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8. Regulation von Dopamin

Inhaltsverzeichnis

8. Regulation von Dopamin

Dopamin wird durch eine Vielzahl von Regelmechanismen moderiert. Die folgende Darstellung ist der Beginn einer Sammlung dieser Faktoren und bei Weitem unvollständig.

8.1. Dopamin - Dopamin Regulation

8.1.1. D2-Autorezeptoren hemmen phasisches Dopamin

Extrazelluläres Dopamin (meist aus tonischer Ausschüttung) dockt an präsynaptische D2-Autorezeptoren an. Diese hemmen (insbesondere im Striatum und im PFC) die Dopaminausschüttung.1

Selektive D2-Antagonisten erhöhen das extrazelluläre DA im mPFC deshalb nicht messbar, weil dieses durch NET umgehend wiederaufgenommen wird. Bei inaktivierten NET zeigte der D2-Antagonist Racloprid eine Erhöhung des extrazellulären DA im mPFC.1

8.1.2. Niedriges tonisches Dopamin = hohes (“enthemmtes”) phasisches Dopamin im Striatum

Heinz stellt die Hypothese auf, dass eine verringerte (glutamaterg vermittelte) tonische Dopaminfreisetzung im Striatum mit einer enthemmten phasischen Dopaminfreisetzung korreliere.2 So führt Dopaminmangel im PFC unter anderem zu einer erhöhten Reaktion mesolimbischer dopaminerger Nervenzellen auf Stress.3

Abnorm niedriges tonisches extrazelluläres Dopamin führt zu einer Upregulation der Autorezeptoren, sodass das stimulierungsbedingte phasische Dopamin verstärkt wird. Hohes phasisches Dopamin soll dabei die hohe Sensibilität der Betroffenen gegenüber externen Reizen erklären. Stimuli, die eine moderate Erregung des Gehirns hervorrufen, bewirken eine gute Leistung, während zu geringe oder zu starke Stimuli die kognitive Leistung beeinträchtigen. Starke Reize können die Aufmerksamkeit leicht stören, während eine eine reizarme Umgebung eine geringe Erregung verursache, die typischerweise durch Hyperaktivität kompensiert wird.
Die Autoren berichten weiter über stochastische Resonanz. Stochastische Resonanz bedeutet, dass ein moderates Rauschen die Reizunterscheidung und die kognitive Leistung erleichtert. Computergestützte Modellierung zeigte, dass bei AD(H)S mehr Rauschen erforderlich ist, damit stochastische Resonanz in dopaminarmen neuronalen Systemen auftritt. Diese Vorhersage werde durch empirische Daten unterstützt.45

Unter akutem Stress scheinen die Dopaminspiegel von PFC und Striatum auseinanderzufallen. Ratten zeigten bei elektrischen Schlägen einen Dopaminanstieg im PFC auf das doppelte, während er im Striatum lediglich um 25 % und Nucleus accumbens um 39 % anstieg.6 Eine andere Untersuchung fand nach wiederholtem Stress verringerte Dopaminspiegel im Striatum, leicht verringerte Dopaminspiegel im PFC, unveränderte Dopaminspiegel im Nucleus accumbens und ventralen Tegmentum sowie verringerte Dopaminspiegel im ventrolateralen Mittelhirn.7

So wie Kokain oder Amphetamingabe (als Droge, nicht als Medikament) eine Sensitivierung für nachfolgende Stressreaktionen bewirkt, kann auch wiederholter Stress die nachfolgende Reaktion auf Kokain verstärken. Diese Sensitivierung tritt bei Tieren, die aufgrund einer Entfernung der Nebenniere keine Glucocorticoide ausschütten können, nicht auf, sodass sie durch eine stressbedingt erhöhte Glucocorticoid-Ausschüttung vermittelt werden könnte.89101112

8.1.3. Hohes tonisches Dopamin = niedriges phasisches Dopamin im Striatum

Normalerweise führt ein hoher extrazellulärer Dopaminspiegel dazu, dass die durch Stimuli ausgelösten phasischen Dopaminantworten über Autorezeptoren herunterreguliert werden.4 So hemmt tonisches (extrazelluläres) Dopamin im Striatum die phasische Dopaminfreisetzung durch Aktivierung der D2-Autorezeptoren. Die D2-Autorezeptoren werden aktiviert mittels:13

  • Dopaminausschüttung in den Extrazellulärraum aufgrund Stimulation von Glutamatrezeptoren in der Nähe der Autorezeptoren
  • Diffusion von Dopamin aus dem synaptischen Spalt nach phasischer Ausschüttung in den Extrazellulärraum
    • Die Aktivierung der hemmenden Dopaminautorezeptoren durch Dopamindiffusion aus dem synaptischen Spalt in den Extrazellulärraum stellt eine selbsthemmende Feedbackschleife dar

8.1.4. e-DA aktiviert phasisches DA im PFC

Im PFC soll demgegenüber (extrazelluläres) Dopamin die phasische Dopaminfreisetzung fördern, indem hohes extrazelluläres Dopamin die Aktivierung der Pyramidenzellen erhöht und verlängert. Dies korreliert mit einer geringen Bedeutung der hemmenden D2-Autorezeptoren im PFC.13

8.1.5. DA-Regulation direkt an Terminals

Die Freisetzung von Dopamin kann auch lokal an den Terminals selbst gesteuert werden. Möglicherweise wird die Dynamik der Dopaminfreisetzung im Zusammenhang mit der Kodierung von Belohnungswerten weitgehend durch lokale Kontrolle reguliert, während das Feuern der Dopaminzellen gleichzeitig wichtige Belohnungsvorhersagefehler-ähnliche Signale für das Lernen liefert.14 Die unmittelbare Steuerung von DA an den Terminals kann räumlich-zeitliche DA-Muster ergeben, die von den Zellkörper-Dornen unabhängig sind.

8.1.5.1. Amygdala reguliert DA direkt an Terminals

Die basolaterale Amygdala kann die Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens unmittelbar beeinflussen, selbst bei inaktivierter VTA.15 Eine Inaktivierung der basolateralen Amygdala verringert die DA-Freisetzung im Nucleus accumbens und damit das entsprechend motivierte Verhalten, unabhängig von der dopaminergen Feuerung durch das VTA.16

8.1.5.2. Glutamat, Acetylcholin, Opioide regulieren DA direkt an Terminals

Dopamin-Terminals verfügen über Neurotransmitter-Rezeptoren für

  • Glutamat
  • Acetylcholin
    • hierüber schnelle Steuerung der Dopaminfreisetzung im Striatum1718
  • Opioide

8.1.6. D3-Rezeptoren reduzieren e-DA im mPFC

D3-Rezeptor-Agonisten reduzierten die DA-Freisetzung und die extrazellulären DA-Spiegel im mPFC/PFC.19

8.1.7. D1-Rezeptoren reduzieren e-DA im mPFC

D1-Rezeptor-Agonisten20 wie Apomorphin21 reduzierten die DA-Freisetzung und die extrazellulären DA-Spiegel im mPFC.

8.2. Noradrenalin

8.2.1. e-NE beeinflusst DA-Aufnahme und e-DA

Da DAT im PFC selten sind und DA im PFC vornehmlich durch NET wiederaufgenommen wird, konkurrieren DA und NE im PFC um die Wiederaufnahme diurch den NET.
Daraus wurde angenommen, dass hohes extrazelluläres NE die DA-Aufnahme verringert, was zu erhöhtem extrazellulären DA führen würde. Umgekehrt würde niedriges extrazelluläres NE die DA-Aufnahme erleichtern, was zu verringertem extrazellulären DA-Spiegel führte.
Zudem sollen α2-Adreno-Autorezeptoren die Spiegel von NE und DA beeinflussen, unter anderem, indem sie die Katecholaminfreisetzung aus dopaminergen Terminals kontrollieren, sodass ihre Blockade und Stimulation zu einem Anstieg bzw. einer Abnahme von DA im PFC führen würde.

Im Gegensatz zu diesen Hypothesen scheint extrazelluläres DA im PFC nicht nur von dopaminergen, sondern auch von noradrenergen Terminalen abzustammen, wo DA sowohl als Vorläufer als auch als Co-Transmitter von NE fungiert. Passend hierzu verhinderte eine zentrale noradrenerge Denervierung den durch den α2-Adrenozeptor-Antagonisten Atipamezol ausgelösten Anstieg des extrazellulären DA im mPFC, was darauf hindeutet, dass noradrenerge Terminals die primäre Quelle des durch α2-Adrenozeptor-Antagonisten im mPFC freigesetzten DA sind.1

8.2.2. α2-Adreno-Autorezeptoren hemmen DA im PFC

α2-Adreno-Autorezeptoren hemmen die Dopaminausschüttung im PFC.1

8.3. Glutamat

Glutamat erhöht tonisches Dopamin im Striatum

Bei Dopamin soll die phasische Freisetzung aufgrund eintreffender Aktionspotentiale erfolgen, während die tonische Freisetzung durch glutamaterge Signale vom PFC zum Striatum ausgelöst wird.222324 Eine tonische Dopaminfreisetzung im Striatum erfolge jedoch nur bei ungewöhnlich hohen Glutamatspiegeln.25 Der selbe Hauptautor bestätigte indes in einer weiteren Studie, dass Glutamat einen Einfluss auf die tonische Dopaminerhöhung im Striatum durch Dopaminwiederaufnahmehemmer habe. Glutamatantagonisten verringerten die Wirkung der Dopaminerhöhung durch Dopaminwiederaufnahmehemmer.26

Ein selektiver mGlu5R-Agonist hemmt die durch D2R-Agonisten induzierte motorische Aktivierung. mGlu5R-Antagonisten heben dagegen die Wirkung von D2R-Antagonisten auf. A2AR- und mGlu5R-Agonisten verstärken sich gegenseitig, ebenso wie A2AR- und mGlu5R-Rezeptorantagonisten. Diese Wechselwirkungen bilden die Grundlage für die Anwendung von A2AR-Antagonisten (und möglicherweise auch mGlu5R-Antagonisten) bei Parkinson.27

Signale aus dem laterodorsalen tegmentalen Nukleus (Teil des Stammhirns) lösen phasische Dopaminreaktionen im VTA aus, die wiederum mit Aktivierung von Glutamatrezeptoren im ventralen Tegmentum (VTA) die extrasynaptische (basale/tonische) Dopaminfreisetzung u.a. im Nucleus accumbens (Teil des Striatums) erhöhen, was die Signale aus dem laterodorsalen tegmentalen Nukleus herunterregelte. Damit führt ein hoher basaler/tonischer Dopaminspiegel im Nucleus accumbens zu einem verringerten phasischen Dopaminausstoß. Ein D2-Rezeptor-Agonist verringerte die glutamaterg vermittelte Signalverringerung aus dem laterodorsalen tegmentalen Nukleus, sodass phasisches Dopamin wieder anstieg und tonisches Dopamin zurückging. Ein hoher basaler/tonischer Dopaminspiegel kann somit die durch den laterodorsalen tegmentalen Nukleus gesteuerte phasische Doopaminausschüttung hemmen. Glutamatrezeptoren wirken im VTA als Autorezeptoren, die dazu beitragen, bei hohem tonischem Dopamin den verringerten phasischen Dopaminspiegel zu stabilisieren. Das Zusammenspiel zwischen Autorezeptoren im VTA und D2-Autorezeptoren z.B. im Striatum steuert das funktionelle Gleichgewicht zwischen tonischem und phasischem Dopamin.28

8.3.1 Stickoxid erhöht via Glutamat tonisches Dopamin im Striatum

Weiter scheint Stickoxid im Striatum durch eine Erhöhung des glutamatergen Tonus den Dopaminspiegel zu erhöhen.29

Inwieweit hier Zusammenhänge mit den erhöhten Stickoxid-Blutplasmawerten bei AD(H)S bestehen, die durch MPH noch weiter erhöht werden,30 ist eine interessante Frage.

8.4. Nikotin

8.4.1. Nikotin erhöht phasisches DA im Striatum

Nikotin ist ein β2-Nikotinrezeptor-Agonist und erhöht die phasische Dopaminausschüttung im Striatum.31

8.4.2. Dihydro-β-erythroidine (DHβE) hemmt phasisches DA im Striatum

Dihydro-β-erythroidine (DHβE) ist ein pflanzlicher kompetitiver Antagonist von Nikotinrezeptoren. Es ist ein Inhibitor von nikotinischen Acetylcholinezeptoren, die β2-Einheiten enthalten (β2* nAChRs; β2-Nikotinrezeptoren). DHβE verringert die phasische Dopaminausschüttung im dorsolateralen Striatum.31
Daraus folgt, dass die Erwartung von Belohnungen, die durch phasisches Dopamin im Striatum und noch mehr im Nucleus accumbens gesteuert wird, auch durch β2-Nikotinrezeptor-Agonisten - wie Nikotin - erhöht wird.

8.5. Acetylcholin

8.5.1. Acetylcholin erhöht phasisches Dopamin im Striatum

Acetylcholin ist ein β2-Nikotinrezeptor-Agonist und beeinflusst die Dopaminausschüttung im Striatum.32

8.5.2. Acetylcholin aktiviert dopaminerge Nervenzellen in VTA

Acetylcholin aktiviert dopaminerge Neuronen des VTA.33
Cholinerge Hirnstamm-Neuronen mittels Aktivierung von nikotinischen und muskarinischen M5-Rezeptoren. Dies bewirkt:

  • erhöhte Dopamin-Bursts in VTA
  • Beeinflussung von Belohnungsprozessen/Sucht

8.6. TAAR1 hemmt Dopamin

Der TAAR1 (Trace Amine 1 Rezeptor) beeinflusst die Regulierung von Dopamin. VTA und Substantia nigra zeigen eine hohe Expression von TAAR1.34

TAAR1-Agonisten verringern die Feuerungsrate dopaminerger Neuronen im VTA.3536
Die Hemmung von TAAR1 verstärkt die dopaminerge Aktivität.36

Mehr hierzu im Beitrag => Spurenamine.

8.7. Adenosin hemmt Dopamin

Adenosinrezeptoren sind überall im Gehirn in der Nähe von Dopaminrezeptoren zu finden und eng mit diesen verbunden (teils sogar als Heteromere). Adenosin hemmt Dopamin, Adenosinantagonisten wie Koffein (Kaffee, Cola, Schwarztee) oder Theobromin (Kakao) erhöhen mithin Dopamin.
Mehr hierzu im Beitrag => Adenosin.

8.8. Stimulanzien

8.8.1. Methylphenidat

Methylphenidat erhöht extrazelluläres Dopamin; phasisches nur in Abhängigkeit von D2-Rezeptoren

Methylphenidat scheint tonisches Dopamin anzuheben. Phasisches Dopamin wird durch MPH nicht verändert, offenbar, weil der D2-Rezeptor-Feedbackmechanismus dies hemmt. Wird parallel zu MPH ein D2-Antagonist gegeben, erhöht MPH auch phasisches Dopamin.37 Dies wirft unserer Ansicht nach die Frage auf, wie sehr die Menge und Bindungsempfindlichkeit der verfügbaren D2-Rezeptoren bei Betroffenen zu einer individuell unterschiedlichen Wirkung von MPH führt.

8.8.2. Amphetamin erhöht phasisches Dopamin durch Ausschüttung aus Vesikeln und durch Wiederaufnahmehemmung

Amphetamin erhöht Dopamin auf verschiedenen Wegen:38

8.8.3. Amphetamin erhöht phasisches DA durch Wiederaufnahmehemmung

AMP hemmt die Dopamin-Wiederaufnahme394041 was die tonische Dopaminfreisetzung erhöhe.39

8.8.4. Amphetamin erhöht (kurz)phasisches Dopamin durch erhöhte Ausschüttung

  • AMP fördert das phasische Burst-Firing von Dopamin-Neuronen
    • über Alpha-1-Adrenozeptoren42 und
    • indem es die hemmende glumaterge Transmission verringert43
  • AMP bewirkte eine Upregulation der Dopamin-Freisetzung aus den Vesikeln 44
  • AMP bewirkte dosisabhängig eine erhöhte Dopaminausschüttung auf phasische elektrische Impulse39
  • AMP erhöhte die Amplitude, Dauer und Häufigkeit von spontanen Dopamin-Transienten (die natürlich auftretenden, nicht elektrisch evozierten, phasischen Anstiege des extrazellulären Dopamins).39
  • Niedrig dosiertes AMP erhöhte die Dopamintransienten, die durch erwartete Belohnung hervorgerufen wurden39
  • AMP kehrt Richtung des Dopamintransporters um (Dopamin-Efflux)454638
    • bewirkt nicht-exozytotische Freisetzung, unabhängig vom Aktionspotential
    • begrenzt durch vesikuläre Erschöpfung

Amphetamin scheint in medikamentös relevanten Dosen vornehmlich phasisches Dopamin zu erhöhen. Bei Dosen weit oberhalb medikamentös relevanter Dosierungen scheint AMP eine paradoxe Erhöhung von tonischem und phasischem Dopamin zu bewirken:44

An anästhetisierten Ratten bewirkte38

  • im dorsalen Striatum
    • 1 mg/kg Amphetamin (dies entspricht einer sehr hohen medikamentösen Dosis)
      • eine leichte Erhöhung des kurzphasischen Dopamins um ca. 15 %
      • eine deutliche Verringerung des langphasischen Dopamins um ca. 40 %
      • eine sehr starke Verringerung des tonischen Dopamins um ca. 65 %
    • 10 mg/kg Amphetamin im dorsalen Striatum (dies entspricht einer Drogen-Dosierung)
      • eine extreme Erhöhung des kurzphasischen Dopamins um ca. 300 %
      • eine Verringerung des langphasischen Dopamins um ca. 20 %
      • eine sehr starke Verringerung des tonischen Dopamins um ca. 75 %
    • 40 mg/kg Cocain im dorsalen Striatum (dies entspricht einer Drogen-Dosierung)
      • eine extreme Erhöhung des kurzphasischen Dopamins um ca. 300 %
      • keine Veränderung des langphasischen Dopamins
      • keine Veränderung des tonischen Dopamins
  • im ventralen Striatum
    • 1 mg/kg Amphetamin (dies entspricht einer sehr hohen medikamentösen Dosis)
      • eine deutliche Erhöhung des kurzphasischen Dopamins um ca. 50 %
      • eine leichte Erhöhung des mittelphasischen Dopamins
      • eine leichte Verringerung des langphasischen Dopamins
    • 10 mg/kg Amphetamin im dorsalen Striatum (dies entspricht einer Drogen-Dosierung)
      • eine extreme Erhöhung des kurzphasischen Dopamins um ca. 370 %
      • eine Erhöhung des mittelphasischen Dopamins um ca. 40 %
      • keine Veränderung des langphasischen Dopamins
    • 40 mg/kg Cocain im dorsalen Striatum (dies entspricht einer Drogen-Dosierung)
      • eine starke Erhöhung des kurzphasischen Dopamins um ca. 170 %
      • eine leichte Erhöhung des mittelphasischen Dopamins
      • eine leichte Verringerung des langphasischen Dopamins

Kurzphasisches Dopamin meint das Dopamin, das auf eine elektrische Stimulation von 0,4 Sekunden ausgeschüttet wurde, das den sofort ausschüttbaren Vesikelpool (Readily Releasable Pool) adressiert.
Mittelphasisches Dopamin meint das Dopamin, das auf eine elektrische Stimulation von 2 Sekunden ausgeschüttet wurde.
Langphasisches Dopamin meint das Dopamin, das auf eine elektrische Stimulation von 10 Sekunden ausgeschüttet wurde, das aus dem Reserve-Vesikel-Pool gespeist wird.
Tonisches Dopamin wird durch Amphetamin dagegen durch eine Umkehr der Dopamintransporter (Dopamin-Efflux) erhöht.38
Die Autoren interpretieren die Ergebnisse dahin gehend, dass Amphetamin unterschiedliche Wirkungen auf verschiedene Vesikelpools habe, die das phasische Dopamin in der Präsynapse vorhalten.

Offen ist, inwieweit Amphetamin auch bei normaler bis niedriger Dosierung innerhalb des medikamentenüblichen Rahmens phasisches Dopamin erhöht.

Vesikel werden typisiert in:47

  • Readily Releasable Pool
    • primär in der präsynaptischen Zone positioniert
    • meist unmittelbar ausschüttungsbereit
  • Recycling Pool
    • wird durch moderate Stimulationen adressiert
    • wird kontinuierlich wieder aufgefüllt
  • Reserve Pool
    • wird nur durch außergewöhnlich intensive Stimulation adressiert
    • bei normalen physiologischen Reaktion nicht involviert

8.8.5. AMP setzt Dopamin in PFC via NET frei

Amphetamin setzt im PFC extrazelluläres Dopamin primär via NET frei, während Methamphetamin die NET kaum anzusprechen scheint.48

8.9. Casein Kinase 2 (CK2) reguliert Dopamin

Mäuse ohne CK2 zeigten hyperaktives Verhalten, das durch veränderte Dopaminwirkung vermittelt wurde.49

8.10. Zelluläres Prionprotein (PrP(C)) reguliert Dopamin

Zelluläres Prionprotein (PrP(C)) ist im Gehirn weitverbreitet. Es könnte die Neuroplastizität im Gehirn mittels des glutamatergen und serotonergen Systems regulieren. PrP(C) ist mit dopaminergen Neuronen und Synapsen im Striatum kolokalisiert.
Eine genetische Deletion von PrP(C) bewirkte50

  • im Striatum
    • Downregulation von Dopamin-D1-Rezeptoren
    • Downregulation von DARPP-32
  • im PFC
    • verringerte Dopaminspiegel

(PrP(C)) scheint zu beeinflussen:50

  • Dopaminsynthese
  • Dopaminspiegel
  • Dopaminrezeptordichte
  • Signalwege in verschiedenen Hirnregionen

8.11. Cannabinoide hemmen Dopaminwiederaufnahme

Cannabinoide hemmen die Wiederaufnahme von51
- Adenosin (stärker)
- Dopamin (schwächer)
im Striatum. Dies betrifft eine große Anzahl endogener wie exogener Cannabinoid-Liganden. Die maximale Stärke der Wiederaufnahmehemmung entsprach häufig der des Dopamin-Wiederaufnahmehemmers GBR12783 und des äquilibrativen Nukleosid-Wiederaufnahmehemmers Dipyridamol. Die Hemmung erfolgte offenbar nicht durch den Cannabinoid-1-Rezeptor.

8.12. Östrogen fördert Dopamin im Striatum

Östrogen wirkt in Striatum und Nucleus accumbens über einen G-Protein-gekoppelten Membran-Östrogenrezeptor (GPER) schnell und direkt erhöhend auf die Dopaminfreisetzung und dopaminerg vermittelte Verhaltensweisen - nicht jedoch bei männlichen Ratten.52
Dies korreliert damit, dass manche Frauen mit AD(H)S unmittelbar vor der Menstruationsphase, also während des Teils des Zyklus, der mit den niedrigsten Östrogenspiegel korreliert, höhere Dosen von AD(H)S-Medikamenten benötigen als in anderen Zyklusphasen.

8.13. Melanin-konzentrierendes Hormon (MCH) hemmt Dopamin

Dieser Abschnitt basiert bislang maßgeblich auf Torterolo et al (2016).53

Das MCH- und das Dopaminsystem interagieren hinsichtlich der Kontrolle von Verhaltenszuständen.54
Das Neuropeptid Melanin-konzentrierendes Hormon (MCH) wird im Hypothalamus synthetisiert. MCH-erge Neuronen projizieren in das gesamte ZNS, einschließlich in die dopaminergen Bereichen Substantia nigra und VTA. Die MCH-Expression unterscheidet sich nach Geschlecht. Die MCH Expression hängt vom weiblichen Fortpflanzungszustand ab. MCH steuert Energiehomöostase und fördert Schlaf.
MCH-Neuronen feuern

  • am stärksten im REM-Schlaf
  • mittel während des Non-REM-Schlafs
  • schwach im Wachzustand

MCH-erge Fasern und Rezeptoren finden sich im dopaminergen mesokortikolimbischen System, das ein Schlüsselzentrum für Aktivierung und Motivation ist.
MCH induziert Schlaf. MCH hemmt die Dopaminfreisetzung, was eine Upregulation von Dopaminrezeptoren bewirkt.

Es existieren 2 MCH-Rezeptoren:

  • MCHR1
    • wird gemeinsam mit Dopaminrezeptoren in der Nucleus accumbens shell exprimiert. Möglicherweise interagieren MCH und Dopamin in der Nucleus accumbens shell bei motivierten Reaktionen wie Nahrungs- oder Drogensuche.
      • MCH allein veränderte in vitro das Spike-Firing in der Nucleus accumbens shell nicht
      • MCH zusammen mit D1- oder D2-Agonisten erhöhte die Feuerungsrate
      • MCH blockierte die durch Dopamin induzierte Phosphorylierung des AMPA-Glutamatrezeptors in der Nucleus accumbens shell.
  • MCHR2

MCH wirkt präsynaptisch wie postsynaptisch vornehmlich hemmend. Präsynaptisch verringert es die Freisetzung von GABA und Glutamat.

Umgekehrt beeinflusst Dopamin das MCH-System.
Dopamin hyperpolarisiert MCH-erge Neuronen über die Aktivierung von noradrenergen Alpha-2a-Rezeptoren
MCH-Neuronen erhalten mehr GABAerge Eingänge als glutamaterge. Dopamin beeinflusst diese Eingänge auf komplexe Weise.
Dopamin verringert die Erregbarkeit von MCHergen-Neuronen. D1- oder D2-Agonisten im Hypothalamus beeinflussten die MCH-Genexpression nicht.
Das von starkem Dopaminmangel gekennzeichnete Parkinson geht mit erhöhten MCH-Konzentrationen einher, die für die Beeinträchtigung des REM-Schlafs bei Parkinson verantwortlich sein dürften. Auch bei Depression wird ein MCH-Überschuss beobachtet. MCHR1-Antagonisten könnten zur Behandlung von Depression hilfreich sein.
Adipositas korreliert mit einem MCH-Überschuss. Eine Erhöhung von Dopamin (durch AD(H)S-Medikamente) geht dagegen häufig mit einem Appetitverlust einher. MCH und Dopamin scheinen beim Essverhalten und damit bei der Fettleibigkeit genauso eine komplementäre Rolle zu spielen, wie es auch für andere Verhaltensweisen erörtert wird.

8.14. CHR aktiviert dopaminerge Nervenzellen in VTA

CRH aktiviert dopaminerge Neuronen des VTA.33
CRH-Rezeptoren fanden sich in 70 % der dopaminergen VTA-Zellen. CRF-Rezeptor 2 war häufiger als CRF-Rezeptor 2.55

8.15. Substanz P aktiviert dopaminerge Nervenzellen in VTA

Substanz P aktiviert die meisten dopaminergen Neuronen des VTA.55

8.16. Neuropeptid Y aktiviert dopaminerge Nervenzellen in VTA

Neuropeptid Y aktiviert nur einen Teil der dopaminergen und GABAergen Neuronen des VTA.55

8.17. Orexin (Hypocretin) aktiviert dopaminerge Nervenzellen in VTA

Orexin (Hypocretin) erhöht in dopaminergen Neuronen des VTA sowie in benachbarten GABAergen Neuronen die mittlere Feuerungsrate und das Bursting.33

8.18. Neuropeptide ohne Aktivierung dopaminerger Nervenzellen in VTA

Das Alpha-Melanozyten-stimulierende Hormon hatte keine Auswirkungen auf dopaminerge Zellen der VTA und beeinflusste nur einen kleinen Teil der GABAergen Neuronen. Ghrelin, Agouti-verwandtes Peptid, Kokain, Amphetamin-verwandtes Transkript (CART) und Leptin modulierten die Feuerungsrate und das Membranpotenzial von VTA-Neuronen nicht.55

8.19. Cortisol hemmt Dopaminsynthese

Auf zahlreichen dopaminergen Zellen des Mittelhirns und des Hypothalamus befinden sich Glucocorticoidrezeptoren.56 Es wird angenommen, dass Cortisol die Dopaminfreisetzung in den Basalganglien und in nigrostriatalen und mesolimbischen Pfaden beeinflussen kann.57
Cortisol hemmt die Tyrosinhydroxylase, ein Enzym, das die Katecholaminsynthese limitiert, indem es als Katalysator für die Umwandlung von Tyrosin zu DOPA dient. Die Tyrosinhydroxylase wird durch Cortisol gehemmt (ebenso wie durch Dopamin und Noradrenalin selbst (negatives Feedback).58
Eine retrospektive Analyse fand eine Korrelation zwischen der Einnahme von Inhalations-Kortikosteroiden bei jüngeren Kindern mit mittelschwerem bis schwerem Asthma. Bei älteren Kindern fand sich diese Korrelation nicht.59

8.20. Arrestin hemmt Dopaminwirkung

DA-Rezeptoren können auch durch von G-Proteinen unabhängige Mechanismen aktiviert werden. Dies kann durch das multifunktionale Adaptorprotein Arrestin vermittelt werden, das von GPCR-Kinasen (GRKs) phosphorylierte DA-Rezeptoren bindet und mehrere Proteine rekrutiert, darunter Akt, GSK-3, MAPK, c-Src, Mdm2 und N-Ethylmaleimid-sensitiver Faktor. Die Bindung von Arrestin an aktive phosphorylierte Rezeptoren stoppt die weitere Aktivierung von G-Proteinen und fördert die Endozytose des Rezeptors. Bei Säugetieren gibt es sieben GRKs: GRK2, GRK3, GRK4, GRK5 und GRK6 regulieren D1R und D2R, während GRK4 den D3R kontrolliert. Im Striatum werden die GRKs 2, 3, 5 und 6 mit unterschiedlichen Expressionsniveaus und unterschiedlicher zellulärer und subzellulärer Verteilung exprimiert.6061

8.21. VMAT2-Blockade unterbindet Dopaminübertragung

Die Dopaminübertragung wird durch Blockade oder Ausschalten des vesikulären Monoamintransporters Typ 2 (VMAT2) deaktiviert.6263

8.22. Botulinum A und B beeinträchtigen Dopaminübertragung

Die Botulinumtoxine A und B spalten SNAP-25 bzw. Synaptobrevin-2. Synaptobrevin-2 findet sich in den Dopamin-Varikositäten.64

8.23. β-Arrestin beeinflusst Dopaminübertragung

β-Arrestin:65

  • bewirkt Desensibilisierung von Rezeptoren
  • bewirkt Internalisierung von Rezeptoren
  • dient als multifunktionaler Signalübermittler
    • β-Arrestin dient als Adaptor/Gerüst, um die aktivierten Rezeptoren mit verschiedenen Signalwegen innerhalb der Zelle zu verbinden66
    • β-Arrestin scheint (ebenso wie cAMP) dosisabhängig D1-Agonisten zu beeinflussen

8.24. Proteinkinase C (PKC) hemmt DAT

Proteinkinase C (PKC) vermittelt die Phosphorylierung des DAT-Proteins. PKC induziert die Hemmung der DAT in Form von Membranfusionen, wodurch die Transporterproteine sequestriert und internalisiert werden.
Die durch PKC vermittelte Phosphorylierung:67

  • stimuliert die Clathrin- und Dynamin-vermittelte Endozytose. Dadurch werden die DAT von der Oberfläche der Plasmamembran entfernt. Diese Entfernung der DAT verringert ihre Oberflächenexpression und damit die Gesamttransportkapazität, selbst bei hoher Substratkonzentration.
  • reduziert die funktionelle Kinetik der DAT-Moleküle unabhängig von einem Trafficking-Prozess
    • schnellere Form der DAT-Hemmung
    • funktioniert wahrscheinlich im Zusammenhang mit dem Membran-Trafficking

Formen der endozytotischen Regulierung:68

  • kurz und akut
    • schneller Transport zur Oberfläche und von dieser weg
  • langfristig
    • lysosomalen Abbau

Auslöser der DAT-Endozytose:69

  • N-terminale Ubiquitylierung vermittelt die durch PKC stimulierte Endozytose

Unabhängig von der Endozytose kann außerdem das DAT-Protein selbst gehemmt werden, ohne Veränderung dessen Expressionsniveaus an der Plasmamembran.

8.25. 16-Kohlenstoff-Palmitatgruppe erhöht DAT-Kapazität

Eine 16-Kohlenstoff-Palmitatgruppe modifiziert DAT reversibel mittels einer Thioester-Bindung.70 Verstärkte DAT-Palmitoylierung erhöht kinetisch und akut die DAT-Transport-Vmax. Eine anhaltende Unterdrückung der Palmitoylierung führt zu gezielter DAT-Degradation. Palmitoylierung und Phosphorylierung regulieren DAT wechselseitig.

8.26. Protein-Protein-Wechselwirkungen regulieren DAT

Direkte Protein-Protein-Wechselwirkungen durch intrazelluläre Proteine wie:71

  • α-Synuclein
  • PICK1
  • Hic-5

regulieren die DAT-Funktion.

8.27. Frühkindliches enriched environment verringert DAT im mPFC

Frühkindliches enriched environment bewirkte bei Ratten eine um 35 % verringerte maximale Dopaminwiederaufnahme bei um 39 % verringerter DAT-Expression im mPFC (im Vergleich zu Ratten, die unter verarmten Bedingungen aufgezogen wurden). Es fanden sich keine Unterschiede in Nucleus accumbens oder Striatum.72

8.28. Veränderungen der DAT-Expression

DAT-Expression kann reguliert werden durch:67

  • Transkriptionsfaktoren
  • Proteinkinasen
    • Protein Kinase A (PKA)
  • heterotrimere G-Proteinen
  • Bindungspartner-Interaktionen

8.29. Alkoholkonsum erhöht Dopamin

Der Konsum von Alkohol erhöht Dopamin.73

8.30. Kohlenhydrate erhöhen Dopamin

Kohlenhydratekonsum (Fast food) erhöht Dopamin.73

8.31. GABA hemmte Dopamin

GABA, das an GABA-B-Rezeptoren bindet, hemmt und reguliert die Ausschüttung von Dopamin im VTA. VTA-Dopamin adressiert den Nucleus accumbens.73


  1. Devoto, Sagheddu, Santoni, Flore, Saba, Pistis, Gessa (2020): Noradrenergic Source of Dopamine Assessed by Microdialysis in the Medial Prefrontal Cortex. Front Pharmacol. 2020 Sep 23;11:588160. doi: 10.3389/fphar.2020.588160. PMID: 33071798; PMCID: PMC7538903.

  2. Heinz (2000): Das dopaminerge Verstärkungssystem. Funktion, Interaktion mit anderen Neurotransmittersystemen und psychopathologische Korrelate. Seite 105

  3. Deutch, Clark, Roth (1990): Prefrontal cortical dopamine depletion enhances the responsiveness of mesolimbic dopamine neurons to stress. Brain Res. 1990 Jun 25;521(1-2):311-5.

  4. Sikström, Söderlund (2007): Stimulus-dependent dopamine release in attention-deficit/hyperactivity disorder. Psychol Rev. 2007 Oct;114(4):1047-75. doi: 10.1037/0033-295X.114.4.1047. PMID: 17907872. REVIEW

  5. Söderlund, Sikström, Smart (2007): Listen to the noise: noise is beneficial for cognitive performance in ADHD. J Child Psychol Psychiatry. 2007 Aug;48(8):840-7. doi: 10.1111/j.1469-7610.2007.01749.x. PMID: 17683456.

  6. Abercrombie, Keefe, DiFrischia, Zigmond (1989): Differential effect of stress on in vivo dopamine release in striatum, nucleus accumbens, and medial frontal cortex. J Neurochem. 1989 May;52(5):1655-8. doi: 10.1111/j.1471-4159.1989.tb09224.x. PMID: 2709017.

  7. Kalivas, Duffy (1989): P. Similar effects of daily cocaine and stress on mesocorticolimbic dopamine neurotransmission in the rat. Biol Psychiatry. 1989 Apr 1;25(7):913-28. doi: 10.1016/0006-3223(89)90271-0. PMID: 2541803. Der Abstract gibt nur Werte bei mit Kokain vorbehandelten Ratten wieder.

  8. Marinelli, Le Moal, Piazza (1996): Acute pharmacological blockade of corticosterone secretion reverses food restriction-induced sensitization of the locomotor response to cocaine. Brain Res. 1996;724(2):251–255. doi:10.1016/0006-8993(96)00309-5

  9. Deroche, Marinelli, Maccari, Le Moal, Simon, Piazza (1995): Stress-induced sensitization and glucocorticoids. I. Sensitization of dopamine-dependent locomotor effects of amphetamine and morphine depends on stress-induced corticosterone secretion. J Neurosci. 1995 Nov;15(11):7181-8. doi: 10.1523/JNEUROSCI.15-11-07181.1995. PMID: 7472472; PMCID: PMC6578077.

  10. Rougé-Pont, Marinelli, Le Moal, Simon, Piazza (1995): Stress-induced sensitization and glucocorticoids. II. Sensitization of the increase in extracellular dopamine induced by cocaine depends on stress-induced corticosterone secretion. J Neurosci. 1995 Nov;15(11):7189-95. doi: 10.1523/JNEUROSCI.15-11-07189.1995. PMID: 7472473; PMCID: PMC6578091.

  11. Deroche, Piazza, Casolini, Le Moal, Simon (1993): Sensitization to the psychomotor effects of amphetamine and morphine induced by food restriction depends on corticosterone secretion. Brain Res. 1993 May 21;611(2):352-6. doi: 10.1016/0006-8993(93)90526-s. PMID: 8334527.

  12. Deroche, Piazza, Casolini, Maccari, Le Moal, Simon (1992): Stress-induced sensitization to amphetamine and morphine psychomotor effects depend on stress-induced corticosterone secretion. Brain Res. 1992 Dec 11;598(1-2):343-8. doi: 10.1016/0006-8993(92)90205-n. PMID: 1486498.

  13. Müller (2007): Dopamin und kognitive Handlungssteuerung: Flexibilität und Stabilität in einem Set-Shifting Paradigma. Dissertation

  14. Berke (2018): What does dopamine mean? Nat Neurosci. 2018 Jun;21(6):787-793. doi: 10.1038/s41593-018-0152-y. PMID: 29760524; PMCID: PMC6358212., REVIEW

  15. Floresco, Yang, Phillips, Blaha (1998): Basolateral amygdala stimulation evokes glutamate receptor-dependent dopamine efflux in the nucleus accumbens of the anaesthetized rat. Eur J Neurosci. 1998 Apr;10(4):1241-51. doi: 10.1046/j.1460-9568.1998.00133.x. PMID: 9749778.

  16. Jones, Day, Aragona, Wheeler, Wightman, Carelli (2010): Basolateral amygdala modulates terminal dopamine release in the nucleus accumbens and conditioned responding. Biol Psychiatry. 2010 Apr 15;67(8):737-44. doi: 10.1016/j.biopsych.2009.11.006. PMID: 20044074; PMCID: PMC2849914.

  17. Cachope, Mateo, Mathur, Irving, Wang, Morales, Lovinger, Cheer (2012): Selective activation of cholinergic interneurons enhances accumbal phasic dopamine release: setting the tone for reward processing. Cell Rep. 2012 Jul 26;2(1):33-41. doi: 10.1016/j.celrep.2012.05.011. PMID: 22840394; PMCID: PMC3408582.

  18. Threlfell, Lalic, Platt, Jennings, Deisseroth, Cragg (2012): Striatal dopamine release is triggered by synchronized activity in cholinergic interneurons. Neuron. 2012 Jul 12;75(1):58-64. doi: 10.1016/j.neuron.2012.04.038. PMID: 22794260.

  19. Westerink, de Boer, de Vries, Kruse, Long (1998): Antipsychotic drugs induce similar effects on the release of dopamine and noradrenaline in the medial prefrontal cortex of the rat brain. Eur J Pharmacol. 1998 Nov 13;361(1):27-33. doi: 10.1016/s0014-2999(98)00711-0. PMID: 9851538.

  20. Santiago, Machado, Cano (1993): Regulation of prefrontal cortical dopamine release by dopamine receptor agonists and antagonists. Eur J Pharmacol. 1993 Aug 3;239(1-3):83-91. doi: 10.1016/0014-2999(93)90979-r. PMID: 7901031.

  21. Ozaki, Nakahara, Miura, Kasahara, Nagatsu (1989): Effects of apomorphine on in vivo release of dopamine and its metabolites in the prefrontal cortex and the striatum, studied by a microdialysis method. J Neurochem. 1989 Dec;53(6):1861-4. doi: 10.1111/j.1471-4159.1989.tb09253.x. PMID: 2809596.

  22. Grace (1991): Phasic versus tonic dopamine release and the modulation of dopamine system responsivity: a hypothesis for the etiology of schizophrenia. Neuroscience. 1991;41(1):1-24. doi: 10.1016/0306-4522(91)90196-u. PMID: 1676137.

  23. Keefe, Zigmond, Abercrombie (1991): In vivo regulation of extracellular dopamine in the neostriatum: influence of impulse activity and local excitatory amino acids. J Neural Transm Gen Sect. 1993;91(2-3):223-40. doi: 10.1007/bf01245233. PMID: 8099798.)

  24. Keefe, Zigmond, Abercrombie (1992): Extracellular dopamine in striatum: influence of nerve impulse activity in medial forebrain bundle and local glutamatergic input. Neuroscience. 1992;47(2):325-32. doi: 10.1016/0306-4522(92)90248-z. PMID: 1353620.

  25. Moghaddam, Gruen (1991): Do endogenous excitatory amino acids influence striatal dopamine release? Brain Res. 1991 Mar 29;544(2):329-30. doi: 10.1016/0006-8993(91)90074-6. PMID: 2039947.

  26. Moghaddam, Bolinao (1994): Glutamatergic antagonists attenuate ability of dopamine uptake blockers to increase extracellular levels of dopamine: implications for tonic influence of glutamate on dopamine release. Synapse. 1994 Dec;18(4):337-42. doi: 10.1002/syn.890180409. PMID: 7886626.

  27. Ferré, Agnati, Ciruela, Lluis, Woods, Fuxe, Franco (2007): Neurotransmitter receptor heteromers and their integrative role in ‘local modules’: the striatal spine module. Brain Res Rev. 2007 Aug;55(1):55-67. doi: 10.1016/j.brainresrev.2007.01.007. PMID: 17408563; PMCID: PMC2039920.

  28. Tye, Miller, Blaha (2013): Ventral tegmental ionotropic glutamate receptor stimulation of nucleus accumbens tonic dopamine efflux blunts hindbrain-evoked phasic neurotransmission: implications for dopamine dysregulation disorders. Neuroscience. 2013 Nov 12;252:337-45. doi: 10.1016/j.neuroscience.2013.08.010. PMID: 23962648.

  29. West, Galloway (1997): Endogenous nitric oxide facilitates striatal dopamine and glutamate efflux in vivo: role of ionotropic glutamate receptor-dependent mechanisms. Neuropharmacology. 1997 Nov-Dec;36(11-12):1571-81. doi: 10.1016/s0028-3908(97)00148-2. PMID: 9517428.

  30. Jansen, Hanusch, Pross, Hanff, Drabert, Bollenbach, Dugave, Carmann, Siefen, Emons, Juckel, Legenbauer, Tsikas, Lücke (2020): Enhanced Nitric Oxide (NO) and Decreased ADMA Synthesis in Pediatric ADHD and Selective Potentiation of NO Synthesis by Methylphenidate. J Clin Med. 2020 Jan 8;9(1):E175. doi: 10.3390/jcm9010175. PMID: 31936392. n = 85

  31. Zhang, Zhang, Liang, Siapas, Zhou, Dani (2009): Dopamine signaling differences in the nucleus accumbens and dorsal striatum exploited by nicotine. J Neurosci. 2009 Apr 1;29(13):4035-43. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0261-09.2009. PMID: 19339599; PMCID: PMC2743099.

  32. Surmeier, Graybiel (2012): A feud that wasn’t: acetylcholine evokes dopamine release in the striatum. Neuron. 2012 Jul 12;75(1):1-3. doi: 10.1016/j.neuron.2012.06.028. PMID: 22794253; PMCID: PMC3461267.

  33. Brown (2016): Dopaminergic Transmission and Wake-Promoting Effects of Central Nervous System Stimulants. In: Monti, Pandi-Perumal, Chokroverty (Herausgeber) (2016): Dopamine and Sleep: Molecular, Functional, and Clinical Aspects, 19-38, 24

  34. Gainetdinov, Hoener, Berry (2018): Trace Amines and Their Receptors. Pharmacol Rev. 2018 Jul;70(3):549-620. doi: 10.1124/pr.117.015305. PMID: 29941461. REVIEW

  35. Bradaia, Trube, Stalder, Norcross, Ozmen, Wettstein, Pinard, Buchy, Gassmann, Hoener, Bettler (2009): The selective antagonist EPPTB reveals TAAR1-mediated regulatory mechanisms in dopaminergic neurons of the mesolimbic system. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Nov 24;106(47):20081-6. doi: 10.1073/pnas.0906522106. PMID: 19892733; PMCID: PMC2785295.

  36. Lindemann, Meyer, Jeanneau, Bradaia, Ozmen, Bluethmann, Bettler, Wettstein, Borroni, Moreau, Hoener (2008): Trace amine-associated receptor 1 modulates dopaminergic activity. J Pharmacol Exp Ther. 2008 Mar;324(3):948-56. doi: 10.1124/jpet.107.132647. PMID: 18083911.

  37. Fuller, Burrell, Yee, Liyanagama, Lipski, Wickens, Hyland (2019): Role of homeostatic feedback mechanisms in modulating methylphenidate actions on phasic dopamine signaling in the striatum of awake behaving rats. Prog Neurobiol. 2019 Nov;182:101681. doi: 10.1016/j.pneurobio.2019.101681. PMID: 31412279.

  38. Covey, Juliano, Garris (2013): Amphetamine elicits opposing actions on readily releasable and reserve pools for dopamine. PLoS One. 2013 May 3;8(5):e60763. doi: 10.1371/journal.pone.0060763. PMID: 23671560; PMCID: PMC3643976.

  39. Daberkow, Brown, Bunner, Kraniotis, Doellman, Ragozzino, Garris, Roitman (2013): Amphetamine paradoxically augments exocytotic dopamine release and phasic dopamine signals. J Neurosci. 2013 Jan 9;33(2):452-63. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2136-12.2013. PMID: 23303926; PMCID: PMC3711765.

  40. Ramsson, Covey, Daberkow, Litherland, Juliano, Garris (2011): Amphetamine augments action potential-dependent dopaminergic signaling in the striatum in vivo. J Neurochem. 2011 Jun;117(6):937-48. doi: 10.1111/j.1471-4159.2011.07258.x. PMID: 21443523; PMCID: PMC3134290.

  41. May, Kuhr, Wightman (1988): Differentiation of dopamine overflow and uptake processes in the extracellular fluid of the rat caudate nucleus with fast-scan in vivo voltammetry. J Neurochem. 1988 Oct;51(4):1060-9. doi: 10.1111/j.1471-4159.1988.tb03069.x. PMID: 2971098.

  42. Shi, Pun, Zhang, Jones, Bunney (2000): Dual effects of D-amphetamine on dopamine neurons mediated by dopamine and nondopamine receptors. J Neurosci. 2000 May 1;20(9):3504-11. doi: 10.1523/JNEUROSCI.20-09-03504.2000. PMID: 10777813; PMCID: PMC6773133.

  43. Paladini, Fiorillo, Morikawa, Williams (2001): Amphetamine selectively blocks inhibitory glutamate transmission in dopamine neurons. Nat Neurosci. 2001 Mar;4(3):275-81. doi: 10.1038/85124. PMID: 11224544.

  44. Ramsson, Howard, Covey, Garris (2011): High doses of amphetamine augment, rather than disrupt, exocytotic dopamine release in the dorsal and ventral striatum of the anesthetized rat. J Neurochem. 2011 Dec;119(6):1162-72. doi: 10.1111/j.1471-4159.2011.07407.x. PMID: 21806614; PMCID: PMC3213283.

  45. Sulzer (2011): How addictive drugs disrupt presynaptic dopamine neurotransmission. Neuron. 2011 Feb 24;69(4):628-49. doi: 10.1016/j.neuron.2011.02.010. PMID: 21338876; PMCID: PMC3065181. REVIEW

  46. Fleckenstein, Volz, Riddle, Gibb, Hanson (2007): New insights into the mechanism of action of amphetamines. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2007;47:681-98. doi: 10.1146/annurev.pharmtox.47.120505.105140. PMID: 17209801. REVIEW

  47. Rizzoli, Betz (2005): Synaptic vesicle pools. Nat Rev Neurosci. 2005 Jan;6(1):57-69. doi: 10.1038/nrn1583. PMID: 15611727. REVIEW

  48. Shoblock, Maisonneuve, Glick (2004): Differential interactions of desipramine with amphetamine and methamphetamine: evidence that amphetamine releases dopamine from noradrenergic neurons in the medial prefrontal cortex. Neurochem Res. 2004 Jul;29(7):1437-42. doi: 10.1023/b:nere.0000026409.76261.f3. PMID: 15202777.

  49. Rebholz, Zhou, Nairn, Greengard, Flajolet (2013): Selective knockout of the casein kinase 2 in d1 medium spiny neurons controls dopaminergic function. Biol Psychiatry. 2013 Jul 15;74(2):113-21. doi: 10.1016/j.biopsych.2012.11.013. PMID: 23290496; PMCID: PMC3878430.

  50. Rial, Pamplona, Moreira, Moreira, Hipolide, Rodrigues, Dombrowski, Da Cunha, Agostinho, Takahashi, Walz, Cunha, Prediger (2014): Cellular prion protein is present in dopaminergic neurons and modulates the dopaminergic system. Eur J Neurosci. 2014 Aug;40(3):2479-86. doi: 10.1111/ejn.12600. PMID: 24766164.

  51. Pandolfo, Silveirinha, dos Santos-Rodrigues, Venance, Ledent, Takahashi, Cunha, Köfalvi (2011): Cannabinoids inhibit the synaptic uptake of adenosine and dopamine in the rat and mouse striatum. Eur J Pharmacol. 2011 Mar 25;655(1-3):38-45. doi: 10.1016/j.ejphar.2011.01.013. PMID: 21266173.

  52. Ben-Jonathan (2020): Dopamine - Endocrine and Oncogenic Functions, S. 96.

  53. Torterolo, Benedetto, Monti (2016): Functional Interactions Between MCHergic and Dopaminergic Neurons: Role in the Control of Wakefulness and Sleep. In: Monti, Pandi-Perumal, Chokroverty (Herausgeber) (2016): Dopamine and Sleep: Molecular, Functional, and Clinical Aspects, 47-63, 47

  54. Smith, Qi, Svenningsson, Wade, Davis, Gehlert, Nomikos (2008): Behavioral and biochemical responses to d-amphetamine in MCH1 receptor knockout mice. Synapse. 2008 Feb;62(2):128-36. doi: 10.1002/syn.20473. PMID: 18000809.

  55. Korotkova, Brown, Sergeeva, Ponomarenko, Haas (2006): Effects of arousal- and feeding-related neuropeptides on dopaminergic and GABAergic neurons in the ventral tegmental area of the rat. Eur J Neurosci. 2006 May;23(10):2677-85. doi: 10.1111/j.1460-9568.2006.04792.x. Erratum in: Eur J Neurosci. 2006 Jun;23(12):3407. PMID: 16817870.

  56. Härfstrand, Fuxe, Cintra, Agnati, Zini, Wikstrom, Okret (1986): Glucocorticoid receptor immunoreactivity in monoaminergic neurons of rat brain. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, 83, 24: 9779-9783.

  57. Fuxe, Agnati, Jannsson, von-Euler, Tanganelli (1990): Regulation of endocrine function by the nicotinic cholinergic receptor. Ciba-Foundation-Symposium, pp. 127-130.

  58. Bieger (2011): Neurostressguide, Seite 11

  59. Xie L, Gelfand, Mathew, Atem, Delclos, Messiah (2022): Association of Corticosteroid Use and Attention Deficit/Hyperactivity Disorder in Asthmatic Children Varies by Age. J Asthma. 2022 Jun 13:1-13. doi: 10.1080/02770903.2022.2089995. PMID: 35696551.

  60. Speranza, di Porzio, Viggiano, de Donato, Volpicelli (2021): Dopamine: The Neuromodulator of Long-Term Synaptic Plasticity, Reward and Movement Control. Cells. 2021 Mar 26;10(4):735. doi: 10.3390/cells10040735. PMID: 33810328; PMCID: PMC8066851. REVIEW

  61. Yang (2021): Functional Selectivity of Dopamine D1 Receptor Signaling: Retrospect and Prospect. Int J Mol Sci. 2021 Nov 3;22(21):11914. doi: 10.3390/ijms222111914. PMID: 34769344; PMCID: PMC8584964. REVIEW

  62. Fon, Pothos, Sun, Killeen, Sulzer, Edwards (1997): Vesicular transport regulates monoamine storage and release but is not essential for amphetamine action. Neuron. 1997 Dec;19(6):1271-83. doi: 10.1016/s0896-6273(00)80418-3. PMID: 9427250.

  63. Tritsch, Ding, Sabatini (2012):. Dopaminergic neurons inhibit striatal output through non-canonical release of GABA. Nature. 2012 Oct 11;490(7419):262-6. doi: 10.1038/nature11466. PMID: 23034651; PMCID: PMC3944587.

  64. Liu, Kaeser (2019): Mechanisms and regulation of dopamine release. Curr Opin Neurobiol. 2019 Aug;57:46-53. doi: 10.1016/j.conb.2019.01.001. PMID: 30769276; PMCID: PMC6629510.

  65. Yang Y, Kocher, Lewis, Mailman (2022): Dose-Dependent Regulation on Prefrontal Neuronal Working Memory by Dopamine D1 Agonists: Evidence of Receptor Functional Selectivity-Related Mechanisms. Front Neurosci. 2022 Jun 16;16:898051. doi: 10.3389/fnins.2022.898051. PMID: 35784852; PMCID: PMC9244699.

  66. Yang Y (2021): Functional Selectivity of Dopamine D1 Receptor Signaling: Retrospect and Prospect. Int J Mol Sci. 2021 Nov 3;22(21):11914. doi: 10.3390/ijms222111914. PMID: 34769344; PMCID: PMC8584964.

  67. Mulvihill (2019): Presynaptic regulation of dopamine release: Role of the DAT and VMAT2 transporters. Neurochem Int. 2019 Jan;122:94-105. doi: 10.1016/j.neuint.2018.11.004. PMID: 30465801. REVIEW

  68. Hong, Amara (2013): Differential targeting of the dopamine transporter to recycling or degradative pathways during amphetamine- or PKC-regulated endocytosis in dopamine neurons. FASEB J. 2013 Aug;27(8):2995-3007. doi: 10.1096/fj.12-218727. PMID: 23612789; PMCID: PMC3714572.

  69. Miranda, Dionne, Sorkina, Sorkin (2007): Three ubiquitin conjugation sites in the amino terminus of the dopamine transporter mediate protein kinase C-dependent endocytosis of the transporter. Mol Biol Cell. 2007 Jan;18(1):313-23. doi: 10.1091/mbc.e06-08-0704. PMID: 17079728; PMCID: PMC1751334.

  70. Rastedt, Vaughan, Foster (2017): Palmitoylation mechanisms in dopamine transporter regulation. J Chem Neuroanat. 2017 Oct;83-84:3-9. doi: 10.1016/j.jchemneu.2017.01.002. PMID: 28115272; PMCID: PMC6077000. REVIEW

  71. Lee FJ, Pei L, Moszczynska, Vukusic, Fletcher, Liu F (2007): Dopamine transporter cell surface localization facilitated by a direct interaction with the dopamine D2 receptor. EMBO J. 2007 Apr 18;26(8):2127-36. doi: 10.1038/sj.emboj.7601656. PMID: 17380124; PMCID: PMC1852782.

  72. Zhu J, Apparsundaram, Bardo, Dwoskin (2005): Environmental enrichment decreases cell surface expression of the dopamine transporter in rat medial prefrontal cortex. J Neurochem. 2005 Jun;93(6):1434-43. doi: 10.1111/j.1471-4159.2005.03130.x. PMID: 15935059.

  73. Blum, Chen, Braverman, Comings, Chen, Arcuri, Blum, Downs, Waite, Notaro, Lubar, Williams, Prihoda, Palomo, Oscar-Berman (2008): Attention-deficit-hyperactivity disorder and reward deficiency syndrome. Neuropsychiatr Dis Treat. 2008 Oct;4(5):893-918. doi: 10.2147/ndt.s2627. PMID: 19183781; PMCID: PMC2626918.