Cannabinoidrezeptoren, -wiederaufnahme, -abbau

• 1. Cannabinoidrezeptoren
  • 1.1. CB1-Rezeptor (CB1R)
    • 1.1.1. CB1R Vorkommen
    • 1.1.2. Was von CB1R reguliert wird
    • 1.1.3. Wirkpfade von CB1R
    • 1.1.4. CB1R bei verschiedenen Störungsbildern
    • 1.1.5. CB1R-Agonisten und Antagonisten
  • 1.2. CB2-Rezeptor (CB2R)
  • 1.3. GPR55: wohl kein CB3-Rezeptor
  • 1.4. Downregulation, Upregulation, Desensitisierung
  • 1.5. Weitere Rezeptoren, an denen Cannabinoide binden
    • 1.5.1. TRPV1
    • 1.5.2. PPARα (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor alpha)
      • 1.5.2.1. Regelbereiche von PPARα
      • 1.5.2.2. Wodurch PPARα beeinflusst wird
      • 1.5.2.3. Beteiligung von PPARα an Störungsbildern
      • 1.5.2.4. Agonisten und Antagonisten von PPARα
    • 1.5.3. GPR55
    • 1.5.4. GPR119
• 2. Wiederaufnahme durch Cannabinoid-Transporter
  • 2.1. Cannabinoid-Transporter
  • 2.2. Cannabinoid-Wiederaufnahmehemmer
• 3. Cannabinoid-Abbau
  • 3.1. Cannabinoid-Abbau-Enzyme
    • 3.1.1. FAAH
    • 3.1.2. MAGL
    • 3.1.3. FLAT
  • 3.2. Cannabinoid-Abbauhemmer
    • 3.2.1. FAAH-Inhibitoren
    • 3.2.2. MAGL-Inhibitoren
    • 3.2.3. FLAT-Inhibitoren

1. Cannabinoidrezeptoren¶

Endocannabinoide binden als Neurotransmitter an Cannabinoid-Rezeptoren:¹
Dabei wirken Endocannabinoide nicht wie andere Neurotransmitter von der Präsynapse auf die Postsynapse, sondern werden von der Postsynapse des nachgeschalteten Neurons ausgeschüttet und binden an CB1R auf Prä-Synapse vorgeschalteter GABAerger und glutamaterger² Neuronen. Die präsynaptische Nervenzelle verringert oder stoppt darauf die GABA-² oder Glutamat-Freisetzung, was die Erregung verringert. Hält die Aktivierung der Cannabinoid-Rezeptoren jedoch länger an, und erfasst sie eine hohe Anzahl von Neuronen (z.B. bei der Drogeneinnahme), beendet dies auch die GABA-Signalisierung. Da GABA dämpfend wirkt, steigt das Aktivierungsniveau wieder an und die erregenden Prozesse nehmen wieder zu.³⁴
Endocannabinoide beeinflussen⁵⁶

• Gehirnentwicklung
• synaptische Plastizität
• Reaktion auf endogene und umweltbedingte Reize.

Mit CB1R und CB2R gibt es zwei Cannabinoid-Rezeptoren.⁷ Vereinzelt wurde CB3R als dritter Cannabinoid-Rezeptor genannt, was jedoch nicht zutreffend sein dürfte.

1.1. CB1-Rezeptor (CB1R)¶

Die psychoaktiven Wirkungen von Cannabis im Gehirn werden durch Bindung seines Hauptbestandteils ∆9-Tetrahydrocannabinol (THC) an CB1R vermittelt.⁸ Selektive CB1R-Antagonisten lösen bei cannabinoid-abhängigen Tieren ein Entzugssyndrom aus.⁸⁹¹⁰

1.1.1. CB1R Vorkommen¶

CB1R nehmen in der Jugend kontinuierlich zu, bis zu einem Maximum in der Pubertät. Danach verringert sich die CB1R-Anzahl wieder.¹¹¹²³

Anders als CB2R, der prä- und postsynaptisch vorkommt, findet sich der CB1R nur präsynaptisch.¹³

Der CB1R (Cannabinoid-1-Rezeptor) ist in vielen Organen vorhanden, zuweilen in niedriger Konzentration.
Er ist einer der häufigsten Rezeptoren des Gehirns und dort der am häufigsten vorkommende G-Protein-gekoppelte Rezeptor.¹⁴
Der CB1R findet sich:⁸¹⁵

• im Gehirn in:

  • Basalganglien
    • Nucleus accumbens¹⁶¹⁷¹⁸
      • an präsynaptischen glutamatergen Terminals¹⁶
        • aus dem PFC, der basolateralen Amygdala und dem ventralen Hippocampus¹⁹ nicht aber aus dem Thalamus
      • auf hemmenden GABAergen Terminals von FSIs, aber nicht auf LTSIs, MSNs oder CINs¹⁶¹⁹
    • Striatum dorsal¹⁶¹⁸ und ventral²⁰
      • auf FSI und MSN-Kollateralen und in geringerem Maße auf CIN und LTSI¹⁶
      • auf GABAergen Interneuronen²⁰
      • in einem großen Teil der großen nicht-stacheligen cholinergen Interneuronen²⁰
      • auf striatonigralen Neuronen, die Substanz P und Dopamin-D1-Rezeptoren exprimieren²¹, die auch bevorzugt M4-Muscarin-Rezeptoren exprimieren²⁰
      • auf striatopallidalen Neuronen, die Enkephalin und Dopamin-D2-Rezeptoren exprimieren²¹ die bevorzugt M1-Muscarinrezeptoren exprimieren²⁰
      • präsynaptisch an glutamatergen Terminalen afferenter kortikostriataler (VGLUT1-positive) und thalamostriataler (VGLUT2-positive) Axone²²
  • Globus pallidus²³
  • kortikolimbischen Regionen (beteiligt an Kognition, Gedächtnis und Motivation)
    • PFC²³
      • insbesondere in den Schichten II, III und V sowie etwas geringer in Schicht VI²⁴²⁰
      • In allen kortikalen Schichten ganz überwiegend in GABAergen Interneuronen
        • und zwar in²⁵
          • Cholecystokinin-positiven
          • vasoaktiven intestinalen Peptid-positiven
          • Somatostatin-positiven
        • CB1R auf GABAergen Neuronen fördern die Verhaltenshemmung²⁶
        • CB1R auf GABAergen Terminalen sind häufiger als auf glutamatergen Terminalen²⁷
      • In geringerem Maße auch in glutamatergen Terminalen und Pyramidenneuronen²⁵
        • CB1R, die in kortikalen glutamatergen Neuronen exprimiert werden, fördern Novelty seeking²⁶
      • in noradrenergen Terminalen²⁸
      • CB1R im vMPFC regulieren den Baroreflex²⁹
    • Mittelhirn (Mesencephalon)
      • Nucleus entopeduncularis³⁰
      • Substantia nigra³⁰
      • VTA¹⁷
      • periaquäduktales Grau (PAG, beteiligt an Schmerzverarbeitung)³¹
    • Rückenmark³⁰
    • limbisches System (steht mit Stressreaktionen in Verbindung)
      • Hippocampus³⁰
        • paraventrikulärer Nucleus
        • insbesondere auf Cholecystokinin-positiven GABAergen Interneuronen³²
      • Amygdala³¹
        • zentrale Amygdala³³
  • Cerebellum (Kleinhirn)³⁰³⁴
  • Zwischenhirn (Diencephalon)
    • Thalamus³¹
    • Hypothalamus³¹
  • Pyriformer Kortex (primärer olfaktorischer Kortex)¹⁸
  • Hirnstamm
    • rostrale ventromediale Medulla (RVM, beteiligt an Schmerzverarbeitung)³¹
    • Pons (in geringer Menge)
  • in Oligodendrozyten in der weißen Substanz bestimmter Gehirnregionen³⁵³⁶ zumindest während der Gehirnentwicklung:³⁷
    • Corpus callosum, Commissura anterior (Commissura rostralis), Stria terminalis, Fornix, Bereiche der weißen Substanz des Hirnstamms

• peripher in:

  • Axonendigungen
  • Gliazellen
  • Fortpflanzungssystem (Gebärmutter, Eierstock, Hoden, Prostata)
  • einigen Drüsensystemen (z.B. Nebenniere)
  • Fettgewebe
  • Herzen
  • Leber
  • Lunge
  • Knochenmark
  • Thymus
  • Mikrozirkulation

• insbesondere auf Axonendigungen.³⁸ CB1R unterliegen (nur) im somatodendritischen Kompartiment einem permanenten Zyklus von Endozytose und Recycling. Dadurch werden CB1Rs im somatodendritischen Kompartiment kontinuierlich durch Endozytose aus der Plasmamembran entfernt, nicht aber in den Axonen. Im Ergebnis führt dies zu einem überproportionalen Auftreten von CB1R auf Axonen.³⁹⁴⁰

  • CB1R finden sich häufiger auf GABAergen als auf glutamatergen präsynaptischen Terminalen⁴¹³³²⁷ sowie auf Neuronen, die DRD1 exprimieren⁴²
  • Aktivierung durch Endocannabinoide, die in postsynaptischen Terminalen als Reaktion auf postsynaptische Depolarisationen synthetisiert und freigesetzt werden⁴³⁴⁴
  • dies unterstreicht ihre Bedeutung für eine hemmende und exzitatorische Regulierung des Gehirns⁴⁵

• deneben auf Membranen und Mitochondrien von Astrozyten, wo er über den Crosstalk zwischen Astrozyten und Neuronen an der Regulierung der neuronalen/synaptischen Funktion beteiligt ist⁴⁶

1.1.2. Was von CB1R reguliert wird¶

CB1R ist beteiligt an der Regulierung von:

• Koordination von Bewegungen⁴⁷
  • Motorik wird durch Endocannabinoide mit reguliert, die auf den Nucleus subthalamicus wirken. Diese Wirkung wird durch CB1R vermittelt, die außerhalb des Nucleus subthalamicus sitzen, vermutlich u.a. im Globus Pallidus und im PFC.²³
• Belohnung/Motivation⁵⁴⁸
• räumliche Orientierung⁴⁷
• Sinneswahrnehmung (Geschmack, Geruch, Tastsinn, Gehör)
• Appetit⁴⁹⁵⁰⁵¹
  • Der CB1R-Antagonist Rimonabant hemmte die Wirkung von Appetitanregern (Kokain, Morphin und Nahrung) und verringerte das Interesse an Saccharose, Bier und Alkohol⁵²
  • Endocannabinoide modulieren via CB1R Appetit und Energieaufwand. AEA wirkt je nach Sättigungszustand und je nach CB1R-Lage (peripher oder zentral) unterschiedlich auf das Fressverhalten:⁵³
    • Peripher: Der AEA-Wiederaufnahmehemmer AM404 reduzierte die Nahrungsaufnahme bei teilweise gesättigten Tieren, nicht bei ungesättigten Tieren
    • Zentral: AM404 bewirkte bei ungesättigten Tieren ungezügeltes Fressen (Hyperphagie). Der inverse CBR-Agonist SR141716A unterband dieses.
  • Von THC-Konsum wird häufig eine appetitanregende Wirkung berichtet
  • Insulin vermittelt im VTA eine Endocannabinoid–vermittelte LTD in Dopamin-Neuronen:⁵⁴
    • Insulin unterdrückt den glutamatergen Input
    • der so verringerte Erregungsantrieb vermindert das Interesse an Nahrung
  • Milchaufnahme des Säuglings
    • CB1R-Antagonisten verhindern am ersten bis vierten Tag die Milchaufnahme von Säuglingen und können diese dadurch zum Tode führen⁵⁵
      • Die Welpen finden zwar die Nippel, können aber nicht saugen⁵⁶
      • Lecken von offen angebotener Milch funktioniert⁵⁷
      • Wirkung von Rimonabant und VCHSR1 ist gleich stark, obwohl Rimonabant 14 mal so stark an CB1R bindet wie VCHSR1.⁵⁸ Fraglich daher, ob Wirkung alleine über CB1R vermittelt wird.
    • CB1R-KO-Mäuse nehmen nur am ersten Lebenstag keine Milch an⁵⁵, danach normalisiert sich dies⁵⁹
• Diurese (anders als CB2R)⁶⁰
• geistige Leistungsfähigkeit
• Lernen und Gedächtnis⁵⁶¹⁶²
• Kurzzeitgedächtnis
  • CB1R-Agonisten beeinträchtigen das Kurzzeitgedächtnis⁶³
• Motivation⁴⁷
• Angst^64656667
  • CB1R auf kortikalen glutamatergen Neuronen verringert Angst⁶⁸
  • CB1R auf GABAergen Neuronen verstärkt Angst leicht⁶⁸
    • Der GABAerge Wirkpfad von Endocannabinoiden ist an der Vermittlung der anxiolytischen Wirkung von Benzodiazepinen beteiligt. Endocannabinoide können die angstlösende Wirkung von Benzodiazepinen verbessern.⁶⁹
  • Eine Blockade von CB1R verhindert die Glucocorticoid-induzierte Abnahme des konditionierten Freezing-Verhaltens⁷⁰
    • Der CB1R-Antagonist AM281 i.p. wie intra-hippocampal gegeben förderte das kontextuelle Furchtgedächtnis⁷¹
  • Endogene CB1R-Agonisten wirken angstlindernd und verhindern das Auftreten pathologischer Angstzustände⁷²
    • Der AEA-Wiederaufnahmehemmer AM404 hoch dosiert hemmte das kontextuelle Furchtgedächtnis⁷¹
    • dagegen förderte 2-AG via CB1R-Bindung auf GABAergen Neuronen die Ausprägung konditionierter Furcht⁶⁸
    • Der CB1R-Antagonist SR141716 erhöhte das konditionierte Freezing⁶⁸
    • Der CBR2-Antagonist AM630 verringerte das konditionierte Freezing⁶⁸
    • Der TRPV1-Antagonist SB366791 beeinflusste das Freezing nicht⁶⁸
    • Der CBR2-Agonist JWH133 beeinflusste das Freezing nicht⁶⁸
    • Der CBR1- und CBR2-Agonist CP55.940⁷³ erhöhte das konditionierte Freezing⁶⁸
    • Der Endocannabinoid-Wiederaufnahmehemmer AM404 verringerte das konditionierte Freezing⁶⁸
    • Der Endocannabinoid-Wiederaufnahmehemmer VDM11 beeinflusste das Freezing nicht⁶⁸
    • Die gleichzeitige Verabreichung mit SR141716 oder SB366791 bestätigte eine Beteiligung von CB1 und TRPV1⁶⁸
    • Der AEA-Abbauhemmer URB597 verringerte das konditionierte Freezing⁶⁸
    • Der 2-AG-Abbauhemmer JZL184 verstärkte das konditionierte Freezing⁶⁸
    • Die angstfördernde Wirkungen von 2-AG wird via CB1R in GABAergen Neuronen vermittelt⁶⁸
• Verteidigungsverhalten⁷⁴
  • AM-404 erhöhte das Verteidigungsverhalten auf Geruch eines Angreifers bei Ratten
  • Der CB1R-Antagonist AM251 beeinflusste das Verteidigungsverhalten jedoch nicht
• Risikoverhalten / Erlernen von Risikovermeidung⁷⁵
• amphetamin-vermittelte LTD in der Amygdala⁷⁶
  • Amphetamin-LTD wird dosisabhängig durch den Cannabinoid-CB1-Rezeptor-Antagonisten AM251 blockiert. Weder Dopamin-, Serotonin-1A-, Noradrenalin-α2- noch GABA-B-Rezeptor-Antagonisten beeinflussten Amphetamin-LTD.
• Sozialverhalten⁷⁷
• Stimmung⁶⁴
• Antidepressiver Wirkung⁷⁸
• Krämpfe
  • Das ω-3-Endocannabinoid DHEA (Docosahexaenoyl-Ethanolamid) verringert die Anfälligkeit für Krampfanfälle bei Mäusen durch Aktivierung von CB1R⁷⁹
  • Status epilepticus wurden verringert durch AM404 und URB597, nicht aber durch AM251⁸⁰
• Zwangsverhalten⁸¹
  • CB1R hemmt Zwangsverhalten, TRPV1 förderte Zwangsverhalten. AEA wirkt auf beide Rezeptoren.⁸²
  • Die zwangshemmende Wirkung von AEA ließ nach 14 Tagen nach, die des TRPV1-Antagonisten Capsazepin blieb erhalten.⁸²
• Sucht⁸³⁸⁴⁸⁵
  • Nikotinabhängige Mäuse zeigen verringerte 5-HT(1A)-Rezeptoren im Zwischenhirn:⁸⁶
    • AM251 (CB1R-Antagonist) verringerte Abstinenzzeichen
    • AM-404 (das AEA erhöht) verringerte dosisabhängig die Immobilitätszeit
    • Der 5-HT(1A)-Rezeptor-Antagonist WAY 100635 hob die immobilitätshemmende Wirkung von AM404 auf
  • MA-404 mildert Entzugssymptome⁸⁷
• Schmerz⁸⁸⁸⁹
  • Diclofenac hemmt Schmerzen über CB1R, GPR55-Rezeptoren und Mu-Opioid-Rezeptoren von mPFC und ventrolateralem periaquäduktalen Grau im Hirnstamm⁹⁰
  • Systemisch verabreichte Cannabinoide wirken schmerzlindernd über CB1R (nicht aber über CB2R) mittels spinalen 5-HT7- und 5-HT(2A)-Rezeptoren⁹¹
  • CB1R beeinflusst Migräne, Clusterkopfschmerzen⁹²
  • Kopfschmerzen gehen mit erhöhten FAAH- und AMT-Spiegeln (bei Frauen) und verringerten AEA-Spiegeln einher⁹³
  • FAAH-KO-Mäuse zeigen stark erhöhte Anandamidspiegel und ein stark verringertes Schmerzempfinden⁹⁴
  • AM404 verringerte die mechanische und kalte Hyperalgesie mit minimalen Auswirkungen auf die motorische Koordination. AM251 hemmte signifikant die schmerzlinderne Wirkung von AM404. Capsazepin verstärkte die schmerzlindernde Wirkung. AM404 wirkt im Rückenmark schmerzlindernd, primär über CB1R, nicht über CB2R.⁹⁵
  • TRPV1-Rezeptoren scheinen bei CCI-Ratten eine schmerz-erhöhende Rolle zu spielen⁹⁵
• Juckreiz
  • URB597 und JZL184, aber nicht AM404, dämpften ein Serotonin-induziertes Kratzen. Der CB2R-Antagonist SR144528 neutralisierte die hemmende Wirkung von URB597.⁹⁶
• Hemmung einer überhöhten Signalweitergabe durch Neurotransmitter
• Sexualverhalten
  • Hemmung der Ejakulation⁹⁷
  • CB1R-Antagonisten (im VTA) während der Kopulation hemmen die sexuelle Sättigung bei Rattenmännchen⁹⁸
• HPA-Achse / Stress
  • Eine Störung des CB1R-Gens (CNR1) bewirkte eine Hyperaktivität der HPA-Achse⁹⁹
  • Stress reduziert CB1R¹⁰⁰
  • Stress verringert Anandamid (AEA) und erhöht AG-2.¹⁰⁰
  • Endogene Cannabinoide scheinen die HPA-Achse über CB1R im Gehirn zu hemmen
  • Anandamid (AEA)
    • senkt den Corticosteronspiegel bei gestressten Tieren⁷²
    • verringert die endokrine Stressreaktion der HPA-Achse¹⁰¹
    • verringert die durch das Stresshormon CRF verursachte Noradrenalinausschüttung¹⁰² hier: via AM-404, das AEA erhöht, sowie durch den selektiven CB1R-Agonisten ACEA. Der CB1R-Antagonist AM 241 erhöhte dagegen die CRF-induzierte Noradrenalinfreisetzung
    • Der CBR1- und CBR2-Agonist WIN55212-2 verringerte Corticosteron, während der Endocannabinoid-Wiederaufnahmehemmer AM404 wie auch der Endocannabinoid-Abbauenzym-Inhibitor URB597 Corticosteron erhöhte¹⁰³
  • Endogene Cannabinoide hemmen die basale und unterdrücken die stressinduzierte Aktivität der HPA-Achse via Hypothalamus, der Hypophyse und Nebennierenrinde. Die Stimulation der zentralen Cannabinoidrezeptoren führt zu einer Aktivierung des Sympathikus⁷²
  • Eine Aktivierung der peripheren CB1R hemmt die Noradrenalinausschüttung aus den sympathischen Terminals und die Adrenalinausschüttung aus den Nebennieren⁷²
  • CB1R beeinflussen möglicherweise nicht die Adaption an täglichen chronischen Stress¹⁰⁴
  • CB1R vermittelt die schnelle Herunterregulierung der HPA-Achse durch GR-Agonisten (endokrine Feedbackschleife), hier durch Dexamethason¹⁰⁵¹⁰⁶ CB1R-Antagonisten unterbinden die Herabregulierung.
  • Eine Gabe des CB1R-Agonisten WIN55,212-2 bei singulärem Stress in einem PSTD-Mausmodell:¹⁰⁷
    • intraperitoneal gegeben, verhinderte die traumabedingten Veränderungen:
      • in der Konditionierung der hemmenden Vermeidung (IA)
      • in der Konditionierung der Extinktion
      • die akustische Startle-Response-Potenzierung (ASR)
      • die Hemmung der HPA-Achse
    • in die basolaterale Amygdala gegeben, verhinderte
      • die SPS-induzierten Veränderungen in IA und ASR.
    • Der CB1R-Antagonist AM251 in die basolaterale Amygdala gegeben, blockierte die beschriebenen Wirkungen von WIN55,212-2
• Schlaf / Circadianer Rhythmus¹⁰⁸
  • CB1R-Antagonisten oder FAAH-Hemmung fördern das Wachsein
  • Erhöhte AEA-Spiegel, durch AEA-Gabe¹⁰⁹ oder AMT-Wiederaufnahmehemmung¹¹⁰, fördern Schlaf
  • Schlafmangel verstärkte den 2-AG Rhythmus¹¹¹

CB1R zeigen in vitro eine signifikante konstitutive Aktivität (d.h. eine spontane Aktivierung in Abwesenheit von Liganden).³⁹

1.1.3. Wirkpfade von CB1R¶

Aktivierte CB1-Rezeptoren:

• hemmen GABA-Neuronen (signifikanten Hemmung der evozierten und der spontanen GABA-vermittelten synaptischen Ereignisse⁹³.)
  • Folge: geringere Hemmung von Dopamin-Neuronen führt. Dadurch erhöhen Cannabinoide indirekt den Dopaminspiegel.
  • Die durch Stimulation des CB1R veränderte Empfindlichkeit der GABA-Synapsen bewirkte einer verstärkte GABA-Freisetzung. Dies deutet darauf hin, dass die CB1R wesentlich zur Regulierung der hemmenden Übertragung im Striatum beitragen.⁹³
  • Der synthetische CB1R-Agonist HU210 bewirkte jedoch keine Verringerung der GABA-Übertragung im Striatum, sondern zu einer signifikanten Erhöhung der GABA-Freisetzung¹¹²
    • Entweder können CB1R unter bestimmten Umständen die Freisetzung von Transmittern begünstigen, oder HU210-vermittelt seine Effekte noch über andere Wege als CB1R.
  • Während hemmender Synapsen nach chronischer Inaktivität überwiegend homöostatisch verkleinert wurden, stärkte ein verminderter Endocannabinoid-Tonus eine Untergruppe GABAerger Synapsen im Hippocampus in vitro und damit die Wahrscheinlichkeit der GABA-Freisetzung¹¹³
• hemmen eine Überaktivität der Schmerzregelung und wirken so schmerzlindernd
• THC als CB1R-Agonist wirkt Dopamin erhöhend im Nucleus accumbens. Adenosin A2A-Rezeptor-Antagonisten (z.B. Koffein) wirken dem entgegen.¹¹⁴
• CB1R (nicht TRPV1) vermittelt den amnestischen Effekt, der durch erhöhtes AEA verursacht wird. AM-404 störte sowohl die Gedächtniskonsolidierung als auch den Gedächtnisabruf bei kontextueller Angstkonditionierung und hob die LTP-Induktion auf.¹¹⁵
• CB1R erhöhen Histamin¹¹⁶
  • Die CB1R-Agonisten ACEA und mAEA erhöhten die Histamin-Freisetzung aus dem hinteren Hypothalamus, wo sich die histaminergen tuberomamillären Kerne (TMN) befinden, sowie aus den histaminergen Projektionsgebieten Nucleus basalis magnocellularis und dorsales Striatum
  • AM404 im TMN begrenzte die erhöhte Histamin-Freisetzung auf den TMN
  • Der CB1R-Antagonist AM251 blockierte die Histamin-Freisetzung
• Ein CB1R-Agonist verringerte, ein CB1R-Antagonist erhöhte AEA im Hypothalamus¹¹⁷

Da der CB1R im Hirnstamm, der Atmung und Herzkreislaufsystem reguliert, nicht vorhanden ist, soll eine Überdosis an THC nicht zu hiermit in Verbindung stehenden Todesfällen führen können.

THC verursacht eine Überstimulation der CB1R, was diese bei der Regulierung der Nahrungsaufnahme, des Stoffwechsels, der kognitiven Prozesse und des Vergnügens beeinträchtigt. Dies führt zu einer Verringerung von Gedächtnisleistung und Motivation sowie langfristig zur Abhängigkeit. In der Folge wird schwerer Langzeit-Cannabiskonsum mit einem erhöhten Risiko für psychische Störungen assoziiert, darunter Psychosen, Sucht, Depressionen, Suizidalität und Beeinträchtigung von Kognition und Motivation.⁸

Langfristige Agonistengabe führt zunächst zur Desensibilisierung und später (unter Mitwirkung von Clathrin-beschichteten Pits) zur Internalisierung von CB1R. Bei Abwesenheit eines Agonisten wird der Rezeptor wieder an die Zelloberfläche geführt.¹¹⁸

CB1R-Wirkung im Zeitverlauf:

• zig-Sekunden¹⁶
  Eine einer kurze (5 bis 10 Sekunden) postsynaptische Depolarisation bewirkt eine kurzfristige Depression (STD - eine durch Depolarisation induzierte Unterdrückung der Hemmung (DSI) oder Erregung (DSE))
  • des Glutamat-Eingangs in MSN oder FSI oder
  • des GABAergen Eingangs von FSI in MSN.
  • entsteht durch retrograde Endocannabinoid-Mobilisierung an präsynaptischen CB1R-Rezeptoren und ermöglicht eine fein abgestimmte Regulierung des laufenden präsynaptischen Inputs
• langfristige Wirkung: Langzeitdepression (LTD)¹⁶
  • von CB1R-exprimierenden
    • glutamatergen Terminals aus dem PFC, der basolateralen Amygdala und dem ventralen Hippocampus
    • GABAergen Terminals aus CB1-exprimierenden FSIs

1.1.4. CB1R bei verschiedenen Störungsbildern¶

Bei Epilepsie scheint ein Mangel an Cannabinoid-Rezeptoren zu einer Übererregung zu führen.³ Paracetamol konnte in vitro den Status epilepticus in Nervenzellen beenden, was über den CB1R vermittelt wurde.¹¹⁹
Huntington geht mit einem schweren Verlust von CB1R einher.⁹³
Parkinson (zerstörte Dopamin-Neuronen) zeigt eine erhöhte CB1R-Expression in den Basalganglien^120121122 sowie erhöhte Anandamid-Spiegel¹²³. Bei ADHS sind Anandamid-Spiegel ebenfalls erhöht, was allerdings aus einem veränderten Anandamid-Abbau resultieren soll.¹²⁴ DAT-KO-Mäuse zeigen dagegen massiv verringerte Anandamid-Spiegel, was darauf hindeutet, dass Anandamid vom Dopaminspiegel beeinflusst wird.¹²⁵
Unserer Ansicht nach könnte eine erhöhte CB1R-Expression rein theoretisch eine neurophysiologische Erklärung für die Verringerung des Suchtrisikos durch Stimulanzien bei ADHS sein, da diese Dopamin erhöhen. Dagegen spricht allerdings, dass bei Parkinson, das ebenfalls von Dopaminmangel geprägt ist, kein erhöhtes Risiko einer THC-Sucht bekannt ist. Denkbar wäre, dass bei Parkinson nicht durch einen CB1R-Mangel gekennzeichnet ist.

Omega 3 soll CB1R erhöhen.¹²⁶

1.1.5. CB1R-Agonisten und Antagonisten¶

CB1R-Agonisten sind u.a.:

- 2-Arachidonylglycerol (2-AG)
- CB1R- und CB2R-Agonist⁴¹²⁷

• ACEA (Arachidonyl-2’chlorethylamid/N-(2chlorethyl)-5Z,8Z,11Z,14Z-Eicosatetraenamid)¹²⁸
  • selektiver CB1R-Agonist¹²⁹²²
  • hochselektiver CB1R-Agonist⁵
• ACPA (Arachidonoylcyclopropylamid), selektiver CB1R-Agonist⁵
  - Anandamid (AEA, N-Arachidonoylethanolamin)
  • Partialagonist von CB1R und CB2R⁹³
• AM2389 [9β-hydroxy-3-(1-hexyl-cyclobut-1-yl)-hexahydrocannabinol]⁶⁰
• AM-356 ((R)-Methanandamid), ein synthetisches Anandamid-Analog
• AM4054 [9β-(hydroxymethyl)-3-(1-adamantyl)-hexahydrocannabinol]⁶⁰
• Catechine aus der Teepflanze (Camellia sinensis)¹³⁰
• CP 55940 / CP 55,940⁷³ ((-)-cis-3-[2-hydroxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-trans-4-(3-hydroxy-propyl)cyclohexanol)¹³¹ Vollagonist¹³²
• HU210¹¹²
• mAEA (R(+)-Methanandamid)¹¹⁶
  - THC (Δ9-Tetrahydrocannabinol), Partialagonist¹³³
  • Δ9-Tetrahydrocannabinol hat psychoaktive Metaboliten, wie 11-hydroxy-THC¹³⁴
• WIN 55,212 [R-(1)-[2,3-dihydro-5-methyl-3-[(morpholinyl)methyl]pyrrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazinyl]-(1-naphthalenyl)methanon mesylat]⁶⁰
• Yangonin aus der Kavapflanze (Piper methysticum)¹³⁵

CB1R-Antagonisten sind u.a.:

• AM251 (N-(piperidin-1-yl)-5-(4-iodophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-1-H-pyrazole-3-carboxamide)⁸⁹¹³⁶
  • verringert die Alkoholselbstadministration bei Mäusen¹³⁶
• AM 281²³
• AM4113 (neutraler Antagonist)¹³⁷
• AM6527¹³⁸
• LH-21 (nahezu ausschließlich peripher wirksamer CBR-Antagonist)¹³⁹
• LY320135: Antagonist/inverser Agonist¹⁴⁰
• O-2050¹⁴⁰
• O-Arachidonylethanolamid (Virodhamin)
  • partieller CB1R-Antagonist¹⁴¹
• Rimonabant (SR 141716A, N-(piperidin-1-yl)-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamid Hydrochlorid)
  • selektiver¹⁴²²² CB1R Rezeptor-Antagonist/Partialagonist^131119143 inverser Agonist¹⁴⁴
• VCHSR1 (5-(4-chlorophenyl)-3-[(E)-2-cyclohexylethenyl]-1-(2, 4-dichlorophenyl)-4-methyl-1H-pyrazol)
  • neutraler CB1R-Antagonist, 1/14 der Bindung von Rimonabant¹⁴⁵

1.2. CB2-Rezeptor (CB2R)¶

Der CB2R (Cannabinoid-2-Rezeptor) ist wie der CB1RG-Protein-gekoppelt, jedoch seltener im Gehirn zu finden⁸⁸ und vornehmlich mit dem Immunsystem verbunden.
Es existieren verschiedene Isoformen des CB2R:¹⁴⁶

• CB2RA
• CB2RB
• CB2RC
• CB2RD
  Der CB2R findet sich:¹⁵⁴¹
• im Gehirn in:
  • PFC
  • Striatum
  • Basalganglien
  • Amygdala
  • Hippocampus¹⁴⁷
  • VTA
    • CB2R sind im VTA häufiger als im Nucleus accumbens oder im dorsalen Striatum bei Nagetieren¹⁴⁶
    • CB2R finden sich im VTA auch auf Dopamin-Neuronen¹⁴⁶
  • Stammhirn
  • Gliazellen, die mit neuritischen Plaques in Alzheimer-Gehirnen assoziiert sind
    • Im gesunden Gehirn finden sich in den Mikrogliazellen und Astrozyten nur wenige CB2R. Pathologische Zustände wie Hirnverletzungen, Schlaganfall oder neurodegenerative Erkrankungen erhöhen die CB2R-Expression stark.⁵
  • Gehirnkapillaren und Mikrogefäße
• peripher
  • Immunzellen¹¹⁸
    • Mastzellen
      • Palmitoylethanolamid, nicht aber Anandamid, hemmt via CB2R die Aktivität von Mastzellen.¹⁴⁸
    • B-Zellen
    • T-Zellen
    • Makrophagen
    • Neutrophilen

CB2R ist involviert in¹¹⁸

• Schmerzregulation
  • akuter Schmerzen sowie neuropathische Schmerzen
  • die CB2R-Anzahl erhöht sich bei neuropathischen und entzündlichen Schmerzen.⁸⁸
• Symptome von Angst und Depression werden durch CB1R- und CB2R-Signale vermittelt.
  • Chronische Gabe von CB2R-Antagonisten wirkt anxiolytisch¹⁴⁹
• neuroprotektive Wirkung
• Neuromodulation
• Osteoporose
• Allergische Dermatitis
• Leberprobleme
• Arteriosklerose
• Multiple Sklerose
• keine psychoaktive Wirkung (anders CB1R)

CB2R-Agonisten hemmen das Feuern von Dopamin-Neuronen und die terminale Dopamin-Freisetzung.^150151152

CP55,940 bewirkt Internalisierung von CB2R¹⁵³
WIN55, 212-2 und andere Aminoalkylindole bewirken keine Internalisierung von CB2R¹⁵³
WIN55,212-2 antagonisierte konkurrierend die durch CP55,940 induzierte CB2R-Internalisierung¹⁵³

Echinacin enthält N-Isobutylamide, die als potente Cannabinoid-Mimetika an periphere CB2R auf Immunzellen binden, nicht aber an CB1R im ZNS.¹⁵⁴
Verschiedene Gewürzpflanzen enthalten Beta-Caryophyllen, die an CB2R binden.¹⁵⁵
Immunreaktionen werden nicht alleine durch den CB2R, sondern auch durch CB1R und TRPV1 vermittelt.¹⁵⁶

CB2R Agonisten sind u.a.:

• AM1241 [1-(methylpiperidin-2-ylmethyl)-3-(2-iodo-5-nitrobenzoyl)indol]⁶⁰
• CP 55940 / CP 55,940⁷³ ((-)-cis-3-[2-hydroxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-trans-4-(3-hydroxy-propyl)cyclohexanol), auch CB1-Agonist¹³¹
• GW405833, selektiver CB2R-Agonist¹⁵⁷
• JWH133, selektiver CB2R-Agonist¹⁵⁸
• THC (Partialagonist)¹³³
  • an CB2R wohl nicht psychoaktiv
• Vicasinabin (RG7774)
  • selektiver CB2R-Agonist¹⁵⁹¹⁶⁰

CB2 Antagonisten sind u.a.:

• AM630 (6-iodo-2-methyl-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H-indol-3-yl](4-methoxyphenyl) methanon)⁶⁰
• SR144528 (N-[(1S)-endo-1,3,3-trimethylbicyclo-[2.2.1]heptan-2-yl]5-(4-chloro-3-methyl-phenyl)-1-(4-methybenzyl)pyrazole-3-carboxamide)¹³¹

Eine wiederholte und längere Exposition von GPCRs, einschließlich CBRs, ist für die Veränderungen der Rezeptorreaktion im Vergleich zur kurzfristigen Aktivierung verantwortlich. Der CB2R ist zwar noch nicht gut erforscht, weist aber aufgrund seiner Aktivierung häufig eine basale Internalisierung auf. Atwood et al. charakterisierten die Rolle von Agonisten und inversen Agonisten bei der Internalisierung des CB2R [159]. Es scheint, dass die Internalisierung des Rezeptors eine entscheidende Determinante für die funktionelle Aktivität des Agonisten ist.
Agonistenabhängige Internalisierung des CB2R, die in Gegenwart eines Antagonisten blockiert wird [160].
Synthetisches Cannabinoide sollen die Internalisierung effektiver verursachen als Phyto- oder Endocannabinoide.[159].

1.3. GPR55: wohl kein CB3-Rezeptor¶

Neben CB1R und CB2R wurde zuweilen GPR55 als CB3R bezeichnet.⁹³¹⁶¹ GPR55 habe jedoch zu geringe Übereinstimmung mit CB1R und CB2R um als CB-Rezeptor gelten zu können.⁵²

Mehr zum Thema Medizinisches Cannabis als Medikament bei ADHS unter Medizinisches Cannabis bei ADHS

1.4. Downregulation, Upregulation, Desensitisierung¶

Cannabinoidrezeptoren sind Mitglieder der GPCR-Familie. GPCR unterliegen häufig einer dynamischen Veränderung ihrer Aktivität.
Ein Mangel an Agonisten kann zu einer Upregulation führen
Ein lang anhaltender Überschuss an Agonisten kann eine Desensitisierung und Downregulation bewirken.¹⁶²
Agonisten können eine zeit- und temperaturabhängige Endozytose (Internalisierung) auslösen. Während der Endozytose werden einige Rezeptorproteine wieder in die Zellmembran integriert (Recycling), während andere aussortiert und durch Lysosomen abgebaut werden, was die Rezeptoranzahl verringert.¹⁶³¹⁶⁴

Homologe Desensitisierung
Der Rezeptor, der einen Liganden gebunden hat, wird durch eine Kinase (G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinase, GRK) phosphoryliert. Diese Phosphorylierung stabilisiert die Bindung zwischen dem Rezeptor und Arrestinen. Dies verhindert die Interaktion mit dem G-Protein und unterbricht die Signalweiterleitung.

Heterologe Desensitisierung
Die Signalkette eines Rezeptors wird (unabhängig von der Ligandenbindung) aufgrund einer Aktivierung anderer Rezeptoren auf der Zelloberfläche unterbrochen bzw. verringert. Die aktivierten Rezeptoren aktivieren über Second messenger Kinasen (z.B. Proteinkinase A, Proteinkinase C), die nicht den aktivierten Rezeptors selbst, sondern andere Rezeptoren phosphorylieren.

1.5. Weitere Rezeptoren, an denen Cannabinoide binden¶

Cannabinoide binden nicht nur an den klassischen Cannabinoid-Rezeptoren (siehe oben), sondern auch an weiteren Rezeptoren.

1.5.1. TRPV1¶

Manche Cannabinoide binden auch an den TRPV1 (transient receptor potential cation channel subfamily V member 1, Transienter Rezeptor-Potential-Kationenkanal der Unterfamilie V (für vanilloid), Subtyp 1, veraltet Vanilloid Receptor 1 (VR1) oder Capsaicin-Rezeptor). Der TRPV1 wurde 1997 erstmals beschrieben.¹⁶⁵
TRPV1 ist in erster Linie ein peripherer Schmerzrezeptor. Er regiert auf verschiedene Umweltfaktoren und Agonisten, weshalb sich alle diese Reize vergleichbar anfühlen (brennende Schärfe ebenso wie Verbrennungen durch Hitze oder Brennen durch Säure).
TRPV1 ist ein polymodaler Ionenkanal. TRPV1 wird durch verschiedene physikalische oder chemische) Reize aktiviert:¹⁶⁶

• Geschmacksschärfe
• Temperaturen ab 42 Grad
• pH-Wert unter 5,9
• Spannung
• mechanische Kraft
• Agonisten
  • Capsaicin (Paprika- und Chilischoten)
  • Verschiedene Toxine¹⁶⁷¹⁶⁸
    • Psalmotoxine
    • Vanillotoxine (Tarantel, Psalmopoeus cambridgei)
    • DkTx
    • RhTx
    • BmP01
    • Echis coloratus Toxine
    • APHCs
    • HCRG21
    • Botulinum-Neurotoxin
    • Resiniferatoxin (Wolfsmilchgewächse)¹⁶⁹
    • Skorpiongift
    • Spinnentoxin
    • Ciguatera-Fischvergiftung (CFP)
    • neurotoxische Schalentiervergiftung (NSP)
    • Latoia consocia Raupengift¹⁷⁰

Im Gehirn hat TRPV1 keine Rolle in der Schmerzempfindung.
Wir stellen im Folgenden insbesondere Wirkungen und Wechselwirkungen in Bezug auf Dopamin dar.

TRPV1 findet sich auf dopaminergen Neuronen im VTA, insbesondere während der Geburt.
TRPV1 vermittelt verschiedene dopaminerg beeinflusste Wirkungen:

• TRPV1 beeinflusste die Empfindlichkeit gegenüber Amphetamin.¹⁷¹
• Eine striatale TRPV1-Aktivierung durch Paracetamol verbessert durch D2Rezeptor-Antagonisten ausgelöste orofaziale Dyskinesie.¹⁷²
• TRPV1 auf Astrozyten rettet nigrale Dopamin-Neuronen bei Parkinson, durch eine von TRPV1 vermittelte körpereigene Produktion des ziliaren neurotrophen Faktors (CNTF)¹⁷³

TRPV1 finden sich im Gehirn an Stellen, die aufgrund der Blut-Hirn-Schranke nicht unbedingt durch klassische Entzündungsvorgänge aktiviert werden¹⁷⁴, wie:¹⁷⁵

• Nucleus tractus solitarius
• Area postrema
• Locus coeruleus
• präoptischer Bereich des Hypothalamus
• viele kortikale Regionen
  • u.a. in Pyramidalneuronen¹⁷⁶
• limbisches System
  • Hippocampus
    • insbesondere auf Pyramidalneuronen¹⁷⁶
  • zentrale Amygdala
  • mediale und laterale Habenula
• Substantia nigra
• Kleinhirn
• Thalamuskerne
• inferiore Olive
• Bulbus olfactorius¹⁶⁹
• Striatum¹⁶⁹
  • in Fasern und postsynaptisch¹⁷⁷
• Mesencephalon¹⁶⁹
• periaquäduktales Grau¹⁶⁹
• Hinterhirn¹⁷⁶

TRPV1 finden sich in¹⁷⁶

• Synapsen (überwiegend, aber nicht ausschließlich in postsynaptischen dendritischen Dornen)
  • prä- und postsynaptisch.¹³
• an den Endfüßen von Astrozyten
• in Perizyten
• in Neuronen

Endogene TRPV1-Agonisten sind:¹⁷⁸

• 9(10)-EpOME (9(10)-Epoxy-12Z-Octadecensäure, Epoxy-Metabolit der Linolsäure)
• 9, 10-DiHOME (9,10-Dihydroxy-12Z-Octadecensäure, Hydroxy-Metabolit der Linolsäure)
• 9-HODE (9-Hydroxy-10E,12Z-Octadecadiensäure, Hydroxy-Metabolit der Linolsäure)
• 9-oxoODE (9-oxo-10E,12Z-Octadecadiensäure, Epoxy-Metabolit der Linolsäure)
• 12(13)-EpOME (12(13)-Epoxy-9Z-Octadecensäure, Epoxy-Metabolit der Linolsäure)
• 12(S)-HPETE (12(S)-Hydroperoxyeicosatetraensäure)
• 12, 13-DiHOME (12,13-Dihydroxy-9Z-Octadecensäure)
• 12/15 -LOX (12/15-Lipoxygenase)
• 13-HODE (13-Hydroxy-9Z, 11E-Octadecadiensäure, LA-Derivat)
• 13-oxoODE (13-oxo-9Z,11E-Octadecadiensäure)
• 20-HEPE (20-Hydroxyeicosapentaensäure, abgeleitet von EPA)
• 20-HETE (20-Hydroxyeicosatetraensäure, abgeleitet von AA)
• 22-HDoHE (22-Hydroxydocosahexaensäure, abgeleitet von DHA)
• α-Linolensäure (ALA)
• Anandamid (AEA)
• Arachidonsäure (AA)
• Cyclooxygenase-1,-2 (COX-1,-2)
• Cytochrom P450 (CYP450)
• Docosahexaensäure (DHA)
• Eicosapentaensäure (EPA)
• Epoxyeicosatriensäuren (EETs)
• Hepoxilin A3 (HXA3)
• Hepoxilin B3 (HXB3)
• Hydroxyeicosatetraensäuren (HETEs)
• Leukotrien B4 (LTB4)¹⁷⁹
• Linolsäure (LA)
• Lipoxygenase vom Epidermistyp 3 (eLOX-3)
• Lysophosphatidsäure (LPA)
• Mehrfach ungesättigte Fettsäuren (PUFAs)
• N-Acylaminosäuren/Neurotransmitter (NAANs)
• N-Acylethanolamine (NAEs)
• N-Acylphosphatidylethanolamine (NAPEs)
• N-Arachidonoyl-Dopamin (NADA){{Hwang SW, Cho H, Kwak J, Lee SY, Kang CJ, Jung J, Cho S, Min KH, Suh YG, Kim D, Oh U (2000): Direct activation of capsaicin receptors by products of lipoxygenases: endogenous capsaic
  in-like substances. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 May 23;97(11):6155-60. doi: 10.1073/pnas.97.11.6155. PMID: 10823958; PMCID: PMC18574.}}
• N-Arachidonoyl-GABA (A-GABA)
• Natriumhydrogensulfid (NaHS)
• N-Docosahexaenoyl GABA (D-GABA)
• N-Linoleoyl-GABA (L-GABA)
• Oleoyl-Ethanolamin (OEA oder NOE)
• Oxytocin
• Palmitoylethanolamid (PEA)
• Schwefelwasserstoff (H2S)

Exogene TRPV1-Agonisten:

• Alkohol¹⁸⁰
• AM404
  • FAAH-Inhibitoren scheinen auch als TRPV1-Agonisten zu wirken.¹⁸¹
• Arvanil (AR) synthetischer „hybrider“ Agonist von CB1R und TRPV1¹⁸²
• Capsaicin (CP)¹⁸²
• CBD (Aktivierung/Desensibilisierung)
  • TRPV1-Agonist
    • darüber möglicherweise antipsychotische Wirkung¹⁸³
  • TRPA1 (Ankyrin-Typ-1; Aktivierung/Desensibilisierung)
  • TRPV2 (Vanilloid-Typ-2; Aktivierung/Desensibilisierung)
  • TRPM8 (Melastatin-Typ-8; Hemmung)
• D3, Vitamin D¹⁸⁴
  • Partialagonist
• Koffein (1,3,7-Trimethylxanthin)¹⁸⁵¹⁸⁰
  • TRPV1-Agonist¹⁸⁶
  • TRPA1-Agonist bei Nagetieren¹⁸⁶
  • TRPA1-Antagonist bei Menschen¹⁸⁶
• Olvanil (OL)¹⁸²
  • Capsaicinderivat

TRPV1-Antagonisten:

• Capsazepin
  • blockierte die schmerzlindernde Wirkung von CBD³¹
  • kompetitiver Antagonist für Capsaicin und Resiniferatoxin¹⁶⁹
• (E)-CBG (Cannabigerol)¹¹⁸¹⁸⁷
  • schwacher TRPV1- und TRPV2-Agonist
• Iodo-Rsiniferatoxin¹⁶⁹
  • kompetitiver Antagonist
• Rutheniumrot¹⁶⁹

Dopamin moduliert TRPV1¹⁸⁸

• D1-/D5-Agonisten hemmten das durch Capsaicin indizierte TRPV1-Signal
• ein D2-Agonist veränderte das TRPV1-Signal nicht

1.5.2. PPARα (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor alpha)¶

Es sind drei humane Isoformen von PPAR bekannt: PPAR-α (Alpha), PPAR-β/δ (Beta oder Delta) und PPAR-γ (Gamma). Andere Namen sind NR1C1, NR1C2 und NR1C3.¹⁸⁹

Vorkommen von PPARα:¹⁹⁰¹⁹¹
PPAR befinden sich im inneren von Zellen. Liganden müssen daher zunächst von der Zelle aufgenommen worden sein.¹⁹²

• PFC
  • PPARα (und PPARγ) finden sich auf 70 % der Dopamin-Neuronen im Mittelhirn und modulieren Dopamin- und Cannabinoid-vermitteltes Verhalten bei Mäusen¹⁹³
• Basalganglien
• Nucleus accumbens
  • PPARα (und PPARγ) finden sich nicht auf GABA-Neuronen im Nucleus accumbens¹⁹³
• Amygdala
  • PPARα finden sich auf ~60 % der glutamatergen Neuronen¹⁹³
  • PPARγ finden sich auf ~60 % der GABA-Neuronen¹⁹³
• VTA
• Thalamuskerne
• Hppocampus (geringer)
  • in CA1, CA2, CA3 und Gyrus dentatus

1.5.2.1. Regelbereiche von PPARα¶

Regelbereiche von PPARα sind u.a.:¹⁹⁰¹⁹¹

• Modulation von VTA und Amygdala
• Belohnung
  • Mäuse, die eine optogenetische Stimulation von DA-Neuronen im Mittelhirn selbst auslösen können¹⁹⁴, empfinden dies als belohnend¹⁹³
  • THC und ein PPARγ-Agonist (nicht aber ein PPARα-Agonist) hemmten die Selbststimulation dosisabhängig¹⁹³
  • Ein PPARγ-Agonist erhöhte die Lokomotion im offenen Feld (Zeichen von verringerter Angst), PPARα- oder PPARγ-Antagonisten verringerten diese¹⁹³
• Motivation
• Stimmungsstörungen, Anhedonie, Depression (Details siehe unten)
• Regulation von Peroxisomen¹⁹⁵
• Regulation der mitochondrialen β-Oxidation¹⁹⁵
• Thermogenese¹⁹⁵
• Lipoproteinstoffwechsel¹⁹⁵
• Energiehomöostase¹⁹⁶
  • PPARα-Agonisten erhöhen den Glukosestoffwechsel¹⁹⁵
• PPARα-Agonisten bewirken Insulinsensibilisierung¹⁹⁵
• Neuroinflammation¹⁹⁶
• Proliferation/Differenzierung von Gliazellen¹⁹⁶
• antioxidative Reaktionen¹⁹⁶
• Neurogenese¹⁹⁶
  • PPARα-Agonisten erhöhen BDNF und andere neurotrophe Faktoren¹⁹⁷
• Neurotransmission¹⁹⁶
• dopaminerge Aktivität in terminalen Regionen des VTA
  • akute oder chronische Stimulation von PPARα beeinflusst β2nAChRs in dopaminergen Neuronen im VTA¹⁹⁸¹⁹⁹
  • β2nAChR reguliert Feuerungsrate dopaminerger Neuronen im VTA²⁰⁰
  • chronische Gabe des synthetischen PPARα-Agonisten Fenofibrat²⁰¹
    • verringert die Phosphorylierung von β2nAChRs
    • dadurch erhöhte phasische Feuerung von VTA-Dopamin-Neuronen
    • linderte depressive Symptome
    • stellte dopaminerge Reaktion auf relevante Reize im Nucleus accumbens wieder her
• Orchestrierung und Modulation von Stressreaktionen²⁰²
  • mittels verstärkter Biosynthese von Neurosteroiden und Allopregnanolon/Pregnanolon²⁰³
• geringere Nebenwirkungen als selektive PPARγ-Agonisten, die wegen Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme, Herzinsuffizienz, Knochenbrüchen Makulaödemen und peripheren Ödemen nur eingeschränkt nutzbar sind²⁰⁴

1.5.2.2. Wodurch PPARα beeinflusst wird¶

PPARα wird beeinflusst durch:

• Stress¹⁹⁰
  • verschiedene chronische Stressprotokolle, die bei Nagetieren Depressionssymptome hervorrufen. (sozialer Niederlagen, unvermeidbarem Stress und sozialer Isolation) verringern die PPARα-Expression im Hippocampus signifikant, nicht jedoch in mPFC, Nucleus accumbens oder VTA
  • bewirkte epigenetische PPARα-Downregulation mit Hypermethylierung der Promotorregion
  • eine Einzeldosis des PPARα-Agonisten PEA bewirkte bei der sozial isolierten Maus, einem Tiermodell für langanhaltende stressinduzierte Depressionen und PTBS:^203205206207
    • Allopregnanolon erhöht in PFC, Amygdala, Hippocampus und Riechkolben
    • aggressives Verhalten abgeschwächt
    • Depressionssymptome verringert
    • Angstsymptome verringert
• Methionin-arme Diät²⁰⁸

1.5.2.3. Beteiligung von PPARα an Störungsbildern¶

PPARα ist an verschiedenen Störungsbildern beteiligt:¹⁹⁰

• Depression²⁰³²⁰⁹
  • herabregulierte PPARα-Expression im Hippocampus erhöhte Depressionssymptome bei Mäusen¹⁹⁷
  • PPARα-Überexpression im Hippocampus wirkte bei antidepressiv bei Mäusen¹⁹⁷²¹⁰
  • PPARα-Agonisten wirken antidepressiv¹⁹⁰
    • PEA wirkt antidepressiv bei Mäusen²¹¹ und Ratten²¹²
    • Fenofibrat wirkt antidepressiv²⁰¹
      • auch via BDNF im Hippocampus²¹³
    • Gemfibrozil wirkt antidepressiv²¹⁴
    • Quercetin wirkt antidepressiv und östrogenähnlich²¹⁵
  • Fluoxetin (SSRI) ¹⁹⁷, Venlaflaxin (SNRI)²¹⁶ und Reboxetin (NRI) ²¹⁷ sind für ihre antidepressive Wirkung (auch) auf PPARα angewiesen
• ASS
  • PPARα-Agonisten verbesserten autistische Symptome²¹⁸
    • PEA bei Menschen²¹⁹, bei Mäusen²²⁰ und Ratten²²¹
    • Fenofibrat (selektiver Agonist)²²²²²³
  • ebenso verbesserten PPARγ-Agonisten autistische Symptome bei Mäusen:
    • Pioglitazon (selektiver Agonist)²²⁴²²⁵
    • Diosgenin (selektiver Agonist)²²⁶
  • PPARγ-Agonisten erwiesen sich als protektiv gegen ASS²²⁷
    • Pioglitazon²²⁸
  • autistische Verhaltensdefizite korrelieren im Tiermodell mit reduzierten PPARα-Expressionsniveaus in PFC und Hippocampus
    • repetitives Verhalten²²⁹
    • Verhaltensrigidität²²⁹
• Huntington²³⁰
• Multiple Sklerose^231232233234
• Parkinson²³¹
• Alzheimer^231235236
• Neuropathische Schmerzen²³¹
• PTSD
  • verringerte Haar- und Blutspiegel verschiedener PPARα-Agonisten^237238239204
• ADHS: bisher keine positive Wirkung bekannt
  • Ein gemeinsamer Nenner aller neuropsychiatrischen Erkrankungen, einschließlich Schizophrenie und ADHS, ist eine verstärkte Entzündungsreaktion des Gehirns, die auf verschiedenen Wegen entstehen kann:²⁴⁰
    • Exposition gegenüber entzündungsfördernden Stoffen während der Entwicklung
    • Anhäufung von degenerierten Neuronen, oxidierten Proteinen, glykierten Produkten oder Lipidperoxidation im erwachsenen Gehirn
  • vor dem Hintergrund der entzündungshemmenden Wirkung von PPARα-Agonisten sowie der oben beschriebenen aktivierenden Wirkung auf phasisches Dopamin im VTA halten wir einen hilfreichen Beitrag von PPARα-Agonisten bei ADHS für nicht ausgeschlossen

1.5.2.4. Agonisten und Antagonisten von PPARα¶

Endogene Agonisten:

• mehrfach ungesättigte Fettsäuren¹⁹⁰
  • Arachidonsäure¹⁹²
• gesättigte Fettsäuren¹⁹⁰
• Eicosanoide¹⁹⁰
  • 8-Hydroxyeicosatetraensäure²⁴¹
• Leukotriene¹⁹⁰
  • LTB4²⁴²
• oxidierte Fettsäuren¹⁹⁰
• oxidierte Phospholipide¹⁹⁰
• Polyphenole²⁴¹
  • Resveratrol²⁴¹
• Fettsäureethanolamide¹⁹⁰
  • Anandamid (AEA, Arachidonoylethanolamid²⁴³ (Partialagonist)¹⁶
  • Palmitoylethanolamid (PEA)²⁴⁴
    • Bindungsaffinität im nanomolaren Bereich (= niedriges Kd = hohe Bindung)¹⁹⁰
  • OEA (Oleoylethanolamid)²⁴⁵
    • Bindungsaffinität im nanomolaren Bereich (= niedriges Kd = hohe Bindung)¹⁹⁰
• Oleamid ((Z)-octadec-9-enamid)⁶²

Exogene Agonisten:

• CBD
• CBDA (Cannabidiolsäure)
  • PPAR-α- und PPAR-γ-Agonist²⁴⁶
• (E)-CBG (Cannabigerol)
  • PPAR-α- und PPAR-γ-Agonist²⁴⁶
    Fibrate
  • Fenofibrat¹⁹⁰
  • Gemfibrozil¹⁹⁰
  • Bezafibrat¹⁹²
  • Ciprofibrat²⁴¹
• GW7647¹⁹⁰
• WY-14643¹⁹⁰
• synthetische Piperidin-Agonisten
  • CP-865529
  • CP-775146
  • CP-868388

Agonisten nach Bindungsstärke Kd in nanoMolar (nM) (niedriger Kd = hohe Bindung):²⁴² Nanomolar = hohe Bindung, Mikromolar (mM) = niedrige Bindung.

• Bezafibroyl-CoA-Thioester: 2,7 nM

• Linolsäure: 4,8 nM

• Ölsäure: 5,9 nM

• Linolensäure: 7,9 nM

• CP-868388: 10,8 nM (Ki)

• Wy14643: 11,06 nM (Ki)i²⁴¹

• Bezafibrat: 13,1 nM

• Arachidonsäure: 17,3 nM

• CP-775146: 24,5 nM (Ki)

• WY14643: 28,8 nM

• Parinarinsäure: 30,0 nM

• Leukotrien LTB4: 60,8 nM

• CP-865529: 74 nM (Ki)

• 8-Hydroxyeicosatetraensäure: 100 nM²⁴¹

• PEA (Palmitoylethanolamid): wohl nanomolar; Kd unbekannt, EC50-Wert: 3,1 ± 0,4 µM

• OEA (Oleoylethanolamid): nanomolar

• Stearinsäure: schwach

• Fenofibrat 10-20 μM / mM²⁴¹

1.5.3. GPR55¶

Agonist:

• Palmitoylethanolamid (PEA)¹⁹⁰

Antagonist:

• CID16020046²⁴⁷

1.5.4. GPR119¶

GPR-119 wird vor allem in der Bauchspeicheldrüse und im Magen-Darm-Trakt exprimiert²⁴⁸
GPR-119 dient als glukoseabhängiger insulinotroper Rezeptor²⁴⁹
GPR-119 ist in den insulinproduzierenden Inselzellen der Bauchspeicheldrüse an Gαs gekoppelt²⁴⁹

Agonist:

• OEA (Oleoylethanolamid)²⁵⁰

2. Wiederaufnahme durch Cannabinoid-Transporter¶

2.1. Cannabinoid-Transporter¶

Der Cannabinoid-Membrantransporter nimmt Cannabinoide wieder in die Nervenzelle auf. Danach hydrolysieren die Endocannabinoide sofort.²⁵¹

2.2. Cannabinoid-Wiederaufnahmehemmer¶

Cannabinoid-Wiederaufnahmehemmer sind unter anderem:

• AM404^252253254
  • aktiver Metabolit von Paracetamol
    • AM-404 wie Paracetamol verhindern Dyskinesien, die durch Dopamin-D2-Rezeptorantagonisten (Antipsychotika wie Haloperidol) ausgelöst werden¹⁷²
    • bindet an Transient Receptor Potential Vanilloid 1 (TRPV1)¹⁷²
    • verhinderte die Haloperidol-induzierte Abnahme der c-Fos+Preproenkephalin+-Striatum-Neuronen in Wildtyp-Mäusen, aber nicht in TRPV1-defizienten Mäusen¹⁷²
    • wirkt schmerzhemmend über 5-HT1A-Rezeptoren²⁵⁵
    • verringert die Alkoholselbstadministration bei Mäusen¹³⁶²⁵⁶
    • wirkte antidepressiv, antikompulsiv und verstärkte die Wirkung von Fluoxetin²⁵⁷²⁵⁸
    • bindet an TRPV1 über die Vanilloid-Bindungsstelle; TRPV1 ist der Hauptrezeptor für AM404 in DRG-Neuronen²⁵⁹
  • schmerzhemmend
  • angstlösend²⁶⁰
• AM1172²⁶¹²⁶²
• Guineensin²⁶³
• Linvanil²⁵³
• LY-2183240²⁶⁴²⁶⁵
• O-2093, O-2247, O-2248, O-3246, O-3262²⁶⁶
• OMDM-2
  • verringerte soziale Isolation²⁶⁷
• Olvanil²⁶⁸
• RX-055
• SYT-510
• UCM-707 (N-(3-furylmethyl)eicosa-5,8,11,14-tetraenamide)²⁶⁹
• VDM-11²⁷⁰
• WOBE437²⁷¹²⁷²
• OMDM-1²⁷³²⁷⁴

3. Cannabinoid-Abbau¶

3.1. Cannabinoid-Abbau-Enzyme¶

Endocannabinoide werden vornehmlich abgebaut durch FAAH, FLAT und MAGL.

3.1.1. FAAH¶

FAAH (Fatty-acid amide hydrolase 1, N-arachidonoylethanolamin amidohydrolase, Fettsäureamidohydrolase, auch Oleamid-Hydrolase, Anandamid-Amidohydrolase) baut ab:

• AEA⁹³²⁷⁵ zu Arachidonsäure und Ethanolamid¹⁰⁸
  • AEA-Abbau durch FAAH überwiegend in der Postsynapse¹³
• 2-AG²⁷⁵
  • dagegen spricht, dass der FAAH-Hemmer URB597 lediglich AEA im Hypothalamus erhöhte, nicht aber 2-AG¹¹⁷
• Oleamid (cis-9,10-octadecenoamide), ein schlafinduzierendes Lipid²⁷⁶
  • unklar, ob Oleamid mit FAAH interagiert²⁷⁷
• N-acyltaurin²⁷⁸
• N-acylethanolamin
  • N-oleoylethanolamin
  • N-palmitoylethanolamine

Der Abbau von AEA durch FAAH scheint entweder andere Wirkpfade zu bedienen oder deutlich stärker zu sein als der Abbau durch Wiederaufnahme. Jedenfalls zeigen FAAH-Inhibitoren andere bzw. stärkere Wirkungen als AEA-Wiederaufnahmehemmer.²⁶⁹

Bei Alzheimer scheint FAAH insgesamt erhöht²⁷⁹ aber im PFC verringert zu sein¹⁰⁸.

3.1.2. MAGL¶

MAGL, Monoacylglycerin-Lipase¹⁰⁸ metabolisiert 2-AG zu Arachidonsäure und Glycerin.
Abbau von 2-AG durch MAGL in der Präsynapse.¹³

3.1.3. FLAT¶

FLAT (FAAH-like anandamide transporter) ist eine verkürzte und katalytisch inaktive(re) Variante von FAAH.²⁸⁰

• bindet Anandamid mit geringer mikromolarer Affinität²⁷³
• erleichtert dessen Verlagerung in die Zellen²⁷³
• wird von den Anandamid-Transporter-Hemmern AM404 und OMDM-1 blockiert²⁷³
• das Phthalazin-Derivat ARN272 ist ein kompetitiver Antagonisten der Interaktion von Anandamid mit FLAT und verhinderte die Aufnahme von Anandamid in Zellen²⁷³
• pharmakologische Hemmung von FLAT verstärkte die AEA-Signalisierung und deren antinozizeptiven Wirkung²⁸⁰
• bisher in keinem Gewebe nachgewiesen²⁸⁰
• ist in erster Linie an intrazellulären Membranen lokalisiert²⁸⁰
• zeigt keinen Kontakt zur Plasmamembran hat²⁸⁰
  • Verstärkung der AEA-Aufnahme daher eher aufgrund enzymatischer Wirkung als aufgrund von Transportaktivität

3.2. Cannabinoid-Abbauhemmer¶

Auch bei Cannabinoiden ist eine Hemmung des Abbaus von besonderem pharmakologischem Interesse.
Ein Abbauhemmer ist

• AACOCF3⁶⁵
• VDM-11²⁷⁰

3.2.1. FAAH-Inhibitoren¶

Synthetische FAAH-Inhibitoren zeigten massive bis tödliche Nebenwirkungen, insbesondere bei Langzeiteinnahme, wie Beeinträchtigungen der kognitiven und motorischen Funktionen und erhöhtes Psychoserisiko²⁸¹ (angegebene Quellen waren für uns indes nicht verifizierbar). Die Erprobung des synthetischen FAAH-Hemmers BIA 10-2474 am Menschen zeigte bei einer Einmalgabe bei 86 Probanden keine Nebenwirkungen. In einer folgenden Phase einer täglichen oralen Gabe wurde jedoch ein Proband nach wenigen Tagen ins Krankenhaus eingeliefert und starb kurz darauf durch Hirntod, 4 von 5 weiteren Probanden erlitten im Gehirn schwere Blutungen und absterbendes Gewebe mit vermutlich irreversiblen Beeinträchtigungen.²⁸²
Auch wenn es sich dabei um ein sehr seltenes Unglück in einer Phase 1-Studie handelt, sollte es eine deutliche Warnung davor sein, mit nicht erprobten Substanzen Selbstversuche zu betreiben.
Biologische FAAH sollen diese Nebenwirkungen nicht aufweisen.²⁸¹

Organophosphate hemmen FAAH, das den CB1R- und CB2R-Agonisten Anandamid (AEA) abbaut und führen bei Mäusen zu ADHS-Symptomen. Eine überstarke FAAH-Hemmung erhöht AEA so stark, dass es neurotoxisch wirkt.²⁸³

Weitere FAAH-Inhibitoren:¹⁵

• biologische FAAH-Inhibitoren²⁸¹
  • Biochanin A (Flavonoid in Rotklee; Trifolium pretense)
  • Daidzein (Flavonoid in Rotklee; Trifolium pretense)
  • Formononetin (Flavonoid in Rotklee; Trifolium pretense)
  • Genistein (Flavonoid in Rotklee; Trifolium pretense)
  • Guineensin (Alkaloid in Mönchspfeffer; Piper longum)
  • Kaempferol²⁸⁴²⁸⁵ (Brokkoli, Rosenkohl, Tomaten, Weintrauben, grüner Tee, Rittersporn, Hamamelis, Grapefruit, roten Weintrauben, Ginkgo, Grapefruits, Passionsblumen, Seidelbast, Äpfeln, Kartoffeln, Zwiebeln, Kürbis, Salatgurke, Salat, grünen Bohnen, Pfirsich, Brombeeren, Himbeeren, Spinat, Hopfen, Aloe vera, Coccinia grandis, Cuscuta chinensis, Euphorbia pekinensis, Glycine max, Hypericum perforatum, Pinus sylvestris, Moringa oleifera, Rosmarin, Sambucus nigra, Toona sinensis, Ilex, Endivie, Gewürzlilie)
  • (N-BenzylOctadeca-9Z, 12Z-dienamid) (Maca, Lepidium meyenii)
  • N-Benzylstearamid (Maca, Lepidium meyenii)
  • Macamide (Maca, Lepidium meyenii)
  • Myristicin (Muskatnuss, Anis, Petersilie, Dill),
  • Pelargonidin (alle Beeren, Pflaumen, Granatäpfel)
• synthetische FAAH-Inhibitoren²⁸¹
  • AA5HT (N-[2-(5-Hydroxy-1H-indol-3-yl)ethyl]-5,8,11,14-eicosatetraenamid)²⁰
  • BIA 10-2474²⁸²
  • JNJ-42165279
  • JZL195 (zugleich MAGL-Inhibitor)
  • LY-2183240
  • PF-04457845²⁸⁶
  • URB597 (KDS-4103, Cyclohexyl carbamic acid 3’-carbamoyl-biphenyl-3-yl ester)²⁶⁹
    • potenzierte die Fähigkeit von Anandamid, den Dopaminspiegel in der Nucleus accumbens shell zu erhöhen²⁶⁹
    • erhöhte FAAHs auch im Gehirn, wenn subkutan oder intraperitoneal gegeben²⁸⁷
    • erhöhte AEA im Hypothalamus, nicht aber 2-AG¹¹⁷
• unbekannt, ob natürlicher oder synthetischer FAAH-Inhibitor
  • 4-Nonylphenylboronsäure
  • (9Z)-1-(5-pyridin-2-yl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)octadec-9-en-1-one²⁸⁸
  • MK-4409²⁸⁹
  • PF-622 (N-phenyl-4-(quinolin-2-ylmethyl)piperazine-1-carboxamide)²⁹⁰
  • PF-750 (N-phenyl-4-(quinolin-3-ylmethyl)piperidine-1-carboxamide)²⁹⁰
  • PF3845²⁹¹
  • SA-57 (zugliech MAGL-Inhibitor)
  • ST4070²⁹²

FAAH-Inhibitoren scheinen auch als TRPV1-Agonisten zu wirken.¹⁸¹

3.2.2. MAGL-Inhibitoren¶

MAGL baut 2-AG ab. MAGL wird gehemmt durch:

• JZL184
  • MAGL-Inhibitor¹³⁶
  • erhöhte die Alkoholselbstadministration bei Mäusen¹³⁶
• JZL195
  • FAAH- und MAGL-Inhibitor¹⁵
• SA-57
  • zugleich FAAH-Inhibitor

3.2.3. FLAT-Inhibitoren¶

Guineensin soll als FLAT-Inhibitor wirken.²⁸⁸