7. Dopaminwirkung an Rezeptoren

Dopaminrezeptoren sind überwiegend (und bei Wirbeltieren ausschließlich) an G-Proteine gekoppelt. Es sind metabotrope Rezeptoren, die um Größenordnungen langsamer als ionotrope Rezeptoren,¹ und dafür länger anhaltend wirken.
Während ionotrope Rezeptoren unmittelbar einen Ionenkanal öffnen, wird bei exzitatorischen Dopaminrezeptoren ein erregendes G-Protein aktiviert,
das sich an der Innenseite der Zellmembran in der Nähe des Rezeptors befindet. Dieses G-Protein aktiviert ein Enzym, das wiederum einen Second messager (einen sekundären Botenstoff) produziert. Dieser Second messenger diffundiert zu nahegelegenen Ionenkanälen, heftet sich dort an und öffnet diese. Die Stimulation eines inhibitorischen Dopaminrezeptors aktiviert dagegen hemmende G-Proteine, die die Produktion von Second messengern hemmen.²

Ein wichtiger von Dopaminrezeptoren adressierter Second messenger ist das zyklische Adenosinmonophosphat, cAMP. cAMP kann neben der Öffnung von Ionenkanälen auch die Gentranskription auslösen und die Expression spezifischer Gene verändern.
Es existieren 2 Klassen von Dopaminrezeptoren, die sich nach G-Protein-Partnern und intrazellulären Signalmechanismen unterschieden:³
Die D1-artigen Rezeptoren (D1 und D5) sind Gs/olf-gekoppelt. Ihre Aktivierung erhöht intrazelluläres cAMP und wirkt erregend.
Die D2-artigen Rezeptoren (D2, D3 und D4) sind Gi/o gekoppelt. Ihre Aktivierung verringert intrazelluläres cAMP und wirkt hemmend.

Die D1-ähnlichen Dopaminrezeptoren (D1 und D5) werden “postsynaptisch” durch Dopamin aktiviert, das vom präsynaptischen Neuron in den synaptischen Spalt freigesetzt wird. Bei Aktivierung verstärken sie die neuronale Aktivität. Dies ist eine phasische Reaktion.
Die D2-ähnlichen Dopaminrezeptoren sind teils postsynaptisch, können aber auch präsynaptisch auftreten. Präsynaptische Dopaminrezeptoren werden durch extrazelluläres Dopamin aktiviert, das aus der Synapse austritt. Diese Wirkung dient als hemmender Rückkopplungsmechanismus, wenn der Dopaminspiegel die Wiederaufnahmekapazität übersteigt.⁴ Postsynaptisch wirken D2-ähnliche Rezeptoren hemmend auf die Aktivität der Nervenzelle.

Es ist offen, ob die Dopaminübertragung durch einen synaptischen oder einen volumenabhängigen Mechanismus vermittelt wird. Die Dopamin-abhängige Übertragung funktioniert anders als ein rein synaptischer Mechanismus. Während Glutamat weniger als 1 ms lang im synaptischen Spalt vorhanden ist, und der zeitliche Verlauf der NMDA-abhängigen Übertragung von der Abschaltrate von Glutamat vom Rezeptor abhängt (tau = 250-400 ms, muss Dopamin etwa 100 ms lang vorhanden sein, um die volle Amplitude des IPSC zu erreichen.⁵

Neben der Signalübertragung über das Adenylylcyclase-cAMP-System (der wichtigste Wirkmechanismus), aktivieren Dopaminrezeptoren auch die Phospho-Lipase C über das Gq/11-System und erhöhen den intrazellulären Kalziumspiegel. Dopaminrezeptoren interagieren daneben mit Glutamatrezeptoren und mobilisieren intrazelluläre Ca2+ -Speicher.⁷

Dopamin-Rezeptoren können als Monomere, als dimere und/oder als oligomere Komplexe auftreten. Dies kann durch Assoziation verschiedener Subtypen, entweder allein oder mit anderen GPCRs und ligandengesteuerten Kanälen erfolgen. Als Homodimere treten auf:

• D1R-D2R
• D2R-D4R
• D1R-D3R
• D2R-D3R
• D2R-D5R

Dimere/oligomere Komplexe weisen pharmakologische und funktionelle Eigenschaften auf, die sich von denen der sie bildenden Rezeptoren unterscheiden. Oligomere Komplexe mit Dopamin-Rezeptoren können mit Adenosin A1 und A2, serotonergen 5-HT2A-, histaminergen H3-, glutamatergen mGlu5- und NMDA-Rezeptoren assoziiert sein.⁸

Die Expression von Dopamin (DA)-Rezeptoren beginnt in den frühen Entwicklungsstadien und reift in der Pubertät.⁹ Damit unterliegt die Entwicklung nicht nur genetischen, sondern auch vielfältigen Umwelteinflüssen.¹⁰

• 7.1. Dopamin bindet an viele Rezeptoren und Transporter; Dopaminaffinität
• 7.2. Häufigkeitsverteilung der Dopaminrezeptoren
• 7.3. Dopamin-Entbindung von Dopaminrezeptoren
• 7.4. Dopaminrezeptoren und DAT meist extrasynaptisch
• 7.5. Heterorezeptoren (postsynaptische Rezeptoren)
  • 7.5.1. D1-ähnliche-Dopaminrezeptoren: aktivierend
    • 7.5.1.1. D1-Rezeptor
    • 7.5.1.2. D5-Rezeptor
  • 7.5.2. D2-ähnliche Dopaminrezeptoren: hemmend
    • 7.5.2.1. D2-Rezeptor
      • 7.5.2.1.1. 2 Isoformen
      • 7.5.2.1.2. Vorkommen von D2R:
      • 7.5.2.1.3. D2-Agonisten
      • 7.5.2.1.4. D2-Antagonisten:
      • 7.5.2.1.5. Antagonist und Agonist
      • 7.5.2.1.6. Gifte
      • 7.5.2.1.7. Wirkung
    • 7.5.2.3. D3-Rezeptor
    • 7.5.2.4. D4-Rezeptor
• 7.6. Autorezeptoren (D2, D3, D4)
  • 7.6.1. Wirkung dopaminerger Autorezeptoren
  • 7.6.2. Up-/Downregulation dopaminerger Autorezeptoren
  • 7.6.3. Agonisten und Antagonisten
  • 7.6.4. Dopaminregulation durch postsynaptische Dopaminrezeptoren
• 7.7. Heterodimere und Homodimere
• 7.8. Hochaffiner und niedrigaffiner Rezeptorstatus
• 7.9. Dopamin - Spare Rezeptoren / Rezeptor Reserve?
• 7.10. G-Protein-unabhängige Dopaminrezeptoraktivierung
• 7.11. Dopamin-Agonisten und -Antagonisten
  • 7.11.1. Dopamin-Agonisten
  • 7.11.2. Indirekte Dopamin-Rezeptor-Agonisten
  • 7.11.3. Dopamin-Antagonisten
  • 7.11.4. Rezeptorbindung von Dopamin-Agonisten und -Antagonisten
• 7.12. Beeinflussung der Dopaminsignalisierung durch Beeinflussung der Second Messenger
  • 7.12.1. Phosphodiesterasen (PDEs)
    • 7.12.1.1. PDE1B
    • 7.12.1.2. PDE2A
    • 7.12.1.3. PDE4
    • 7.12.1.4. PDE10A
• 7.13. D2 und D3-Rezeptoren bei ADHS verringert?

7.1. Dopamin bindet an viele Rezeptoren und Transporter; Dopaminaffinität¶

Dopamin bindet nicht nur an Dopaminrezeptoren, sondern - sogar mit ähnlicher Affinität - auch an Noradrenalinrezeptoren, Serotoninrezeptoren und Melatoninrezeptoren sowie an Dopamintransporter und Noradrenalintransporter.¹¹¹² (Sortierung von affin zu weniger affin). Innerhalb der Rezeptoren bestehen wiederum Affinitätsunterschiede je nach Genvariante (Sortierung von affin zu weniger affin).¹³

• Dopamin-Rezeptoren:
  • D4: pKi 7,6; Kd 450 [nM]a
    • DRD4-2R
    • DRD4-4R
    • DRD4-7R
  • D5: pKi 6,6; Kd 228 [nM]a
  • D3: pKi 6,3 - 7,4; Kd 27 [nM]a
  • D2: pKi 5,3 - 6,4; Kd 1705 [nM]a
    • D2 short (Autorezeptoren)
    • D2 long (Heterorezeptoren)
    • D2-D4 Rezeptor-Heteromere
  • D1: pKi 4,3 - 5,6; Kd 2340 [nM]a
• Dopamintransporter (DAT): pKi 5,3
• Noradrenalin-Transporter (NET): pKi 4,55
• Noradrenalin-Rezeptoren:
  • α2-AR: pKi 6,01
  • α1-AR-Rezeptoren: pKi 5,6
  • β1-ARs: pKi 5,0
  • β2-ARs: pKi 4,3

• Serotonin-Transporter (SERT): pKi 4,53
• Melatoninrezeptoren:
  • MT1A: pKi 5,15
  • MT1B: pKi 5,04

(Ki, Kd: Dissoziationskonstante. Je niedriger, desto affiner)¹⁴
(pKi: negative logarithmische Dissoziationskonstante (negativer Logarithmus von Ki), je höher desto affiner)

D3 und D5-Rezeptoren sind hochaffin, D1- und D2-Rezeptoren niedrigaffin auf Dopamin.¹⁵ Das frühere Modell, dass D1 niedrigaffin und D2 hochaffin seien¹⁶, ist überholt. Auch die aus dieser veralteten Auffassung abgeleitete Präferenz von D2-Rezeptoren für tonisches Dopamin und von D1R für phasisches Dopamin ließ sich nicht bestätigen. D1R wie D2R sprechen auf tonisches und phasisches Dopamin an.¹⁷ Von den D2R sollen nur postsynaptische D2R auf tonisches Dopamin ansprechen.¹⁸

7.2. Häufigkeitsverteilung der Dopaminrezeptoren¶

Innerhalb der Gehirnregionen differiert die Häufigkeit der Dopaminrezeptoren:¹⁹²⁰

Gehirnregion	D1	D2	D3	D4	D5
Striatum	+++2119	+++21 19	+1921	-19	-19 / Nucleus caudatus: o21
Nucleus accumbens (ventrales Striatum)	+++2119	+++21 19	+++19 Shell: +++l21	+19	-19 / o21
Substantia nigra	+++21	++21	+21	SN pars reticulata: +21	+21
VTA		++21	+21
Septum	+19	+19 / ++21	+1921	-19	-19
Tuberculum olfactorium	+++19	+++21 19	+19 / +++21	-19	-19
Amygdala	+++19	+19 / ++21	+19	+2119	-19
Hippocampus	+1921	+19 / ++21	+1921	+2119	+19
Cortex	+19 / ++20 / PFC: +++21	+19 / -20 / ++21	+1921 / -20	+19 / ++20	-19 /+21 / +21
Entorhinaler Cortex					+21
Prämotorischer Cortex					+21
ACC					+21
Gyrus dentatus					+21
Hypothalamus	+1921	+19	+19	+2119	-19 / +21
Thalamus	+1921	+19 / ++21	+19	+2119	+19
Cerebellum	+1921	+19	+19	-19	-19
Islands of Calleja			+++21
Globus pallidus				+21
Retina	++21	++21		++21
Hypophyse		+++21
Riechkolben	+++21

+++: häufig; ++ moderat; + niedrig; o sehr niedrig; - keine beobachtet; leer: keine Information

Die Häufigkeitsverteilung der Rezeptoren bei der Ratte ist (von häufig nach selten):

1. D1 (ca. 3 bis 5 mal so häufig wie D2)
2. D2
3. D3 (D3 bis D5 sind erheblich seltener als D1 und D2)
4. D5
5. D4

Nucleus accumbens:

• D3 häufig
• D1
• D2

Nucleus caudatus:

• D1
• D2

Putamen ventral:

• D3 moderat

Eine Blockade von Dopaminrezeptoren erhöht die Ausschüttung von Acetylcholin. Acetylcholin ist für die Entstehung von extrapyramidalen Symptomen mitverantwortlich.²²

7.3. Dopamin-Entbindung von Dopaminrezeptoren¶

DRD1 und DRD2 geben Dopamin sehr langsam wieder frei (“unbinding”). Die Halbwertszeit der Dopaminfreigabe von DRD1 und DRD2 beträgt 80 Sekunden²³ und ist damit sehr viel länger als Bursts, die nur Sekundenbruchteile bis wenige Sekunden andauern.

7.4. Dopaminrezeptoren und DAT meist extrasynaptisch¶

Rezeptoren befinden sich meist, aber nicht ausschließlich, innerhalb von Synapsen.
Dopaminrezeptoren sitzen überwiegend außerhalb von Synapsen (extrasynaptisch). Dies betrifft auch den D2-Autorezeptor und den für die Dopamin-Wiederaufnahme maßgeblichen DAT.²⁴²⁵²⁶

Im Striatum bilden dopaminerge Fasern alle 4 mm En-Passant-Synapsen.²⁷
Aufgrund von Diffusion und Wiederaufnahme (nicht: durch Abbau) beträgt die Halbwertszeit extrazellulären Dopamins im Nucleus caudatus weniger als 50 ms, im Nucleus accumbens ist sie etwas länger.²⁸²⁹ So können D1-Rezeptoren durch DA stimuliert werden, das bis zu 12 Mikrometer von den Freisetzungsstellen entfernt in den extrasynaptischen extrazellulären Raum diffundiert.³⁰

Die Dopaminaufnahme im mPFC, Nucleus accumbens und Nucleus Caudatus / Putamen korreliert mit der Menge der vorhandenen Dopaminrezeptoren. In der Amygdala ist die Dopaminaufnahme dagegen geringer und langsamer und entspricht der des neuroendokrinen tuberoinfundibulären Dopaminsystems.²⁹

7.5. Heterorezeptoren (postsynaptische Rezeptoren)¶

Freigesetzte Katecholamine wirken an postsynaptischen Heterorezeptoren (hier an hemmenden wie an aktivierenden), sowie an präsynaptischen Autorezeptoren (hier nur hemmende).³¹

7.5.1. D1-ähnliche-Dopaminrezeptoren: aktivierend¶

D1R-ähnliche Rezeptoren (D1R und D5R)³²

• erhöhen Adenylatzyklase
  • insbesondere D1R
• erhöhen den Phosphoinositid-Stoffwechsel
  • insbesondere D5R
• befinden sich auf Nicht-Dopamin-Neuronen³³
• stimulieren die neuronale Signalübertragung durch Bindung an Gαs/olf, um die Adenylylcyclase zu aktivieren. Das Enzym Adenylylcyclase (AC) wandelt Adenosintriphosphat (ATP) in zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) um. cAMP aktiviert die Proteinkinase A (PKA), die wiederum das cAMP-Response-Element-Binding Protein (CREB) phosphoryliert. CREB wird in den Zellkern verlagert und aktiviert die CREB-abhängige Transkription von Genen, die an der synaptischen Plastizität beteiligt sind. D1R erhöht Erregbarkeit in axonalen Endbereichen, indem es verschiedene Ionenkanäle moduliert, darunter spannungsaktivierte Na+-, K+- und Ca2+-Kanäle sowie den G-protein gated inwardly rectifying K+-Kanal (GIRK).³³⁴³³
• D1R-ähnliche Rezeptoren enthalten keine Introns, anders als D2R-ähnliche Rezeptoren, die daher “long” und “short” D2-Rezeptor-Isoformen kennen.¹¹

7.5.1.1. D1-Rezeptor¶

Häufigster Dopaminrezeptor im dlPFC von Primaten. Vermittelt die meisten zellulären Dopaminwirkungen im dlPFC.³⁵

• niedrigaffin¹⁵
• entzündungshemmend (Neuroinflammation)¹⁵
• postsynaptisch
• aktivierend
  wenn Dopamin an die Rezeptoren D1 oder D5 bindet, wird die jeweils nachfolgende Synapse aktiviert = depolarisiert (exzitatorisches postsynaptisches Potential)
  • fördert die Produktion von cAMP³⁶
    • Stimulierung von cAMP durch Dopamin im Striatum erfordert eine Dopaminkonzentration von mindestens 0,3 μM³⁷
  • erhöht intrazelluläres Calcium (Ca2+)³⁶
  • stimuliert PI-Hydrolyse³⁶
• Auftreten:
  • Nucleus accumbens (ventrales Striatum) (zusammen mit D3-Rezeptoren)³⁸³⁶³⁸
  • Riechkolben³⁸
  • Basalganglien³⁸
    • Nucleus Caudatus³⁹
    • Putamen³⁹
  • Hypothalamus
  • Thalamus
  • (lediglich) in Projektionen (ohne mRNA) aus striatalen GABAergen Zellen, die zugleich Substanz P produzieren, in
    • Entopeduncularer Nucleus
    • Globus pallidus
    • Substantia nigra pars reticulata
  • geringer auch im PFC³⁸
• Agonisten:
  • (R)-SKF82526; Kd: 28 nM am DRD1; KL: 21 nM am DRD1 striatal⁴⁰
  • SKF38393³⁶; Kd: 150 nM am DRD1; KL: 381 nM am DRD1 striatal⁴⁰
  • (R)-(+)-6-Br-APB; Kd: 384 nM⁴⁰
  • (R)-apomorphine; Kd: 680 nM; KL: 206 nM am DRD1 striatal⁴⁰
  • (S)-SKF82526³⁶; Kd: 1818 nM an DRD1; KL: 1.1335 nM am DRD1 striatal⁴⁰
  • (R)-NPA; Kd: 1816 nM am DRD1; KL: 625 nM am DRD1 striatal⁴⁰
  • (+)-6,7-ADTN; Kd: 4600 nM am DRD1; KL: 734 nM am DRD1 striatal⁴⁰
  • Dopamin; Kd: 2.500 nM (2,5 μM) am DRD1; KL: 580 nM am DRD1 striatal⁴⁰
  • Serotonin; Kd: 9690 nM am DRD1; KL: 6.543 nM am DRD1 striatal⁴⁰
  • Noradrenalin; Kd: 50.000 nM (50 μM) am DRD1; KL: 4.141 nM am DRD1 striatal⁴⁰
  • Adrenalin; Kd: 55 000 nM am DRD1; KL: 980 nM am DRD1 striatal⁴⁰
  • Bromocriptin
  • Fenoldopam³⁶
  • A77636¹¹
  • SKF-81297¹¹
  • SKF-83959¹¹
• Antagonisten:
  • SCH-23390³⁶¹¹
  • (+)Butaclamol³⁶
  • cis-Fluopenthixol³⁶
  • SKF-83566¹¹
  • Ecopipam¹¹
  • [125I]SCH23982¹¹

Beteiligt an der Entstehung aversiver Erinnerungen.
Reguliert das anhaltende Feuern von dlPFC-Neuronen während der Verzögerungsphase von Aufgaben mit verzögerter Reaktion, die ein Arbeitsgedächtnis erfordern.³⁵
Die Blockade von D1-Rezeptoren störte die kortikostriatale Long Term Potenzierung (LTP, “Lernen”), während die Blockade von D5-Rezeptoren die LTD (Long Term Depression, “Vergessen”) verhinderte.⁴¹
Blockade von D1-Rezeptoren steigerte die motorische Aktivität, während eine Blockade von D1 und D5-Rezeptoren die motorische Aktivität verringerte.⁴¹
In mPFC-Pyramiden-Neuronen sind D1-Rezeptoren auf dendritischen Stacheln und D5-Rezeptoren auf dendritischen Schäften stärker ausgeprägt. Eine gleichzeitige pharmakologische Aktivierung von D1- und D5-Rezeptoren im mPFC durch den D1- und D5-Agonisten SKF-38393 förderte die Entstehung aversiver Erinnerungen.⁴²

Nach der Geburt nimmt die Dichte der D1 und D2 Rezeptoren im Striatum zunächst zu. In der Adoleszenz sinkt die Anzahl dieser Rezeptoren auf 40 % des Ausgangsniveaus ab.⁴³ Diese Abnahme ist bei Männern wiederum deutlich stärker als bei Frauen.
Eine hohe Expression von Dopamintransportern könnte möglicherweise eine erhöhte Expression von D1-, D2- und VMAT2-Rezeptoren bewirken.⁴⁴

Glucocorticoide bewirken eine Sensitivierung von D1-Rezeptoren in GABAergen Zellen des Striatums bei Ratten,⁴⁵⁴⁶ ebenso wie Stress.⁴⁷⁴⁸

7.5.1.2. D5-Rezeptor¶

Beteiligt an der Entstehung aversiver Erinnerungen.
In mPFC-Pyramiden-Neuronen sind D1-Rezeptoren auf dendritischen Stacheln und D5-Rezeptor auf dendritischen Schäften stärker ausgeprägt. Eine gleichzeitige pharmakologische Aktivierung von D1- und D5-Rezeptoren im mPFC durch den D1- und D5-Agonisten SKF-38393 fördert die Entstehung aversiver Erinnerungen.⁴²

• hochaffin¹⁵
  • D5 ist bis zu 10-mal so Dopamin-affin wie D1¹¹
• entzündungsfördernd (Neuroinflammation)¹⁵
• postsynaptisch
• aktivierend: bindet Dopamin an die Rezeptoren D1 oder D5, wird die jeweils nachfolgende Synapse aktiviert = depolarisiert (exzitatorisches postsynaptisches Potential)
  • fördert die Produktion von cAMP³⁶
  • fördert die Produktion von Adenylylcyclase³⁶
• Auftreten:
  • viel seltener als D1-Rezeptor
  • Hippocampus³⁸
  • Hypothalamus³⁸
  • Lateraler Mammilarkörper
  • Parafascicularer Nucleus des Thalamus
• Agonisten:
  • Fenoldopam³⁶
  • SKF-38393³⁶
  • Dopamin³⁶
• Antagonisten:
  • SCH-23390³⁶¹¹
  • cis-Fluopenthixol³⁶
  • (+)Butaclamol³⁶
  • SKF-83566¹¹
  • Ecopipam¹¹
  • [125I]SCH23982¹¹

7.5.2. D2-ähnliche Dopaminrezeptoren: hemmend¶

D2R-ähnliche Rezeptoren (D2R, D3R und D4R) sind hemmend. Sie induzieren durch Kopplung an Gi/o-Proteine:³⁴⁹

• die Hemmung von AC- und PKA-abhängigen Signalwegen
• die Aktivierung von hemmenden G-Protein-aktivierte, einwärts gerichtete Kaliumkanäle (GIRK)
• das Schließen von spannungsaktivierten Ca2+-Kanälen.
• die Aktivierung der Phospholipase C¹¹

Die Mehrzahl der D2-Rezeptoren befindet sich auf Nicht-Dopamin-Neuronen (postsynaptisch).³³ Zu den präsynaptischen Autorezeptoren siehe unten.

D2R-ähnliche Rezeptoren enthalten Introns und kennen daher “long” und “short” D2-Rezeptor-Isoformen, anders als D1R-ähnliche Rezeptoren.¹¹

Für eine Aktivierung oder Deaktivierung der nachfolgenden Synapse muss ein bestimmter Prozentsatz der aktivierenden oder inhibierenden (hier: Dopamin-) Rezeptoren mittels Dopaminbindung initiiert werden. Befindet sich aufgrund der Überaktivität der Dopaminwiederaufnahmetransporter zu wenig Dopamin im synaptischen Spalt, werden nicht genug Rezeptoren initiiert. In der Folge unterbleibt die eigentlich fällige Aktivierung / Deaktivierung der nachfolgenden Synapse.

7.5.2.1. D2-Rezeptor¶

• niedrigaffin,¹⁵ jedenfalls in vivo genauso niedrigaffin wie D1¹
  • keine Aktivierung durch basale Dopaminspiegel (2 bis 20 nM)
  • Aktivierung bei 100 μM durch phasische Dopaminausschüttung
• entzündungshemmend (Neuroinflammation)¹⁵

7.5.2.1.1. 2 Isoformen¶

präsynaptisch (short) und postsynaptisch (long)^{51 52} in Substantia nigra, VTA und Striatum⁵³

Weitere Unterscheidung (zusätzlich zu long und short) DRD2-High und DRD2-Low.
DRD2-High (aktivere Form) sind mit dem Second-Messenger-Systemen verbunden, für funktionelle Effekte verantwortlich ist haben eine hohe Affinität für Agonisten.
DRD2-Low (inaktivere Form= sind funktionell inert (vermittelt keine oder geringe funktionellen Effekte) ist und gering affin für Agonisten⁵⁴

• D2 long
  • postsynaptisch⁵⁵
  • niedrigere Dopamin-Affinität als präsynaptische D2-Rezeptoren
    • 5- bis 100-fach niedrigere Empfindlichkeit⁵³
    • 6-mal niedrigere Dopamin-Affinität⁵⁵
• D2 short
  • präsynaptisch⁵⁵
  • finden sich auf dopaminergen Neuronen (Autorezeptoren)⁵³
    • auf Zellkörpern
    • auf Dendriten
    • auf Endigungen im nigrostriatalen und mittelhirn-limbischen System
• Autorezeptoren = hemmender Rückkopplungsmechanismus durch Veränderung von⁵⁵
  • DA-Synthese
  • DA-Freisetzung
  • DA-Wiederaufnahme
    als Reaktion auf zunehmende Menge an extrazellulärem synaptischen Dopamin.
• D2-Autorezeptoren auf Dopamin-Axonen reagieren auf tonisches und phasisches Dopamin⁵⁶⁵⁷
  • Ihre Aktivierung
    • hemmt die Dopaminsynthese
    • steigert die Dopaminaufnahme
    • reguliert die VMAT2-Expression⁵⁸
• D2-Autorezeptoren im Soma
  • Aktivierung hemmt das Feuern von Dopaminneuronen⁵⁹
• bislang sind keine selektiven D2-Autorezeptor-Agonisten oder -Antagonisten bekannt⁶⁰
• hemmend:
  wenn Dopamin an die Rezeptoren D2, D3 oder D4 bindet, wird die jeweils nachfolgende Synapse gehemmt = polarisiert (inhibitorisches postsynaptisches Potential)
• hemmt Adenylylcyclase³⁶
• hemmt cAMP-Produktion
  • D2 short hemmt cAMP effektiver und benötigt hierfür weniger Agonisten als D2 long³⁶
• verstärkt die ATP- oder Calcium-Ionophor-induzierte Arachidonsäure-Freisetzung in CHO-Zellen³⁶
• erhöht den intrazellulären Calciumspiegel in³⁶
  • Ltk-Zellen
    • durch erhöhte PI-Hydrolyse
  • CCL1.3-Zellen
    • durch erhöhte PI-Hydrolyse
  • CHO-Zellen
    • hier allerdings nicht durch erhöhte PI-Hydrolyse
• Je mehr Dopaminrezeptoren vorhanden sind, desto größer ist der acetylcholinerge Überschuss, der im Falle einer Blockade dieser Rezeptoren entsteht.
• Eine Gabe von typischen Antipsychotika (= typische Neuroleptika, z.B. Haloperidol), die als D2 Antagonisten die postsynaptischen Dopamin-D2-Rezeptoren blockieren, bewirkt bei Betroffenen mit hoher Anzahl von Dopaminrezeptoren ausgeprägte acetylcholinerge Nebenwirkungen wie Extrapyramidalsymptome oder Akathisie (Taskinesie, Sitzunruhe). Der acetylcholinerge Überschuss bei Betroffenen mit hoher Anzahl von Dopaminrezeptoren erklärt den häufigen Konsum von anticholinerg wirkenden und sedierenden Substanzen sowie den häufigen Kokainkonsum.

7.5.2.1.2. Vorkommen von D2R:¶

• Striatum (zusammen mit D1-Rezeptoren)³⁸
  • exprimiert durch GABAerge Neuronen, die zugleich Enkephaline exprimieren³⁶
  • D2 werden auch auf Dopamin-Axonen exprimiert
• Riechkolben³⁸
  • exprimiert durch GABAerge Neuronen, die zugleich Enkephaline exprimieren³⁶
• Nucleus accumbens ³⁸
  • exprimiert durch GABAerge Neuronen, die zugleich Enkephaline exprimieren³⁶
• Substantia nigra pars compacta
  • exprimiert durch dopaminerge Neuronen³⁶
• ventrales Tegmentum
  • exprimiert durch dopaminerge Neuronen³⁶
• Nebenniere
  • hier reguliert der D2-Rezeptor die Produktion und Abgabe von PRL

7.5.2.1.3. D2-Agonisten¶

• (R)-Apomorphin; Kd: 24 nM am DRD2; KL: 127 nM am DRD2 striatal⁴⁰
• (R)-SKF82526h; Kd: 28 nM; KL: 23 nM am DRD2 striatal⁴⁰
• (R)-(+)-6-Br-APB; Kd: 384 nM⁴⁰
• (S)-SKF82526; KL: 1.000 nM am DRD2 striatal⁴⁰
• (R)-NPA; Kd: 20 nM an DRD2⁴⁰
• (+)-6,7-ADTN; KL: 463 nM am DRD2 striatal⁴⁰
• Dopamin; Kd: 1.705 bis 17.000 nM (2,5 μM) am DRD2; KL: 4.300 nM am DRD2 striatal⁴⁰
• SKF38393; Kd: 9.500 nM an DRD2⁴⁰
• Noradrenalin; KL: 126.000 nM am DRD2 striatal⁴⁰
• Adrenalin; KL: 128.000 nM am DRD2 striatal⁴⁰
• Serotonin; KL: 183.000 am DRD2 striatal⁴⁰
• Bromocriptin³⁶
• Apomorphin³⁶
• N0437⁶¹
• Noradrenalin⁵¹
  • Noradrenalin ist auf D2-Typ-Rezeptoren unterschiedlich affin: D3R > D4R ≥ D2SR ≥ D2L
• MLS1547¹¹
• Rotigotine¹¹
• Ropinirole¹¹
• Pramipexole¹¹
• PD 128907¹¹
• PD168,077¹¹
• A412997¹¹

7.5.2.1.4. D2-Antagonisten:¶

• Spiperon³⁶⁶¹
• Racloprid³⁶⁶¹¹¹
• Sulpirid³⁶¹¹
• Haliperidol
• Paliperidon, (RS)-3-{2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidino]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-Hydroxy-Risperidon
• L741626⁶¹
• Clozapin⁶²
  • stärkerer D4- als D2-Antagonist
• Pipotiazin¹¹
• Perospiron¹¹
• ML321¹¹
• Prochlorperazin¹¹
• NGB 2904¹¹

7.5.2.1.5. Antagonist und Agonist¶

• Aripiprazol⁶³
  • D2-Rezeptor-Partialagonismus
    • wirkt bei Dopamin-Überschuss als Antagonist, bei Dopaminmangel als Agonist.
    • wirkt hemmend gegen dopaminerge Überfunktion im mesolimbischen System und aktivierend gegen dopaminerge Unterfunktion im mesocorticalen System. Dadurch geringe Gefahr von übermäßiger D2-Rezeptor-Blockade in Striatum oder Hypophyse
  • Serotonin-5-HT1A-Rezeptor-Partialagonismus
  • 5-HT2A-Rezeptor-Antagonismus
  • nur sehr schwacher Prolaktin-Agonist
  • Einsatz. Schizophrenie
• D2-, D3- und D4-Rezeptoren wirken
  • Prolaktin aktivierend
  • Acetylcholin inhibierend

7.5.2.1.6. Gifte¶

Reduzierung der D2-Rezeptoren durch⁶⁴

• Pestizide
• Quecksilber
• Formaldehyd

7.5.2.1.7. Wirkung¶

Eine Blockade von D2-Auto-Rezeptoren führt zu einer Erhöhung des Dopaminspiegels.⁶⁵

Nach der Geburt nimmt die Dichte der D1 und D2 Rezeptoren im Striatum zunächst zu. Die Zunahme von D2 Rezeptoren nach der Geburt ist bei Männern stärker ausgeprägt als bei Frauen.⁶⁶
In der Adoleszenz sinkt die Anzahl dieser Rezeptoren auf 40 % des Ausgangsniveaus ab.⁴³ Diese Abnahme ist bei Männern wiederum deutlich stärker als bei Frauen.
Mit zunehmendem Alter nimmt die Dichte der D2-Rezeptoren im Striatum ab.⁶⁷

Eine hohe Expression von Dopamintransportern könnte möglicherweise eine erhöhte Expression von D1-Rezeptoren, D2-Rezeptoren und VMAT2-Rezeptoren bewirken.⁴⁴

Eine recht kleine Studie an Kindern mit ADHS (von denen etliche eine Frühgeburt erfahren bzw. mit niedrigem Gewicht geboren wurden) fand bei ADHS-C-Betroffenen Hinweise auf eine geringere D2-/D3-Rezeptorbindung /-anzahl als bei Betroffenen des ADHS-I-Subtyps: ADHS-C: 2,9 (2,6 – 3,5); ADHS-I: 4,0 (3,3 – 4,5).⁶⁸

D2- und D3-Agonisten verstärken Kataplexie (Narkolepsie-Symptom), D2- und D3-Antagonisten verringern sie.⁶⁹

D2- und D3-Agonisten scheinen den REM-Schlaf nicht zu beeinflussen.⁶⁹

D2R reguliert positive Emotionalität und Extraversion.⁷⁰

7.5.2.3. D3-Rezeptor¶

Der DRD3 ist möglicherweise als einziger Dopaminrezeptor nicht mit ADHS assoziiert.⁷¹⁷²⁷³

• hochaffin¹⁵
• entzündungsfördernd (Neuroinflammation)¹⁵
• präsynaptisch und postsynaptisch
• hemmend:
  wenn Dopamin an die Rezeptoren D2, D3 oder D4 bindet, wird die jeweils nachfolgende Synapse gehemmt = polarisiert (inhibitorisches postsynaptisches Potential)
  • hemmt Adenylylcyclasen
    • geringer als D2-Rezeptoren in³⁶
      • CHO 10001 Zellen
      • 293 Zellen
      • NG108-15 Zellen
    • und gar nicht in
      • GH4C1 Zellen
      • MN9D Zellen
      • SK-N-MC Zellen
      • CHO-Kl Zellen
      • NG108-15 Zellen
      • CCL1.3 Zellen
  • zumindest in CHO Zellen oder GH4CI Zellen wurde keine Verstärkung der ATP- oder Calcium-Ionophor-induzierten Arachidonsäure-Freisetzung festgestellt³⁶
  • keine Stimulation der PI-Hydrolyse³⁶
• Auftreten
  • vorwiegend im limbischen System⁷⁴³⁸
  • Nucleus accumbens
  • Riechkolben
  • Cerebellum
    • da das Cerebellum über keine dopaminergen Projektionen (Kommunikationsbahnen) mit anderen Gehirnbereichen verbunden ist, wird angenommen, dass D3-Rezeptoren hier nichtsynaptische dopaminerge Funktionen ausüben
  • Islands of Calleja (einer Gruppe dicht gepackter kleinen Zellen im Cortex des Gyrus Hippocampus)
  • gering im Nucleus accumbens (ventrales Striatum)⁶²
• D3-Rezeptor-Agonisten
  • Quinpirol³⁶
  • 7-OH-DPAT³⁶
  • Apormophin³⁶
  • Pramipexol, (S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-(propylamino)benzothiazol; (S)-2-Amino-6-(propylamino)-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol¹¹
  • Ropinirol, 4-[2-(Dipropylamino)ethyl]indolin-2-on¹¹
  • (+)-PD128907⁶¹
  • Noradrenalin⁵¹
    • Noradrenalin ist auf D2-Typ-Rezeptoren unterschiedlich affin: D3R > D4R ≥ D2SR ≥ D2L
  • Rotigotin¹¹
  • PD 128907¹¹
  • A412997¹¹
  • [3H]PD128907¹¹
• Antagonisten:
  • Spiperon³⁶⁶¹
  • Racloprid³⁶⁶¹¹¹
  • Sulpirid³⁶¹¹
  • SB-277011⁶¹
  • Perospiron¹¹
  • Prochlorperazin¹¹
  • S33084¹¹
  • NGB 2904¹¹
  • SB 277011-A¹¹
  • (+)-S-14297¹¹

D2- und D3-Agonisten verstärken Kataplexie (Narkolepsie-Symptom), D2- und D3-Antagonisten verringern sie.⁶⁹

D2- und D3-Agonisten scheinen den REM-Schlaf nicht zu beeinflussen.⁶⁹

7.5.2.4. D4-Rezeptor¶

D4-Rezeptoren sind in die Kodierung der Erinnerung von Angst involviert, nicht aber in die Kodierung der Erinnerung von Belohnungen.⁴² D4R sind an der Regulation von Handlungsimpulsivität (Inhibitionsproblemen) und Wahlimpulsivität (Abwertung entfernter Belohnungen) beteiligt.⁷⁰
D4R findet sich bei Menschen, Primaten und Nagetieren vor allem im PFC, insbesondere in Neuronen der tiefen Schicht. Dagegen ist die DRD4-mRNA-Expression im Striatum viel geringer.⁷⁰

• eher hochaffin
• präsynaptisch und postsynaptisch
• hemmend:
  wenn Dopamin an die Rezeptoren D2, D3 oder D4 bindet, wird die jeweils nachfolgende Synapse gehemmt = polarisiert (inhibitorisches postsynaptisches Potential)
  • hemmt Adenylylcyclasen, jedoch nur in manchen Zelllinien³⁶
  • verstärkt die ATP- oder Calcium-Ionophor-induzierte Arachidonsäure-Freisetzung in CHO-Zellen³⁶
  • keine Stimulation der PI-Hydrolyse³⁶
  • die Aktivierung von D4R im PFC hält das Ausgangssignal des PFC-Netzwerks niedrig⁷⁰
  • D4R-KO-Mäuse zeigen eine Übererregbarkeit frontaler kortikaler P-Neuronen⁷⁰⁷⁵
    • der Funktionsgewinn durch D4.7R zeigt dagegen eine Abnahme der kortiko-striatalen glutamatergen Übertragung⁷⁶
  • D4R in frontalen kortiko-striatalen Terminalen vermitteln eine signifikante Hemmung der striatalen Glutamatfreisetzung⁷⁰
  • Nagetiere mit neonatalen 6-OH-Dopamin-Läsionen zeigen typische ADHS-Symptome, darunter lokomotorische Hyperaktivität, bei zugleich erhöhter striataler D4R-Dichte⁷⁷
• D4R können indirekt die Funktion von Adrenozeptoren und anderen Dopaminrezeptor-Subtypen durch Heteromerisierung modulieren⁷⁰
• Auftreten:
  • seltener als andere Dopaminrezeptoren
  • PFC
    • DRD4 bindet (mindestens im PFC) auch Noradrenalin⁷⁸⁷⁰, anders als andere Dopaminrezeptoren⁷⁹
  • Medulla
  • Limbische Regionen³⁸
    • Amygdala
    • Hypothalamus
  • Mittelhirn (Mesencelaphon)
  • Herz
  • Retina⁸⁰
  • Pinealozyten der Zirbeldrüse⁸¹
    • diese sind durch die Melatoninausschüttung ins circadiane System involviert
  • geringes Auftreten im Striatum⁶²⁸² und den übrigen Basalganglien
  • Häufigkeitsverteilung PFC > Mittelhirn > Amygdala > Striatum⁷⁹
• Varianten⁸³
  • DRD4.2R: 2 Repeats (8 %)
  • DRD4.4R: 4 Repeats (60 %)
  • DRD4.7R: 7 Repeats (20 %)
    • im Vergleich zu DRD4.4R:⁷⁰
      • höhere Unterdrückung von Netzwerk-Bursts und NMDA-Rezeptor-vermittelten exzitatorischen postsynaptischen Strömen von P-Neuronen in vitro
      • stärkere Downregulation von NR1-NMDA-Rezeptor-Oberflächenexpression in frontalkortikalen Zellen in vitro
      • abgeschwächte Methamphetamin-induzierte kortikale Aktivierung
      • abgeschwächte ontogenetische und Methamphetamin-induzierte Glutamatfreisetzung frontal kortiko-striatal
      • stärkere Hemmung der frontalen kortiko-striatalen Neurotransmission durch:
        • spezifisch höhere Dopamin-Potenz beim D2R-D4.7R-Heteromer als beim D2R-D4.4R-Heteromer, im Vergleich zum D2R-Homomer
        • unterschiedliche Abnahme oder Zunahme der konstitutiven Aktivität von D2R, wenn es D2R-D4.4R bzw. D2R-D4.7R-Heteromere bildet
        • häufigere Bildung von D4.7R-Homomeren statt Heteromeren als bei D4.4R
          • D4.7R bildet seltener Heteromere mit D2R als D4.4R
          • D4.7R bildet häufiger Homomere als D4.4.R
          • signifikant höhere Dopaminwirkung für D4.4R-D4.4R- und D4.7R-D4.7R-Homomere als für D2R-D4.4R- und D2R-D4.7R-Heteromere führt ebenfalls zu Funktionssteigerung von D4.7R im Vergleich zu D4.4R
      • seltener Bildung von D4.7R-α2AR Heteromeren als von D4.4R-α2AR im Gehirn
        • D4.7R-α2AR erhöht die Wirksamkeit von Noradrenalin bei der Aktivierung von α2AR, nicht aber D4.4R-α2AR
        • D4.7R hemmt nicht allosterisch die α2AR-vermittelte Signalübertragung im Heteromer, im Vergleich zu D4.4R
        • daher hemmt Dopamin die α2AR-Signalübertragung in α2AR-D4.7R nicht, wohl aber in α2AR-D4.4R-Heteromeren
          • D4R kann auch durch endogenes Noradrenalin in der Großhirnrinde aktiviert werden
          • hohes Dopamin sollte eine signifikante Hemmung der α2AR-Signalübertragung durch das α2AR-D4.4R, nicht aber durch das α2AR-D4.7R-Heteromer bewirken
          • α2AR-D4R-Heteromere scheinen vornehmlich die Erregbarkeit von P-Neuronen zu verringern
          • daher höher frontal-kortikale Hemmung durch D4.7R
  • keine signifikanten Unterschiede zwischen D4.2R, D4.4R und D4.7R hinsichtlich Dopamin-induzierter Aktivierung der fünf Gi/o-Protein-Subtypen⁷⁰
• Agonisten
  • Apormophin³⁶
  • Quinpirol³⁶
  • Dopamin³⁶
  • FAUC 179⁸⁴
  • (-)-(R)-N-Propylnorapomorphin⁶¹
  • L-745,870⁶¹
  • Noradrenalin⁵¹
    • Noradrenalin ist auf D2-Typ-Rezeptoren unterschiedlich affin: D3R > D4R ≥ D2SR ≥ D2L
    • Noradrenalin bindet und aktiviert D4Rs bei submikromolaren Konzentrationen, die bis zu zehnmal höher sind als die Konzentration, die β1R oder α1BR in Zirbeldrüsen-Präparationen oder Zirbeldrüsengewebe aktivieren kann.⁷⁰
  • Rotigotin¹¹
  • PD168,077¹¹
  • A412997¹¹
• Antagonisten:
  • Spiperon³⁶⁶¹
  • Clozapin⁶²³⁶⁷⁹
    • stärkerer D4- als D2-Antagonist
    • Serotonin-Rezeptor 5-HT2A-Antagonist⁷⁴
    • Antagonist weiterer Katecholamin-Rezeptoren⁷⁴
  • Sulpirid³⁶¹¹
  • NGD 94-1⁶¹
    • selektiver D4-Antagonist
  • Perospiron¹¹
  • Sonepiprazol¹¹
  • L745870¹¹
  • A-381393¹¹
  • L741742¹¹
  • ML398¹¹
  • [125I]L750667¹¹
  • [3H]NGD941¹¹

Selektive D4-Antagonisten erwiesen sich zur antipsychotischen Behandlung als ineffektiv. Offenbar bedarf es einer kombinierten Behandlung des dopaminergen und serotonergen Systems.⁸⁵

Injektionen des selektiven D4R-Agonisten A-412997 (5 und 10 mg/kg) und des Antagonisten L-745870 (5 und 10 mg/kg) veränderten die Aktivität von Hippocampus und PFC signifikant.
Der D4R-Agonist A-412997 verstärkte den langsamen Rhythmus des PFC (delta, 2-4 Hz) und unterdrückte den Theta-Rhythmus des Hippocampus.
Der D4R-Antagonist L-745870 hatte den entgegengesetzten Effekt. Analoge Veränderungen der beiden langsamen Rhythmen fanden sich auch im Nucleus reuniens des Thalamus, der Verbindungen zu beiden Vorderhirnstrukturen hat. Langsame Oszillationen spielen eine Schlüsselrolle bei der interregionalen kortikalen Kopplung; insbesondere wurde gezeigt, dass Delta- und Theta-Oszillationen das neuronale Feuern mitreißen und die Gamma-Aktivität in miteinander verbundenen Vorderhirnstrukturen modulieren, wobei das Hippocampus-Theta gegenüber dem PFC relativ dominiert. D4R-Aktivierung scheint somit eine anormale Verzerrung in der bidirektionalen PFC-Hippocampus-Kopplung hervorrufen zu können, die durch D4R-Antagonisten rückgängig gemacht werden kann.⁸⁶

D4R moderieren Handlungsimpulsivität und Wahlimpulsivität (zusammen mit DAT, COMT und α2AR).⁷⁰

7.6. Autorezeptoren (D2, D3, D4)¶

Die Darstellung dieses Absatzes basiert auf Ruskin et al.³¹ sowie Cooper et al.⁸⁷

Freigesetzte Katecholamine wirken nicht nur an postsynaptischen Heterorezeptoren (hier an hemmenden wie an aktivierenden), sondern auch an präsynaptischen Autorezeptoren. Autorezeptoren sind immer hemmend (D2, selten auch D3 und D4).

7.6.1. Wirkung dopaminerger Autorezeptoren¶

Dopaminerge Autorezeptoren steuern drei Dinge:

• Die dopaminerge Feuerrate
• die Dopaminsynthese
• die Dopaminfreisetzung.

Autorezeptoren finden sich präsynaptisch auf vielen Bereichen dopaminerger Neuronen, unter anderem auf:

• Soma (D2)

  • Autorezeptor-Stimulation verringert:
    • dopaminerge Feuerrate⁸⁷
    • Dopaminfreisetzung⁸⁸

• Dendriten (D2)

  • Autorezeptor-Stimulation verringert:
    • dopaminerge Feuerrate⁸⁷
    • Dopaminfreisetzung⁸⁸

• Terminalen (D2)

  • Autorezeptor-Stimulation verringert:⁸⁷
    • Dopaminsynthese
    • Dopaminfreisetzung

• In PFC und ACC gebe es keine terminalen Autorezeptoren, die die Dopaminsynthese beeinflussen⁸⁷

• im PFC gebe es terminale, aber keine somatodendritischen Autorezeptoren⁸⁹

Die Aktivierung von D2-Autorezeptoren durch

• exogene Verabreichung von Agonisten
  • bewirkt eine Kaliumleitwert-vermittelte Hemmung von Neuronen in der Substantia nigra und im VTA⁹⁰
• eine elektrische Stimulation
  • bewirkt endogene Dopaminfreisetzung, was einen inhibitorischen postsynaptischen Strom auslöst (IPSC).⁹¹⁹²

Die Wirkung von Autorezeptoren ist abhängig von ihrer zeitlichen Aktivierung in Relation zum Aktionspotenzial.
Werden D2-Autorezeptoren unmittelbar vor dem Aktionspotenzial aus der Nervenzelle aktiviert, unterdrückten sie die Dopaminausschüttung vollständig. Je später sie nach dem Aktionspotenzial aktiviert wurden, desto schwächer wurde die Hemmung. Eine D2-Aktivierung 90 ms nach dem Aktionspotenzial hemmte nur noch um knapp 20 %, ab rund 200 ms nach dem Aktionspotenzial hemmte sie gar nicht mehr. Die Hemmung blieb für 10 Minuten vollständig erhalten und nahm dann über 30 Minuten ab.⁵

7.6.2. Up-/Downregulation dopaminerger Autorezeptoren¶

Autorezeptoren sind 5- bis 10-mal empfindlicher auf Agonisten (z.B. Dopamin oder Apomorphin) als postsynaptische Dopaminrezeptoren.⁸⁹ Daher reagieren Autorezeptoren auf Agonisten schneller mit einer Downregulation als postsynaptische Rezeptoren.^93949596

Autorezeptoren unterliegen einer deutlichen Up- und Downregulation.⁸⁷⁸⁹
Chronische Gabe von D2-Antagonisten oder eine lang anhaltende Dopaminverringerung bewirken deren erhöhte Sensibilisierung (Upregulation).
Chronische Gabe von D2-Agonisten bewirken deren verringerte Sensibilisierung (Downregulation).

Folglich sollten niedrige Dosen direkt wirkender Agonisten bevorzugt Autorezeptoren aktivieren, was eine verringerte tonische Spikebildung und verringerte Transmitterfreisetzung und somit eine verringerte Aktivierung postsynaptischer Dopamin-Rezeptoren bewirkt, welche dann motorische Aktivierung vermitteln.

• Niedrige Dosen direkter Dopamin-Agonisten
  • verringern das spontane motorische Verhalten
• Höhere Dosen direkter Dopamin-Agonisten
  • können postsynaptische Rezeptoren auch direkt aktivieren
  • steigern damit die motorische Aktivität

Aus diesem Modell wurde die Hypothese abgeleitet, dass niedrige Stimulanziendosen bei ADHS beruhigend wirken, indem sie die Dopamin-Übertragung verringern.⁹⁷
Stimulanzien wie MPH und AMP sind jedoch keine direkt wirkenden Dopamin-Rezeptor-Agonisten, sondern wirken indirekt. Zudem wirkt D-AMP in den Basalganglien gleich stark auf postsynaptische wie präsynaptische Rezeptoren.⁹⁶

7.6.3. Agonisten und Antagonisten¶

D2-Autorezeptoren werden nur sehr gering von tonisch ausgeschüttetem extrazellulärem Dopamin aktiviert. Die Aktivierung erfolgt offenbar maßgeblich durch phasisch ausgeschüttetes Dopamin, das aus dem synaptischen Spalt in den Extrazellulärraum diffundiert.⁵ Eine hohe Konzentration (30-100 μM) von synaptisch freigesetztem Dopamin bindet innerhalb von weniger als 30 ms⁹⁸ für rund 90 ms⁵ an den D2-Autorezeptor und löst dessen Wirkung aus.

Der D2-Autorezeptor wird auch durch Noradrenalin aktiviert, wobei seine Affinität für Noradrenalin schwächer ist als für Dopamin.⁵

Es gibt einige relativ selektiv wirkende Autorezeptor-Agonisten und -antagonisten:⁹³

• Selektive Autorezeptor-Agonisten:
  • 3-PPP
  • EMD 23-448
• Selektive Autorezeptor-Antagonisten:
  • (+)-UH232
  • (+)-AJ76

7.6.4. Dopaminregulation durch postsynaptische Dopaminrezeptoren¶

Die Regulation der dopaminergen Aktivität wird nicht in allen Gehirnregionen durch Autorezeptoren gesteuert. Während die Feuerrate der Dopaminneuronen der Substantia nigra pars compacta durch somatodendritische Autorezeptoren reguliert wird, erfolgt die Feuerungsregulierung des Globus pallidus durch postsynaptische Dopamin-Rezeptoren des Striatum und des Globus pallidus selbst.
In peripheren Motorneuronen kann eine präsynaptische Hemmung durch Signale von Interneuronen vermittelt werden.⁸⁸

7.7. Heterodimere und Homodimere¶

Dopaminrezeptoren bilden rein dopaminerge Heteromere als auch Heteromere mit anderen Rezeptorfamilien, z.B.:

• D1 / D2 - Heterodimere⁹⁹
  • relevant bei Sucht, Schizophrenie¹⁰⁰
  • Die DRD1-Aktivierung wird bei mikromolaren Dopamin-Konzentrationen selektiv gehemmt¹⁰¹
  • DRD2 wird nur bei nanomolaren Dopamin-Konzentrationen gehemmt¹⁰¹
• D1 / D3 - Heterodimere¹⁰²
  • relevant bei Sucht¹⁰⁰
• D2 / D2-Homodimere¹⁰³
• D2 / D3-Heteromere¹⁰⁰
  • relevant bei Schizophrenie¹⁰⁰
• D2 / D4-Heteromere⁷⁰
  • in striatalen Terminals
  • möglicherweise in der perisomatischen Region von P-Neuronen im Striatum
  • relevant bei ADHS¹⁰⁰- -
• D2 / D5-Heteromere¹⁰⁰
• D4 / Alpha1A Adrenozeptor - Heteromere¹⁰⁴
  • relevant bei ADHS: -D4.7 / Alpha1A Adrenozeptor - Heteromere
  • relevant bei PTBS: -D4.4 / Alpha1A Adrenozeptor - Heteromere
• D1 / Adenosin A1 - Heteromere¹⁰⁰
  • relevant bei Sucht¹⁰⁰
• D2 / Adenosin-A2A - Heterodimere scheinen teilweise für die psychomotorischen und verstärkenden Wirkungen von Psychostimulanzien wie Kokain und Amphetamin verantwortlich zu sein.¹⁰⁵
  • Sucht, Schizophrenie, Parkinson¹⁰⁰
• D2 / Adenosin-2A / Glutamat Metabotropic mGlu(5) - Heterotrimere im Striatum¹⁰⁶
  • relevant bei Schizophrenie¹⁰⁰
• D2 / Cannabinoid-CB1 - Heterodimere im Striatum¹⁰⁷
• D2 / Cannabinoid-CB1 / Adenosin-2A - Heretotrimere¹⁰⁸¹⁰⁹
• D1 / NMDA-Heteromer¹⁰⁰
  • relevant bei Schizophrenie¹⁰⁰
• D2 / NMDA-Heteromer¹⁰⁰
  • relevant bei Sucht¹⁰⁰
• D2 / 5HT2A-Heteromer¹⁰⁰
  • relevant bei Schizophrenie¹⁰⁰
• D1 / Histamin-H3-Heteromer¹⁰⁰
  • relevant bei ADHS, Sucht, Schizophrenie¹⁰⁰
• D2 / Histamin-H3-Heteromer¹⁰⁰
  • relevant bei ADHS, Sucht, Schizophrenie¹⁰⁰
• D2 / Glutamat-NMDA-Heteromere¹⁰
• D3 / Glutamat-NMDA-Heteromere¹⁰

7.8. Hochaffiner und niedrigaffiner Rezeptorstatus¶

Für Dopaminrezeptoren wird ein hochaffiner und ein niedrigaffiner Zustand berichtet (hig affinity state / low affinity state).¹⁰³¹¹⁰

Der hochaffine Zustand ist der funktionale Zustand für D1- wie für D2-Rezeptoren. Stimulanzien könnendas Gleichgewicht zwischen dem Zustand hoher und niedriger Affinität verändern, indem sie den extrazellulären Spiegel von Dopamin erhöhen.¹¹¹

Der D2-Rezeptor wird im High-Zustand durch etwa 10 nM Dopamin zu 50 % besetzt.¹¹²

Der D2-High-Rezeptor-State im Hypophysenvorderlappen kann vollständig in den D2-low-state umgewandelt werden. Die Umwandlung im Gehirngewebe scheint vom Vorhandensein von Serotoninrezeptoren abzuhängen, wie im Striatum der Ratte oder im menschlichen Nucleus accumbens, in dem sich nur sehr wenige Serotoninrezeptoren finden.¹¹³

7.9. Dopamin - Spare Rezeptoren / Rezeptor Reserve?¶

Unter Rezeptorreserve (Spare Rezeptoren) versteht man das Phänomen, dass ein Agonist die maximale Reaktion hervorruft, indem er nur einen Bruchteil der im System vorhandenen Rezeptorpopulation aktiviert.¹¹⁴
Über Dopamin Spare Rezeptoren gibt es bislang nur wenig Informationen.¹¹⁰

7.10. G-Protein-unabhängige Dopaminrezeptoraktivierung¶

Dopamin-Rezeptoren können auch durch Mechanismen aktiviert werden, die von G-Proteinen unabhängig sind:³
Das multifunktionale Adaptorprotein Arrestin kann von GPCR-Kinasen (GRKs) phosphorylierte DA-Rezeptoren binden und mehrere Proteine rekrutieren, darunter

• Akt
• GSK-3
• MAPK
• c-Src
• Mdm2
• N-Ethylmaleimid-sensitiver Faktor.
  Bindet Arrestin an aktive phosphorylierte Rezeptoren, wird die weitere Aktivierung von G-Proteinen gestoppt und die Endozytose des Rezeptors gefördert.

Dopamin-Rezeptoren werden weiterhin durch G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinasen (GRKs) reguliert.
Bei Säugetieren gibt es sieben GRKs:
D1R und D2R regulieren GRK2, 3, 4, 5, 6
D3R wird kontrolliert von GRK4.

Im Striatum werden die GRKs 2, 3, 5 und 6 mit unterschiedlichen Expressionsniveaus und unterschiedlicher zellulärer und subzellulärer Verteilung exprimiert.¹¹⁵

Eine DA-Läsion mit 6-Hydroxydopamin führte zu multiplen protein- und hirnregionenspezifischen Veränderungen in der Expression von GRKs. Reduziert waren:¹¹⁶

• im Globus pallidus:
  • reduziert: GRK2, 3, 5, 6
• kaudales Caudat-Putamen:
  • reduziert: GRK2, 3, 6
• rostralen Caudate-Putamen:
  • reduziert: GRK3
  • erhöht: GRK6
  • erhöht durch nachfolgendes L-Dopa: GRK2
• Nucleus accumbens
  • erhöht: GRK6
    Diese Veränderungen blieben durch nachfolgendes L-DOPA unverändert und wurden durch den D2/D3-Agonist Pergolid aufgehoben. L-Dopa regulierte GRK5 herunter.
    Nachfolgendes L-DOPA beeinflusste die Expression von Arrestin3.

7.11. Dopamin-Agonisten und -Antagonisten¶

7.11.1. Dopamin-Agonisten¶

• ADTN (2-Amino-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid)¹¹⁷
• Apomorphin⁶¹
• FAUC 179⁶¹
• Budipin, 1-tert-Butyl-4,4-diphenylpiperidin
  • Dopaminrezeptor-Agonist
  • NMDA-Rezeptor-Antagonist
  • MAO-Hemmer-Antagonist
  • schwache anticholinerge Wirkung
• Cabergolin, 1-[(6-Allylergolin-8beta-yl)carbonyl]-1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylharnstoff; 1[(6-Allyl-8-Beta-ergolinyl)carbonyl]-1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylurea, N-[3-(Dimethylamino)propyl]-N-[(ethylamino)carbonyl]-6-(prop-2-enyl)-8beta-ergolin-8-carboxamid
  • Dopaminrezeptor-Agonist
  • Prolaktin-Antagonist
• Dihydroergocryptin, 9,10-Dihydro-12-hydroxy-2-isopropyl-5 alpha-(2-methylpropyl)ergotaman-3,6,18-trion
  • Dopaminrezeptor-Agonist
• Levodopa
  • Dopamin / Noradrenalin / Adrenalin – Prodrug
• Carbidopa
• Lisurid, 1,1-Diethyl-3-(6-methyl-9,10-didehydroergolin-8alpha-yl)harnstoff
  • Dopaminrezeptor-Agonist
  • Prolaktin-Antagonist
  • Einfluss auf Wachstumshormon
• Pergolid, 8beta-(Methylthiomethyl)-6-propylergolin
  • Dopaminrezeptor-Agonist
• Piribedil, 2-[4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)piperazin-1-yl]pyrimidin. Piperazidin. Piprazidin
  • Dopaminrezeptor-Agonist
  • Acetylcholinrezeptor-Antagonist
• Pramipexol, (S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-(propylamino)benzothiazol. (S)-2-Amino-6-(propylamino)-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol
  • D3-Dopaminrezeptor-Agonist⁶¹
• Ropinirol, 4-[2-(Dipropylamino)ethyl]indolin-2-on
  • D3-Dopaminrezeptor-Agonist⁶¹
• 5,6,7,8-Tetrahydro-6-(2-propen-1-yl)-4H-thiazolo[4,5-d]azepin-2-amin Dihydrochlorid (BHT-920)
  • D2-Agonist¹¹⁸

7.11.2. Indirekte Dopamin-Rezeptor-Agonisten¶

Indirekte Dopamin-Rezeptor-Agonisten erhöhen (über verschiedene Mechanismen) die Aktivität des mesolimbischen dopaminergen Systems:

• Kokain⁶²
• Amphetamin⁶²
• Opioide⁶²
• Ethanol⁶²
• Nikotin⁶²
• Adenosin-Antagonisten
  • Koffein
  • Theobromin

7.11.3. Dopamin-Antagonisten¶

• Paliperidon, (RS)-3-{2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidino]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on; 9-Hydroxy-Risperidon
  • Dopamin-Antagonist
  • Noradrenalin-Antagonist
  • Adrenalin-Antagonist
  • Serotonin-Antagonist
  • Histamin-Antagonist
• Adenosin
  • Dopamin-Hemmer

7.11.4. Rezeptorbindung von Dopamin-Agonisten und -Antagonisten¶

Die Angaben sind in Ki in nM. Je niedriger der Wert, desto höher die Rezeptorbindung.
Größer als 10.000 wurde auch für “keine Bindung” angegeben.
Basierend auf Melis et al.¹¹⁹ und Zhou et al.¹²⁰
Differierende Werte verschiedener Quellen sind durch “;” getrennt.

Agonist	D1	D2	D3	D4	D5
Dopamin	0,9 - 2.340	2,8 - 474	4 - 27	28 - 450; 11,6 (D4-2); 56,2 (D4-4); 9,8 (D4-7)	< 0,9 - 261
Apomorphin	0,7 - 680	32; 0,7 - 24	26; 20 - 32	2,6; 4; 1,1 (D4-2); 4,0 (D4-4); 1,2 (D4-7)	122 - 168
ADTN	2,9 - >10.000	1 - 1.370		393
Quinpirol		1,8	0,96	3
Pramipexol		3,9	0,5	5,1
PD 128.907		931	9,7	2430
ABT-724	>10.000	>10.000	>10.000	57,5 (D4-2); 63,6 (D4-4); 46,8 (D4-7)	>10.000
PIP-3EA		990	3.900	2,8
FAUC 3019		33	82	0,4
A-412997		2.848	2.095	7,9
CP 226269		1.760		6,0
SKF 38393	1 - 150	150 - 9.560	5.000	1.000 - 1.300	0,5 - 100
PD 168077	>10.000	2.820 - 3.740	2.810	8,7 - 25

Die Angaben sind in Ki in nM. Je niedriger der Wert, desto höher die Rezeptorbindung.
Differierende Werte verschiedener Quellen sind durch “;” getrennt.

Antagonist	D1	D2	D3	D4	D5
L-741,626		2,4	100	200
SB277011A		1000	10
FAUC 365		3600	0,5	340
L-745870		960	2.300	0,43
Haloperidol	27 - 203	0,6 - 1,2; 6,3	2,74 - 7,8; 6,1	2,3 - 5,1; 10	33 - 151
Racloprid		1	1,3	5070
Spiperon	99 - 350	0,06 - 0,37	0,43 - 0,71	0,05 - 4	135 - 4.500
SCH 23390	0,11 - 0,35	270 - 1.100	314 - 800	3.000 - 3.560	0,11 - 0,54
Sulpirid	20.400 - 45.000	2,5 - 7,1	8 - 206	21 - 1.000	11.000 - 77.270

7.12. Beeinflussung der Dopaminsignalisierung durch Beeinflussung der Second Messenger¶

Die Dopamin-Signalübertragung wird maßgeblich durch zyklische Nukleotid-Signalwege beeinflusst. Diese wiederum unterliegen Einflussfaktoren, dii damit mittelbar die Dopaminsignalisierung beeinflussen:^10121122

• Synthese durch Adenylatzyklasen und Guanylatzyklasen
• Aktivierung oder Hemmung der cAMP-Signalübertragung wird beeinflusst durch
  • Rezeptorkonfigurationen
  • Expression nachgeschalteter Komponenten
  • Proteinregulation der nachgeschalteten Komponenten

7.12.1. Phosphodiesterasen (PDEs)¶

• Abbau durch Phosphodiesterasen (PDEs)
  • PDEs werden als Wirkstoffziele erforscht^123124125
    • einer der bekanntesten Anwendungsfälle sind PDE5-Inhibitoren bei Erektionsproblemen¹²⁶
  • PDEs von Säugetieren: Superfamilie von 11 Mitgliedern, die aus 21 verschiedenen Genen stammen, aus denen > 100 verschiedene Isoformen hervorgehen¹²⁷¹⁰
  • PDEs werden in verschiedenen Geweben unterschiedlich exprimiert¹²⁸
  • PDEs unterscheiden sich nach
    • Substratselektivität (gegenüber cAMP und cGMP)
    • Regulation
    • zellulärer Lokalisierung
      • im Striatum insbesondere PDE1, PDE2, PDE4 und PDE10¹²¹

7.12.1.1. PDE1B¶

• PDE1B¹⁰
  • wird von Ca2+/Calmodulin stimuliert
  • in den mittelgroßen stacheligen Neuronen (MSN) des Striatums stark exprimiert
  • PDE1B-KO-Mäuse sollen eine erhöhte Bewegungsaktivität und Amphetaminempfindlichkeit zeigen¹⁰
  • PDE1B-Inhibitoren wirken D1-agonistisch im Striatum¹²²

7.12.1.2. PDE2A¶

• PDE2A ¹⁰
  • durch cGMP-aktiviert, das zugleich cAMP senkt
  • findet sich hauptsächlich in
    • axonalen und terminalen Kompartimenten
      • der Pyramidenneuronen im Kortex und Hippocampus
      • MSN des Striatums
      • mediale Habenula
    • in Terminalen von
      • Globus pallidus
      • Substantia nigra pars reticulata
      • Nucleus interpeduncularis
  • trägt in Terminalen zur Stickstoffmonoxid-vermittelten Hemmung der präsynaptischen Aktivität bei

7.12.1.3. PDE4¶

• PDE4
  • PDE4-Inhibitoren wirken D2-antagonistisch¹²²
  • In dopaminergen Terminalen steuern PDEs (bekannt: PDE4) die PKA-Aktivierung und damit die TH-Ser40-Phosphorylierung.¹²⁹

7.12.1.4. PDE10A¶

• PDE10A¹⁰
  • in den mittelgroßen stacheligen Neuronen (MSN) des Striatums stark exprimiert
  • hohe Affinität zu cAMP
  • wichtig für die Aufrechterhaltung der cAMP-Grundkonzentration und der PKA-Aktivität in striatalen MSN
  • PDE10A-KO-Mäuse sollen verringerte Bewegungsaktivität und Amphetaminempfindlichkeit zeigen¹⁰
  • PDE10A-Inhibitoren wirken D2-antagonistisch¹²²

7.13. D2 und D3-Rezeptoren bei ADHS verringert?¶

ADHS-Betroffene haben nach Volkow et al. weniger D2/D3-Rezeptoren als Nichtbetroffene:

• im Hypothalamus: 58 % weniger
• im Mittelhirn: 36 % weniger
• im Nucleus caudatus: 12 % weniger
• im Nucleus accumbens: 6 % weniger