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Dopaminrezeptoren sind überwiegend (und bei Wirbeltieren sind ausschließlich) an G-Proteine gekoppelt. Sie sind um Größenordnungen langsamer als ionotropen Rezeptoren.1
Die Aktivierung von Dopaminrezeptoren bewirkt Veränderungen des intrazellulären cAMP-Spiegels und löst über eine Signalkaskade die Gentranskription aus. Es existieren 2 Klassen von Dopaminrezeptoren, die sich nach G-Protein-Partnern und intrazellulären Signalmechanismen unterschieden:2
Die D1-artigen Rezeptoren (D1 und D5) sind Gs/olf-gekoppelt. Ihre Aktivierung erhöht intrazelluläres cAMP und wirkt erregend.
Die D2-artigen Rezeptoren (D2, D3 und D4) sind Gi/o gekoppelt. Ihre Aktivierung verringert intrazelluläres cAMP und wirkt hemmend.
Die D1-ähnlichen Dopaminrezeptoren (D1 und D5) werden postsynaptisch durch Dopamin aktiviert, das vom präsynaptischen Neuron in den synaptischen Spalt freigesetzt wird. Bei Aktivierung verstärken sie die neuronale Aktivität. Dies ist eine phasische Reaktion.
Die D2-ähnlichen Dopaminrezeptoren sind teils postsynaptisch, können aber auch präsynaptisch auftreten. Präsynaptische Dopaminrezeptoren werden durch extrazelluläres Dopamin aktiviert, das aus der Synapse austritt. Diese Wirkung dient als hemmender Rückkopplungsmechanismus, wenn der Dopaminspiegel die Wiederaufnahmekapazität übersteigt.3 Postsynaptisch wirken D2-ähnliche Rezeptoren hemmend auf die Aktivität der Nervenzelle.
Ratten mit geringer Dopaminrezeptordichte im Striatum, mit also geringerer dopaminerger Bindungskapazität, sind für belohnende / verstärkende Substanzen empfänglicher.4
Neben der Signalübertragung über das Adenylylcyclase-cAMP-System (der wichtigste Wirkmechanismus), aktivieren Dopaminrezeptoren auch die Phospho-Lipase C über das Gq/11-System und erhöhen den intrazellulären Kalziumspiegel. Dopaminrezeptoren interagieren daneben mit Glutamatrezeptoren und mobilisieren intrazelluläre Ca2+ -Speicher.5
Dopamin-Rezeptoren können als Monomere, als dimere und/oder als oligomere Komplexe auftreten. Dies kann durch Assoziation verschiedener Subtypen, entweder allein oder mit anderen GPCRs und ligandengesteuerten Kanälen erfolgen. Als Homodimere treten auf:
Dimere/oligomere Komplexe weisen pharmakologische und funktionelle Eigenschaften auf, die sich von denen der sie bildenden Rezeptoren unterscheiden. Oligomere Komplexe mit Dopamin-Rezeptoren können mit Adenosin A1 und A2, serotonergen 5-HT2A-, histaminergen H3-, glutamatergen mGlu5- und NMDA-Rezeptoren assoziiert sein.6
Die Verteilung der Rezeptoren (bei der Ratte) ist (von häufig nach selten):
Innerhalb der Gehirnregionen differiert die Häufigkeit der Dopaminrezeptoren:7
PFC:
Striatum:
Nucleus accumbens:
Nucleus caudatus:
Putamen ventral:
Eine Blockade von Dopaminrezeptoren erhöht die Ausschüttung von Acetylcholin. Acetylcholin ist an der Entstehung von extrapyramidalen Symptomen mitverantwortlich.8
Dopamin ist auf verschiedene Rezeptoren und innerhalb dieser je nach Genvariante unterschiedlich affin. Von affin zu weniger affin:9
D3 und D5-Rezeptoren sind hochaffin, D1- und D2-Rezeptoren niedrigaffin auf Dopamin.10 Das frühere Modell, dass D1 niedrigaffin und D2 hochaffin seien, ist überholt.
Wie auch der für die Dopaminwiederaufnahme maßgebliche DAT befinden sich die meisten Dopaminrezeptoren - einschließlich des D2-Autorezeptors - nicht innerhalb von Synapsen, sondern extrasynaptisch.11
D1R-ähnliche Rezeptoren (D1R und D5R) koppeln im Allgemeinen an die Gs/olf-Proteine, die die Adenylatzyklase (AC) stimulieren. Adenylatzyklase ist ein Enzym, das Adenosintriphosphat (ATP) in zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) umwandelt. cAMP aktiviert die Proteinkinase A (PKA), die wiederum das cAMP-Response-Element-Binding Protein (CREB) phosphoryliert. CREB wird in den Zellkern verlagert und aktiviert die CREB-abhängige Transkription von Genen, die an der synaptischen Plastizität beteiligt sind. D1R modulieren verschiedene Ionenkanäle, darunter spannungsaktivierte Na+-, K+- und Ca2+-Kanäle sowie den G-protein gated inwardly rectifying K+-Kanal (GIRK).212 [15,16,17,18].
Beteiligt an der Entstehung aversiver Erinnerungen.
In mPFC-Pyramiden-Neuronen sind D1-Rezeptoren auf dendritischen Stacheln und D5-Rezeptoren auf dendritischen Schäften stärker ausgeprägt. Eine gleichzeitige pharmakologische Aktivierung von D1- und D5-Rezeptoren im mPFC durch den D1- und D5-Agonisten SKF-38393 förderte die Entstehung aversiver Erinnerungen.16
Nach der Geburt nimmt die Dichte der D1 und D2 Rezeptoren im Striatum zunächst zu. In der Adoleszenz sinkt die Anzahl dieser Rezeptoren auf 40 % des Ausgangsniveaus ab.17 Diese Abnahme ist bei Männern wiederum deutlich stärker als bei Frauen.
Eine hohe Expression von Dopamintransportern könnte möglicherweise eine erhöhte Expression von D1-, D2- und VMAT2-Rezeptoren bewirken.18
Glucocorticoide bewirken eine Sensitivierung von D1-Rezeptoren in GABAergen Zellen des Striatums bei Ratten,1920 ebenso wie Stress.2122
Beteiligt an der Entstehung aversiver Erinnerungen.
In mPFC-Pyramiden-Neuronen sind D1-Rezeptoren auf dendritischen Stacheln und D5-Rezeptor auf dendritischen Schäften stärker ausgeprägt. Eine gleichzeitige pharmakologische Aktivierung von D1- und D5-Rezeptoren im mPFC durch den D1- und D5-Agonisten SKF-38393 fördert die Entstehung aversiver Erinnerungen.16
D2R-ähnliche Rezeptoren (D2R, D3R und D4R) induzieren durch Kopplung an Gi/o-Proteine:223
Für eine Aktivierung oder Deaktivierung der nachfolgenden Synapse muss ein bestimmter Prozentsatz der aktivierenden oder inhibierenden (hier: Dopamin-) Rezeptoren mittels Dopaminbindung initiiert werden. Befindet sich aufgrund der Überaktivität der Dopaminwiederaufnahmetransporter zu wenig Dopamin im synaptischen Spalt, werden nicht genug Rezeptoren initiiert. In der Folge unterbleibt die eigentlich fällige Aktivierung / Deaktivierung der nachfolgenden Synapse.
Hierzu ist spannend, dass das Gehirn die Entscheidung zu einer Handlung bereits bis zu 7 Sekunden, bevor der Person die Entscheidung selbst bewusst wird, trifft. Diese 7 Sekunden stehen dem Menschen zur Verfügung, um eine bereits “getroffene” Entscheidung noch zu unterdrücken – mittels inhibitorischer Deaktivierung der Synapsen, die die Entscheidung weitergeben. Noch 200 Millisekunden vor der Ausführung kann der Mensch die bereits getroffene Entscheidung abbrechen.24
Bildlich gesehen stellt ein Gehirnbereich beabsichtigte Entscheidungen “zur Diskussion” und gibt anderen Gehirnregionen die Möglichkeit, diese zu beurteilen und zuzulassen oder zu unterbinden.
Dieser Prüfungs- und Abbruch-Mechanismus wird ganz wesentlich von Dopamin gesteuert. Ist der Dopamin-Regelkreislauf gestört, ist der Mechanismus, der zu Abbruch von nachteiligen Entscheidungen führt, gehemmt.
Eine Blockade von D2-Rezeptoren führt zu einer Erhöhung des Dopaminspiegels.35
Nach der Geburt nimmt die Dichte der D1 und D2 Rezeptoren im Striatum zunächst zu. Die Zunahme von D2 Rezeptoren nach der Geburt ist bei Männern stärker ausgeprägt als bei Frauen.36
In der Adoleszenz sinkt die Anzahl dieser Rezeptoren auf 40 % des Ausgangsniveaus ab.17 Diese Abnahme ist bei Männern wiederum deutlich stärker als bei Frauen.
Mit zunehmendem Alter nimmt die Dichte der D2-Rezeptoren im Striatum ab.37
Eine hohe Expression von Dopamintransportern könnte möglicherweise eine erhöhte Expression von D1-Rezeptoren, D2-Rezeptoren und VMAT2-Rezeptoren bewirken.18
Eine recht kleine Studie an Kindern mit AD(H)S (von denen etliche eine Frühgeburt erfahren bzw. mit niedrigem Gewicht geboren wurden) fand bei ADHS-C-Betroffenen Hinweise auf eine geringere D2-/D3-Rezeptorbindung /-anzahl als bei Betroffenen des ADHS-I-Subtyps: ADHS-C: 2,9 (2,6 – 3,5); ADHS-I: 4,0 (3,3 – 4,5).38
D2- und D3-Agonisten verstärken Kataplexie (Narkolepsie-Symptom), D2- und D3-Antagonisten verringern sie.39
D2- und D3-Agonisten scheinen den REM-Schlaf nicht zu beeinflussen.39
D2- und D3-Agonisten verstärken Kataplexie (Narkolepsie-Symptom), D2- und D3-Antagonisten verringern sie.39
D2- und D3-Agonisten scheinen den REM-Schlaf nicht zu beeinflussen.39
D4-Rezeptoren sind in die Kodierung der Erinnerung von Angst involviert, nicht aber in die Kodierung der Erinnerung von Belohnungen.16
Dopaminrezeptoren bilden rein dopaminerge Heteromere als auch Heteromere mit anderen Rezeptorfamilien, z.B.:
DA-Rezeptoren können auch durch von G-Proteinen unabhängige Mechanismen aktiviert werden. Dies kann durch das multifunktionale Adaptorprotein Arrestin vermittelt werden, das von GPCR-Kinasen (GRKs) phosphorylierte DA-Rezeptoren bindet und mehrere Proteine rekrutiert, darunter Akt, GSK-3, MAPK, c-Src, Mdm2 und N-Ethylmaleimid-sensitiver Faktor. Die Bindung von Arrestin an aktive phosphorylierte Rezeptoren stoppt die weitere Aktivierung von G-Proteinen und fördert die Endozytose des Rezeptors. Bei Säugetieren gibt es sieben GRKs: GRK2, GRK3, GRK4, GRK5 und GRK6 regulieren D1R und D2R, während GRK4 den D3R kontrolliert. Im Striatum werden die GRKs 2, 3, 5 und 6 mit unterschiedlichen Expressionsniveaus und unterschiedlicher zellulärer und subzellulärer Verteilung exprimiert.251
Indirekte Dopamin-Rezeptor-Agonisten erhöhen (über verschiedene Mechanismen) die Aktivität des mesolimbischen dopaminergen Systems:
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