betroffenen, die vor ihrer Medikamentierung darunter litten, dass sie die selben Fehler immer wieder machten, nach einer passenden Medikamenteneinstellung berichtet, dass sie nun Fehler vermeiden könnten und sie nicht immer weiter wiederholen.

1. Lernen: Synaptische Plastizität durch Langzeit-Potenzierung (LTP) oder Langzeit-Depression (LTD)

1.1. Langzeit-Potenzierung (LTP)

Langzeitpotenzierung (LTP) insbesondere im Hippocampus und im PFC wird als Hauptmechanismus für das Langzeitgedächtnis betrachtet. LTP wird durch Aktivierung von NMDA-Rezeptoren (ein spezieller Glutamat-Rezeptor) ausgelöst. Glutamat ist der exzitatorische (aktivierende) Gegenspieler des inhibitorischen (hemmenden) GABAs. GABA und Glutamat bilden ein System, das im gesunden Zustand im Gleichgewicht ist. Bei vielen psychischen Störungen besteht ein Ungleichgewicht zwischen GABA und Glutamat.(1) GABA hemmt die LTP.(2) Daneben ist ein mittlerer Dopaminspiegel für die Induktion der Langzeitpotenzierung erforderlich (siehe unten).

LTP wird typischerweise durch Reihen hochfrequenter Reize gegenüber präsynaptischen Fasern induziert.

Im Hippocampus regen Reize bei 50 Hz (γ-Band) LTP an.(3)

1.2. Langzeit-Depression (LTD)

Langzeit-Depression hat hier nichts mit der psychischen Störung Depression zu tun, sondern beschreibt eine dauerhafte Abschwächung der Signalübertragung an den Synapsen von Nervenzellen. Sie ist für Lernprozesse genau so wichtig wie die LTP und stellt nicht lediglich deren Umkehrprozess dar.

Im Labor zeigte PFC-Gewebe von Ratten auf Reize bei 50 Hz auf präsynaptische Filter der Schicht I-II von Ratten entweder kein LTP (Reihen 4 mal wiederholt) oder induzieren LTD (Reihen 6 mal wiederholt). Dies wird auif niedrige extrazelluläre Dopaminspiegel zurückgeführt. Lebende Ratten mit mittleren extrazellulären Dopaminspiegeln zeigen dagegen auf 50-Hz-Reize LTP im PFC.(3)

2. Neurotrophine für Lern- und Gedächtnisprozesse

Die wichtigsten Stoffe im Gehirn für Lern- und Gedächtnisprozesse sind Neurotrophine. Das wichtigste Neuroptrophin ist BDNF.
BDNF wird durch Stress verringert. Auch bei AD(H)S ist BDNF erniedrigt.
Mehr hierzu unter BDNF.

Stress verringert den BDNF-Spiegel im Hippocampus.(4) Verschiedene Antidepressiva erhöhen ihn dagegen. Umgekehrt verringert eine unmittelbar BDNF-Gabe in den Hippocampus depressive Symptome bei Ratten.

Bei AD(H)S ist BDNF erniedrigt.(5)

3. Neurotransmitter für Lern- und Gedächtnisprozesse

Die wichtigsten Neurotransmitter für Lern- und Gedächtnisprozesse sind

  • Glutamat (insbesondere der NMDA-Rezeptor)
  • GABA
  • Serotonin
  • Dopamin
  • Acetylcholin

3.1. Dopamin

Dopamin ist für synaptische Plastizität u.a. im PFC relevant.(6)(7)(8)(9)(10)

Der PFC bildet unter anderem das Langzeitgedächtnis für abstrakte Regeln oder Strategien mittels Langzeitpotenzierung (LTP) als Form von synaptischer Plastizität.

Mittlere tonische Dopaminspiegel erleichtern die Induktion von LTP, ein zu hoher oder zu niedriger Dopaminspiegel verschlechtert sie (invertierte U-Funktion).(3)(11)(12)

Die Induktion von LTD durch niederfrequente Reize erfolgt unabhängig von tonischem Dopamin durch endogenes, phasisch freigesetztes Dopamin während der Reize.
Die LTP wird gehemmt durch

  • Blockade der Dopamin-Rezeptoren während der Reize
  • Hemmung der Dopamin-Transporter-Aktivität.

 

3.2. Glutamat

Sind die NMDA-Rezeptoren und die Langzeitpotenzierung in der CA1-Region des Hippocampus beeinträchtigt, führt dies zu mangelhafter Abspeicherung und Erinnerung von räumlichen Informationen.
Werden Glutamatrezeptoren überstimuliert führt dies zu einer Verletzung oder zu einem Absterben der entsprechenden Nervenzelle, wahrscheinlich aufgrund exzessiven CA2+ Einstroms.(1)

3.3. GABA

GABA-A-Alpha5-Rezeptoren sind vorwiegend im Hippocampus angesiedelt.

Eine Blockade der GABA-A-Alpha5-Rezeptoren verbessert Lernen und Gedächtnis.(1)

3.3.1. GABA-A-Agonisten beeinträchtigen Lernen und Erinnern

Eine langanhaltende Belastung mit GABA-A-Rezeptor-Agonisten, zum Beispiel Allopregnanolon, Benzodiazepinen, Barbituraten oder Alkohol

  • verringert die Aktivität des Hippocampus
  • verringert die Langzeitpotenzierung (LTP) im Hippocampus (insbesondere durch Propofol und THDOC (Tetrahydrodeoxycorticosteron)
  • beeinträchtigt cholinerge Abläufe im Hippocampus in Bezug auf das Gedächtnis

und führt im Ergebnis zu anhaltenden Lern- und Gedächtnisschwierigkeiten.(1)

Abbauprodukte von Cortisol erhöhen die Wirkung von Allopregnanolon auf die GABA-A-Rezeptoren zusätzlich.

Ein Allopregnanolon-Antagonist verhindert die beeinträchtigende Wirkung von Allopregnanolon auf Lern-und Gedächtnisprozesse.

Chronisch überhöhte Cortisol- und GABA-Pegel bewirken irreparable kognitive Schäden. Stress erhöht den Cortisol und den GABA Spiegel.(1)

Das Sexual-Steroid Medroxyprogesteron, ein Metabolit (Abbauprodukt) von Allopregnanolon, wird häufig als Hormontherapie nach der Menopause verordnet und verdoppelt das Demenz- und Alzheimerrisiko innerhalb von fünf Jahren.(1) Medroxyprogesteron wirkt am GABA-A-Rezeptor. Die Wirkung von Medroxyprogesteron gleicht der Wirkung von Stresshormonen bei chronischem Stress.

GABA wird in der Nebenniere gebildet und wie Cortisol gesteuert.

Bei ausgeprägte Alzheimer ist die Cortisol- und die GABA-Antwort identisch mit der bei chronischem Stress. Bei mildem Alzheimer bestehen hohe und supprimierbare Cortisol- und GABA-Spiegel. Bei Alzheimer besteht häufig ein Bild von chronischem Stress und Burnout Syndrom. Zugleich ist das cholinerge Neurotransmittersystem nicht im Gleichgewicht.(1)

3.3.2. GABA-Antagonisten verbessern Lernprozesse

So wie GABA-A-Agonisten Lernvorgänge beeinträchtigen, bewirken GABA-A-Antagonisten eine Verbesserung von Lern- und Gedächtnisprozessen.(1)

  • Pregnenolonsulfat
  • DHEAS
  • 3Beta-Hydroxypregnan Steroid (UC01011)

3.4. Serotonin (5HT)

Mäuse mit blockierten 5HT1A- und 5HT2C-Transportern haben ein beeinträchtigtes räumliches Lernen, anders als Mäuse mit blockierten 5HT1B-Transportern.

Verringerte cholinerge und serotonerge Funktionen bewirken schwere Gedächtnisschwierigkeiten.

Der Serotoninwiederaufnahmehemmer Fluoxetin erhöhte nach 3 Wochen die Neurogenese im Gyrus dentatus (= Teil des Hippocampus).(4)

Durch Glucocorticoide vermittelter chronischer Stress reguliert in Tiermodellen die 5-HT1A-Rezeptoren im Hippocampus herunter.(13) Serotonin beeinflusst die Neuroplastizität erheblich, vorwiegend mittels Long-Term-Potentation (LTP).(14) LTP ist der zentrale neurophysiologische Mechanismus des Lernens und Erinnerns.

Postsynaptische LTP erfordert synaptische Aktivierung von AMPA-Rezeptoren. Serotonerge Signale modulieren intrazelluläre Wege, die an der synaptischen AMPA-Rezeptorverabreichung beteiligt sind. Eine Aktivierung der 5-HT2A-abhängigen ERK1/2-Pfade verbessert die Effizienz der Signalübertragung zwischen den Synapsen, indem AMPA-Rezeptoren in Postsynapsen eingeschleust werden.(14) AMPA-Rezeptoren sind eine Unterform von Glutamatrezeptoren.

3.5. Acetylcholin

Acetylcholin verbessert Gedächtnisprozesse. Die derzeit übliche Behandlung von Alzheimer ist die Gabe von Acetycholinabbauhemmern.(1)

Allopregnanol verhindert die Acetylcholinausschüttung im Hippocampus. Dies könnte der Weg sein, wie Allopregnanol Lernprozesse behindert.(1)

4. Hormone, die das Lernen beeinflussen

4.1. Östrogen

Östrogen verbessert das verbale Gedächtnis und motorische Fähigkeiten.

Agonisten des Gonadotropin releasing hormons, die bei fruchtbaren Frauen die Funktion der Eierstöcke einschränken, bewirken zugleich Einschränkungen des verbalen Gedächtnisses, die mittels Östrogengabe wieder behoben werden.(1)

Eine zweitägige Östrogenexposition führt zu einer Erhöhung von NMDA-(Glutamat)-Rezeptoren im Hippocampus (dorsal CA1). Östrogen scheint ebendort zugleich die GABA-Neurotransmission zu verringern.

4.2. Progesteron

Progesteron scheint einen Beitrag gegen die Entwicklung von Demenz zu leisten. Bei Frauen, denen die Eierstöcke entfernt worden waren (Hysterektomie), zeigte Östrogen alleine keinen Einfluss auf die Häufigkeit einer Demenz. Dies deutet darauf hin, dass der demenzverringernde Effekt durch Progesteron verursacht wird.(1)

Progesteron beeinträchtigt das räumliche Gedächtnis. Allopregnalon, das erst in wesentlich höherer Konzentration das Lernen beeinträchtigt, ist ein Progesteron-Metabolit.

5. Gehirnregionen, die mit Lernen verbunden sind

5.1. Hippocampus

Der Hippocampus ist maßgeblich für Lern- und Gedächtnisprozesse verantwortlich, insbesondere für das degenerative Langzeitgedächtnis. Die CA1 Region des Hippocampus ist für die Abspeicherung und Erinnerung von räumlicher Vorstellung, die CA3 Region des Hippocampus ist für assoziative Gedächtnisprozesse zuständig.(1)

Ein kleineres Hippocampusvolumen korreliert mit Lernschwierigkeiten.(4)

 

Zuletzt aktualisiert am 22.10.2019 um 18:57 Uhr


1.)
Bäckstrom, Birzniece, Fernandez, Johansson, Kask, Lindblad, Lundgren, Hyberg, Ragagnin, Sundström-Poromaa, Strömberg, Turkman, Wang, von Boekhoven, van Wingen: Neuroactive Seorids: Effects on Cognitive Functions; in: Weizman (Herausgeber) (2008): Neuroactive Steroids in Brain Function, Behavior and Neuropsychiatric Disorders: Novel Strategies for Research and Treatment; Chapter 5, S 103 ff - (Position im Text: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13)
2.)
Dubrovsky: Reconsidering Classifi cations of Depression Syndromes: Lessons from Neuroactive Steroids and Evolutionary Sciences; in: Weizman (Herausgeber) (2008): Neuroactive Steroids in Brain Function, Behavior and Neuropsychiatric Disorders: Novel Strategies for Research and Treatment; Chapter 19, S 385 ff - (Position im Text: 1)