2. Die 5 dopaminergen Systeme des Gehirns

Das Gehirn beinhaltet etliche Kommunikationssysteme, mittels derer bestimmte Gehirnareale untereinander Informationen austauschen (ähnlich wie Autobahnen innerhalb des gesamten Straßennetzes) und die jeweils bestimmte Neurotransmitter nutzen.
Fünf dieser Kommunikationssysteme basieren auf einem Informationsaustausch mittels Dopamin (dopaminerge Pfade):¹

• mesolimbisches System (2.1.)
• mesocorticales System (2.2.)
• mesostriatales (nigrostriatales) System (2.3.)
• tuberoinfundibuläres System (2.4.)
• inzertohypothalamisches System (2.5.)

Damit korreliert, dass der Ort einer Dopaminspiegeländerung im Gehirn unterschiedliche Verhaltensweisen kodiert.

Bei Ratten, die durch ein Labyrinth laufen, wurde ein stetiger Anstieg des Dopaminspiegels im Striatum beobachtet, der sein Maximum am Ausgang des Labyrinths hatte.² Möglicherweise kodiert dies die Zeitabschätzung bis zur erwarteten Belohnung.

Die unter 1.1. dargestellten Dopaminspiegeländerungen betreffen das (linke) Verstärkungszentrum im Striatum (dort den Nucleus accumbens) und den ventromedialen PFC.³ In anderen Gehirnbereichen hat Dopamin dagegen andere Funktionen. Ein hoher Dopaminspiegel in der (beidseitigen) Insula beispielsweise reduziert die Bereitschaft, Anstrengungen zu unternehmen, um Belohnungen zu erhalten. Der Insula wird die Funktion zugeschrieben, die Kosten einer Anstrengung zu bewerten.³

Die meisten Dopamin-Neuronen des Mittelhirns feuern tonisch ein Taktgebungs-Feuer mit 0,2-10 Hz und können zu Steuerung von Verhaltensweisen auf phasische synchrone Burst-Feuerung umschalten.⁴

Dopaminneuronen können durch Feststellung ihrer Tyrosinhydroxylase-Immunreaktivität identifiziert werden:⁵

• Mäuse: 21.000 bis 30.000 TH-positive Neuronen
• Ratten: 45.000 TH-positive Neuronen
• Primaten: 160.000 bis 320.000 TH-immunreaktive Neuronen
• menschliches Mittelhirn: 400.000 bis 600.000 TH-positive Neuronen

• 2.1. Dopaminneuronen im Gehirn
• 2.2. Das mesolimbische System
• 2.3. Das mesokortikale System
• 2.4. Das nigrostriatale System
• 2.5. Das tuberoinfundibuläre System
  • 2.5.1. Dopamin und Prolaktin
• 2.6. Das inzertohypthalamische System

2.1. Dopaminneuronen im Gehirn¶

Dopaminerge Nervenzellen finden sich:⁶

• im ventralen Mittelhirn (70 %)
  • Substantia nigra, A9
    • Pars reticulata
    • Pars compacta
  • VTA, A10
  • Nucleus retrorubricus, A8
• im Telenzephalon
  • in der glomerulären Schicht des Riechkolbens, A16
  • in der amakrinen Zellpopulation der Netzhaut, A17
• im Zwischenhirn
  –> Hemmung der Prolaktinproduktion
  • hypothalamischer Nucleus arcuatus, A12
  • subparafaszikulärer Thalamuskern, A11)
    –> Innervation des superioren Olivary-Komplex und des inferioren Colliculus im Hirnstamm, A13 (Regulation der auditorische Verarbeitung)

Die Spezifizierung, Differenzierung und Reifung dopaminerger Neuronen im ventralen Mittelhirn ist ein komplexer Prozess, beeinflusst durch verschiedene Mechanismen, wie:⁶

• Neurulation
• Proliferation
• Differenzierung von Vorläuferzellen
• Migration
• Bildung von Synapsen
• Bildung neuronaler Schaltkreisen
  Diese Mechanismen, die an der der DAergenen Funktion beteiligt sind, werden durch externe Signale gesteuert, wie
• Morphogene
• Wachstumsfaktoren
• Aktivierung spezifischer Genkaskaden
• Aktivierung zellulärer Interaktionen

2.2. Das mesolimbische System¶

Teil des dopaminergen Fokussierungs-, Verstärkungs- und Motivationssystems (zuweilen auch Mesencephales dopaminerges System genannt; weiterer Teil: das mesokortikale System).⁷

Das mesolimbische Dopaminsystem umfasst dopaminerge Neuronen im Brodmann-Areal 10 im ventralen Tegmentum (VTA) des Mittelhirns, in denen Dopamin gebildet wird, das projiziert wird zum:⁸⁹

• Nucleus accumbens im ventralen Striatum
• Hippocampus (Teil des limbischen Systems)
• Amygdala (Teil des limbischen Systems)
• Septum

Das limbische System steuert das emotionale Erleben, dessen Ausdruck (Lust / Unlust) und die Belohnungsverarbeitung.
Dopaminmangel im oder Verletzungen des Nucleus accumbens bewirken eine verringerte Fähigkeit zum Belohnungsaufschub.¹⁰
Dopamin steuert im mesolimbischen System motorische Verhaltensabläufe im Kontext von Belohnung (Annäherung an begehrte Dinge) und Reaktion auf neuartige Reize.¹¹

Fehlfunktionen des mesolimbischen Systems:

• bei ADHS:
  • Probleme der Verstärkungsmechanismen¹²
  • Belohnungs-Aufschub-Aversion (Abwertung späterer Belohnung)⁸
  • Verzögerungsaversion, Ungeduld¹²
  • Frustrationstoleranz verringert⁸
  • Hyperaktivität, insbesondere in neuen Situationen¹²¹³
  • Impulsivität¹²¹³
  • Störungen der Verhaltensinhibition/Verhaltensunterdrückung¹²
  • wechselhaftes Verhalten¹²
  • Störung der Daueraufmerksamkeit¹²
• bei Schizophrenie aufgrund Dopaminüberschuss:
  • akustische Halluzinationen (Positivsymptom)¹⁴
  • Denkstörungen (Positivsymptom)¹⁵

Aktivierung durch¹⁶

• zentrale Stimulanzien
  • Nikotin
  • Apomorphin
  • Amphetamine
  • Kokain
• gemischt inhibierend-stimulierende bzw. euphorisierende Substanzen
  • Alkohol
  • Cannabis
  • Opioide

2.3. Das mesokortikale System¶

Zweiter Teil des dopaminergen Fokussierungs-, Verstärkungs- und Motivationssystems (zuweilen auch Mesencephales dopaminerges System genannt; erster Teil: das mesolimbische System).⁷

Es umfasst Verbindungen vom Brodmann-Areal 10 im ventralen Tegmentum des Mittelhirnes, in dem Dopamin gebildet wird, zum¹⁷⁷⁸

• PFC
  • bei ADHS die wichtigste mesokortikale Gehirnregion
• orbitofrontalen Cortex (OFC)
• ventralen Gyrus cinguli

wo die Dopaminfreisetzung erfolgt.

Fehlfunktionen des mesokortikalen Systems:

• Bei ADHS:
  • Unteraktivierung des frontalen Systems (Dopaminmangel im PFC)⁸
  • Einschränkungen der Exekutivfunktionen¹²⁸
    • Schlechte Verhaltensplanung
  • Aufmerksamkeitsstörungen⁸
    • gestörte Orientierungsreaktionen¹²
    • gestörte Blickfolgebewegungen¹²
    • verringerte zielgerichtete Aufmerksamkeit¹²
  • kognitive Defizite¹³
• bei Schizophrenie durch Dopaminmangel hier:
  • Aufmerksamkeitsstörungen (Positivsymptom)¹⁸
  • Affektverflachung (Negativsymptom)¹⁸
  • Alogie (Denkstörung mit Sprachverarmung, Spracharmut und verlängerter Antwortzeit)¹⁸
  • Apathie = Teilnahmslosigkeit, mangelnde Erregbarkeit (nicht sexuell)¹⁸
  • Anhedonie¹⁹
    Anhedonie (Genussunfähigkeit, verringerte Freudeempfindung) ist auch bei ADHS häufig.

Dopaminmangel im mesokortikalen System führt zu Dopaminüberschuss im nigrostriatalen System, was weitere Hyperaktivität und Impulsprobleme verursacht.²⁰

Aktivierung durch⁷

• zentrale Stimulanzien
  • Nikotin
  • Apomorphin
  • Amphetamine
  • Kokain
• gemischt inhibierend-stimulierende bzw. euphorisierende Substanzen
  • Alkohol
  • Cannabis
  • Opioide

Nur das ADHS-Symptom der mangelnden Inhibition der exekutiven Funktionen wird dopaminerg durch die Basalganglien (Striatum, Putamen) verursacht, während die mangelnde Inhibition der Emotionsregulierung noradrenerg durch den Hippocampus verursacht wird.²¹ Daher dürfte ersteres einer dopaminergen Behandlung besser zugänglich sein, während Emotionsregulierung und Affektkontrolle besser noradrenerg zu behandeln sein dürften.

2.4. Das nigrostriatale System¶

Es umfasst dopaminerge Nervenzellen in der Substantia nigra pars compacta, die in die Basalganglien / in das dorsale Striatum projizieren,⁸ und ist hauptsächlich mit der motorischen Kontrolle⁴ und der Auswahl von Aktionen verbunden.²²
Bei ADHS ist das dorsale Striatum die wichtigste nigrostriatale Gehirnregion.

Fehlfunktionen des nigrostriatalen Systems:

• Bei ADHS:
  • Hyperaktivität
    • aufgrund dopaminerger Überaktivität im nigrostriatalen System, verursacht durch ein Dopamindefizit im mesokortikalen Dopaminsystem, das Aufmerksamkeitsprobleme vermittelt²³⁸
    • anderer Ansicht: Hyperaktivität eher Symptom von Defiziten des mesolimbischen Systems²⁴
  • Impulsivität
    • aufgrund dopaminerger Überaktivität im nigrostriatalen System, verursacht durch ein Dopamindefizit im mesokortikalen Dopaminsystem, das Aufmerksamkeitsprobleme vermittelt²³
    • anderer Ansicht: Hyperaktivität eher Symptom von Defiziten des mesolimbischen Systems²⁴
  • Störungen der Bewegungsmodulation / der Feinmotorik¹²
  • Beeinträchtigtes nondeklaratives (impliziten) Lernen¹²
  • Gedächtnisprobleme¹²
  • Probleme der Verhaltensinhibition¹²
  • kognitive Defizite¹³
• Bei Chorea Huntington:
  • Hyperkinetische Bewegungsstörungen²⁵
• Ticstörungen²⁵
• Bei Parkinson durch Dopaminmangel oder bei Blockade von Dopaminrezeptoren durch Antipsychotika in diesem Bereich:
  • Tremor
  • Rigor (Muskelstarre, Muskelsteifheit)
  • Hypokinese (Bewegungsarmut; Verlangsamung der Bewegungen, eingeschränkte Mimik)
  • Akinese

2.5. Das tuberoinfundibuläre System¶

Es umfasst Verbindungen vom Nucleus arcuatus zum Hypophysenvorderlappen.²⁶

2.5.1. Dopamin und Prolaktin¶

Dopamin hemmt die Ausschüttung von Prolaktin.

• Dopaminmangel, z.B. durch blockierte Dopaminrezeptoren im tuberoinfundibulären System, erhöht folglich die Prolaktin-Ausschüttung aus der Hypophyse, der 2. Stufe der HPA-Achse.
• Prolaktin hat einen circadianen Rhythmus
  • maximale Spiegel während des non-REM-Schlafs
  • großer Einfluss auf den Schlaf. (70 bis 80 % der ADHS-Betroffenen leiden an Schlafstörungen.)
• Prolaktin ist ein Regulator der emotionalen Stressreaktion. Bei akuten und chronischen physischen und psychischen Stresssituationen²⁷ und bei Angst²⁸ ist Prolaktin deutlich erhöht.
• Umgekehrt löst ein hoher Prolaktinwert emotionale Instabilität und Angstwahrnehmung aus.
• Prolaktin wird auch beim Orgasmus ausgeschüttet.
• Prolaktin erhöht das Risiko von Brustkrebs.²⁷

Erhöhte Prolaktinwerte (z.B. aufgrund von Dopaminmangel) bewirken:²⁷

• Depressive Verstimmung / Depressionen
• Antriebsarmut
• allgemeine Müdigkeit
• Erschöpfungszustände
• Konzentrationsstörungen
• Schlafstörungen
• Stimmungsschwankungen
• Angstzustände
• Panikattacken
• Unruhe
• Nervosität
• Reizbarkeit
• Schmerzempfindlichkeit
• soziale Fähigkeiten eingeschränkt
• Novelty Seeking / Sensation Seeking verringert
• Wesensveränderungen

Zusammen mit den Symptomen des Dopaminmangels im mesocorticalen System (Anhedonie = leichte Depression, Antriebsarmut) und des daraus folgenden Dopaminüberschusses im nigrostriatalen System (Hyperaktivität, Impulskontrollstörungen) deckt diese Aufzählung nahezu die gesamten typischen ADHS-Symptome ab.
Dies erklärt mit, wieso die den Dopaminhaushalt regulierenden Stimulanzien die ADHS-Symptome so hervorragend behandeln können.

Sonstige Wirkung von Prolaktin:

Beeinflussung der Homöostase:²⁹

• Regulation der humoralen und zellulären Immunantwort sowie bei Autoimmunerkrankungen (Immunmodulation)
• erhöht den Wassertransport durch die Brustzellmembran, Natriumresorption im Dünndarm.
• Förderung der Gefäßneubildung

Beeinflussung des zentralen Nervensystems:²⁹

• Aktivierung dopaminerger Zellen
  • dadurch Selbstregulationskreis
• Stimulation des Appetits
• anxiolytisch (angstlösend)
• Stress reduzierend
• Regulation der Oxytocin produzierenden Nervenzellen
• Stimulation der Myelinisierung im Gehirn

2.6. Das inzertohypthalamische System¶

Im inzertohypthalamischen Dopaminsystem finden sich die dopaminergen Neuronen im Hypothalamus in den katecholaminergen Arealen A13 und A14. Diese senden ihre dopaminergen Signale an die Hypothalamuskerne (PVN) und den medialen präoptischen Bereich. Das inzertohypthalamische Dopaminsystem steuert verschiedene Funktionen wie Ernährung, Erektionsfähigkeit und Sexualverhalten.³⁰