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AD(H)S im Tiermodell

Es gibt verschiedene Rattenzüchtungen, die als Tiermodelle ADHS, ADS und Nichtbetroffene repräsentieren. Darunter sind vornehmlich die SHR und Wystar-Kyoto Gegenstand der Forschung.
Die Spontaneous(ly) hypertensive rat (SHR) repräsentiert eine Form von ADHS (mit Hyperaktivität), während Wistar-Kyoto-Ratten (WKY) üblicherweise als Gegenmodell Nichtbetroffene repräsentieren. Daneben gibt es mit der SHR/NCrl einen SHR-Stamm, der Symptome des AD(H)S-Mischtyps zeigt und mit der WKY/NCrl einen Stamm, der Symptome von ADS (Aufmerksamkeitsdefizit ohne Hyperaktivität) zeigt.(1)(2) Sofern Untersuchungen dies nicht differenzieren, ist regelmäßig davon auszugehen, dass mit Wistar-Kyoto-Ratten (WKY) das Nichtbetroffenen-Modell gemeint ist.
Bei Ratten ist das vorherrschende Glucocorticoid das Corticosteron, anstelle des beim Menschen vorherrschenden Cortisols.

Die jeweiligen Rattenlinien wurden auf spezifische Symptome hingezüchtet. Die Aufzucht dieser Tiere beinhaltet keinerlei Stressbelastung.(3)
Dass diese Tiermodelle ihre Symptome alleine aufgrund der genetischen Ausstattung und ohne Einfluss von frühkindlichem Stress ausprägen, ist ein starkes Argument dafür, dass bestimmte Gene alleine einen eigenen Pfad zur Entstehung von psychischen Störungen wie z.B. AD(H)S repräsentieren und dass die beiden Entstehungspfade Gene alleine und Gene + Umwelt nebeneinander bestehen.
Interessanterweise schwächen die Erkenntnisse über die SHR nicht die Theorie, dass AD(H)S (wie viele anderen psychische Störungen) seine Symptome durch eine Störung der HPA-Achse verursacht, sondern stärken sie enorm – denn die SHR zeigen alleine aufgrund ihrer genetischen Veranlagung bereits eine gestörte HPA-Achse.

Auch bei Hunden wird AD(H)S erörtert.(4)

Die verschiedenen Tiermodelle zeigen plastisch, dass Symptome wie Hyperaktivität, Impulsivität oder Aufmerksamkeitsprobleme sehr verschiedene Ursachen haben können. Von den Ursachen (z.B. einem bestimmten Gendefekt) ist die Vermittlung von Symptomen zu unterscheiden. So können sehr verschiedene Ursachen (z.B. Gendefekte) ein Dopamindefizit oder andere einen Dopaminüberschuss bewirken, die beide wiederum aufgrund der Abweichung vom optimalen Dopaminspiegel nahezu identische Symptome vermitteln (Inverted-U). Um dies zu verdeutlichen haben wir die Tiermodelle, soweit uns bekannt, in solche mit einem Dopamin(wirkungs)mangel und einem Dopamin(wirkungs)überschuss eingeteilt. Dopamin ist bei AD(H)S zwar ein besonders wichtiger Faktor, dennoch sind die übrigen Einflüsse ebenfalls relevant.

Inhalt dieser Seite

1. Tiermodelle für AD(H)S mit verringertem Dopaminspiegel / verringerter Dopaminwirkung

1.1. Spontaneous(ly) hypertensive rat (SHR)

Die SHR zeigt (mit Ausnahme von Geschlechtsunterschieden) alle wichtigen menschlichen ADHS-Merkmale (mit Hyperaktivität):

  • Hyperaktivität
  • Impulsivität
  • Unaufmerksamkeit

Die SHR dient als ein Tiermodell zur Erforschung von AD(H)S.(5)(6)

Die SHR wurde 1963 durch Paarung von Wistar Kyoto-Männchen mit ausgeprägter Erhöhung des Blutdrucks mit Weibchen mit leicht erhöhtem Blutdruck entwickelt. In der Folge wurden Brüder mit Schwestern gepaart, unter fortgesetzter Selektion auf spontane Hypertonie.(7)
Dass alle Exemplare ein identisches Verhalten zeigen, das Jungtiere in exakt dem gleichen Masse stresst, dürfte ausgeschlossen sein. Dennoch sind die pathologischen Verhaltensmuster bei allen Exemplaren vorhanden.(8) Dies deutet darauf hin, dass bestimmte genetische Konstellationen auch ohne hinzutretende belastende Umwelteinflüsse psychische Störungen verursachen können, dass also die Formel Gene + Umwelt ein zwar häufiges, aber nicht ausschließliches Ätiologiemodell für psychische Störungen ist.

Interessanterweise hatten die ersten Generationen der SHR ein massives Problem an Kannibalismus an Neugeborenen. Dieses Problem wird zwischenzeitlich durch eine isolierte Haltung der schwangeren Rattenmütter bis zu einem bestimmten Alter der Jungtiere gelöst. Es wäre interessant zu erfahren, ob die SHR auch anderweitig spezielles Verhalten gegenüber Jungtieren zeigt.

Ob die neurologischen Wirkmuster bei Lebewesen mit AD(H)S, die sich aufgrund einer ausschließlich genetischen Ursache entwickeln, mit denen identisch sind, die aufgrund mit genetischer Disposition zusammentreffender frühkindlicher Stresserfahrungen dauerhafte Schäden an der HPA-Achse davon getragen haben, ist ungeklärt. Wir halten dies für unwahrscheinlich.
Die Ergebnisse von Untersuchungen an SHR wie an dem Unterstamm des Wystar-Kyoto-Stamms, der als ADS-Modell dient, sollten bis zur Klärung dieser Frage mit einer gewissen Vorsicht behandelt werden.

Die Spontaneous(ly) hypertensive rat (SHR) ist ein auf bestimmte Symptome hin gezüchteter Rattenstamm, der ab 1963 als Tiermodell für Bluthochdruck gezüchtet wurde(9). Die Tiere besitzen Gene, durch die sie (ohne frühkindliche Stresserfahrung im Alter) einen zunehmenden Bluthochdruck erleiden.
1992 wurde festgestellt, dass die SHR zugleich ein Modell von ADHS darstellen.(10) Seither dienen die SHR in der AD(H)S-Forschung als wissenschaftliches Tiermodell für ADHS (mit Hyperaktivität).

Mit zunehmendem Alter und parallel zum zunehmenden Bluthochdruck wird beiden Tieren eine zunehmende Empfindlichkeit der HPA-Achse auf Stress beobachtet.(11)
Bluthochdruck ist eine organische Folge von chronischem Stress.(12)

Die Bedeutung der SHR als AD(H)S Modell sollte im richtigen Maße eingeschätzt werden. So wie bei Menschen kaum Zweifel daran bestehen dürften, dass es sehr viele verschiedene AD(H)S-Entstehungswege gibt (es sind hunderte, wenn nicht eher tausende Gene involviert, die bei den Betroffenen in sehr unterschiedlicher Zusammensetzung wirken dürften), ist die SHR nicht das einzige valide Modell für AD(H)S, sondern ein mögliches Modell für AD(H)S. Wären tatsächlich 1000 Gene involviert und hätten diese einen gleichen Anteil und eine gleiche Verteilung, ergäbe sich rein rechnerisch 1.000.000 Möglichkeiten, wie sich diese zusammensetzen könnten. Sicherlich haben nicht alle Kandidatengene den gleichen Einfluss und die gleiche Häufigkeit, doch der Denkweg zeigt, dass die SHR nur eine von vielen möglichen genetischen Konstellationen von AD(H)S sein dürfte.

1.1.1. Überintensive HPA-Achsen-Stressreaktion bei SHR im Vergleich zu WKY

7 Wochen alte SHR zeigen im Vergleich zu gleichaltrigen WKY signifikant(13)

  • erhöhte Corticosteronantworten auf Blutungen und Äther-Stress
    Anmerkung: Da SHR ein Modell für ADHS und nicht für ADS darstellen, würden unsererseits abgeflachte Stresscorticosteronantworten erwartet, wie sie in anderen Untersuchungen(14) gefunden wurden
  • erhöhte basale Corticosteronwerte
    Anmerkung: Bei Menschen mit AD(H)S werden unabhängig vom Subtyp in der Regel verringerte basale Cortisolwerte gefunden
  • verringerte Plasma-ACTH-Reaktionen auf Blutungen und Äther-Stress
  • geringere Plasma-ACTH-Reaktionen auf iv-CRH-Injektion
  • identische Plasma-ACTH-Reaktionen auf Vasopressin
  • niedrigere CRH-Konzentrationen in Hypothalamus (Median Eminence), Hypophysenhinterlappen und Großhirnrinde
  • verringerte CRH-Freisetzung aus dem Hypothalamus
  • identische CRH-Antwort auf 56 mM KC1

Wurden bei beiden Arten die Nebennieren entfernt, die die Quelle der Glucocorticoide für die HPA-Achse sind, war

  • die ACTH-Antwort auf Stress identisch
  • die CRH-Konzentrationen in Hypothalamus (Median Eminence) identisch
  • die Entwicklung von Bluthochdruck bei SHR unterbunden

Ersatzweise gegebenes Corticosteron stellte die Blutdruckerhöhung bei SHR wieder her.

Dexamethason als Glucocorticoidrezeptor-(GR)-Agonist verbesserte die ADHS-Symptomatik bei SHR.(15) Ein GR-Antagonist (Mifepriston) löste bei anderen Rattenarten (die sonst keine AD(H)S-Symptome zeigen) ADHS-Symptome aus.(16)

Diese Ergebnisse deuten darauf hin,

  • dass die HPA-Achse bei jungen SHR überaktiviert ist
  • dass eine reduzierte ACTH-Antwort auf Stress wie auf CRH auf höhere Corticosteronspiegel im Plasma zurückzuführen ist
  • und dass Glucocorticoide für die Entwicklung von Bluthochdruck bei SHR wesentlich sind
  • dass bei ADHS (mit Hyperaktivität) möglicherweise der GR-Rezeptor zu schwach adressiert wird, sei es aufgrund einer zu geringen Anzahl oder Sensibilität der GR oder einer überhöhten Anzahl an MR

Andere Untersuchungen beobachteten bei SHR signifikant verringerte basale Werte von(8)

  • Aldosteron im Alter von 8 Wochen
  • 18-hydroxy-lldeoxycorticosterone (18-0H-D0C)1 im Alter von 12 Wochen
  • Deoxycorticosteron (DOC) im Alter von 20 Wochen
  • Corticosteron im Alter von 12 und 20 Wochen.

1.1.2. Erhöhte Mineralocorticoidrezeptorexpression als Ursache der überintensiven HPA-Achsen-Stressreaktionen bei SHR

SHR haben genetisch bedingt eine überhöhte Expression der Mineralocorticoidrezeptoren (MR) und eine normale Expression der Glucocorticoidrezeptoren (GR).(17)
Eine Verschiebung des Gleichgewichts zwischen MR und GR in Richtung erhöhter MR führt demnach zu einer erhöhten basalen und stressreaktiven Aktivität der HPA-Achse.
Kortikosteroid-Rezeptor-Hypothese der Depression

Dexamethason als Glucocorticoidrezeptor (GR) -Agonist verbesserte die ADHS-Symptomatik bei SHR. Spiegelbildlich löste ein GR-Antagonist (Mifepriston) bei anderen Rattenarten (die sonst keine AD(H)S-Symptome zeigen) ADHS-Symptome aus.(16)

Dies deckt sich mit unserer Auffassung, dass ADHS (mit Hyperaktivität) durch ein verschlechtertes Ansprechen von GR im Verhältnis zu MR verursacht oder gesteuert wird.
Wir hypothetisieren, dass ADS möglicherweise umgekehrt von einer verringerten Anzahl von MR im Verhältnis zu GR geprägt sein könnte.

MR regeln die Tagesgeschäfte von Cortisol. GR dagegen werden nur adressiert, wenn die Cortisolspiegel sehr hoch sind und haben die Funktion, die HPA-Achse wieder abzuschalten. Bei einem MR-Übergewicht und einer verringerten Cortisolstressantwort (wie sie für ADHS typisch ist) saugen die nicht belegten MR das Cortisol auf, so dass die GR nicht ausreichend belegt werden um die HPA-Achsen-Abschaltung auslösen zu können.
Sind die MR dagegen unterrepräsentiert oder ist die Cortisolstressantwort (wie bei ADS) überhöht, werden die GR zu schnell adressiert und die HPA-Achse wird zu häufig abgeschaltet.

Nebeninformationen

Kastrierte bzw. sterilisierte SHR zeigten einen verringerten Blutdruck und einen erhöhten basalen Cortisolspiegel,(18) was nach unserer Ansicht entgegen der Schlussfolgerung der Autoren darauf hindeuten könnte, dass ein zu geringer basaler Cortisolspiegel (und eine zu geringe Reaktionsintensität der HPA-Achse) die Hypertonie verursachen könnte. Zudem wird der Zusammenhang zwischen Stress, Geschlechtshormonen und psychischen Störungen verdeutlicht.

Der erniedrigte basale Corticosteronspiegel bei SHR bzw. Cortisolspiegel bei Menschen mit ADHS resultiert möglicherweise aus einer erhöhte Glucocorticoid-6-beta-Hydroxylierung (erhöhte Familie 3A Cytochrom P-450-Aktivität). SHR reagieren auf injiziertes [3H] Corticosteron mit einer vier bis fünf mal so hohen Ausscheidung von 6β- [3H] OH-Corticosteron im Urin im Vergleich zu Kontroll-Wistar-Kyoto-Ratten. Diese Ergebnisse waren konsistent vor wie nach der Entwicklung der Hypertonie.
Hypertonie wie auch die 6-beta-Hydroxylierung konnten durch einen selektiven Inhibitor der Cytochrome der Familie 3A P-450 (hier: Troleandomycin) gehemmt werden.(19) Andere 3A P-450-Inhibitoren bestätigen dieses Ergebnis.(20)

SHR reagieren wesentlich empfindlicher auf Hitze oder andere Stressoren(21) was mit der bei AD(H)S bestehenden Hochsensibilität korreliert.

1.1.3. SHR und Immunsystem

1.1.3.1. Erhöhte Cytokine, Chemokine, Marker für oxidativen Stress, verringertes PFC-Volumen, erhöhte D2-Rezeptoren bei jungen SHR

Junge SHR zeigen im Vergleich zu WKY(22)

  • erhöhte Level von Cytokinen
  • erhöhte Level von Chemokinen
  • erhöhte Level von Markern für oxidativen Stress
  • verringerte PFC-Volumen
  • erhöhte Level von Dopamin D2-Rezeptoren.
1.1.3.2. Normalisierte Cytokine, Chemokine, Marker für oxidativen Stress, erhöhte Steroidhormone bei älteren SHR

Ältere SHR zeigen im Vergleich zu WKY(22)

  • normalisierte Level von Cytokinen
  • normalisierte Level von Chemokinen
  • normalisierte Level von Markern für oxidativen Stress
  • erhöhte Level von Steroidhormonen.
1.1.3.3. Weitere veränderte Immunwerte bei SHR

Im Tiermodell von ADHS (mit Hyperaktivität), der Spontaneous(ly) hypertensive rat (SHR) fanden sich bei männlichen erwachsenen Tieren in den Gehirnregionen (nicht im peripheren Blut):(23)

  • erhöhte Werte reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) in Cortex, Striatum und Hippocampus
  • verringerte Glutathionperoxidase-Aktivität im PFC und Hippocampus
  • verringerte TNF-α-Spiegel im PFC, dem übrigen Cortex, Hippocampus und Striatum
  • verringerte IL-1β-Werte im Cortex
  • verringerte IL-10 Werte im Cortex.
1.1.3.4. Taurin verbesserte Entzündungsmarker bei SHR

SHR-Ratten, die mit Taurin behandelt wurden, zeigten verringerte Serumwerte von C-reaktivem Protein (CRP) und IL-1β.(24) Während niedrige Taurin-Gaben die motorische Aktivität erhöhten, wurde diese durch hohe Tauringaben verringert.

1.1.4. Cholesterin-Stoffwechsel im PFC von SHR verändert; MPH revidiert Veränderung

Eine Studie fand bei SHR (im Vergleich zu WKY) 12 veränderte Stoffwechselmetaboliten im PFC. Die Abweichungen von 7 davon wurden durch MPH egalisiert:(25)

  • 3-Hydroxymethylglutarsäure
  • 3-Phosphoglycerinsäure
  • Adenosinmonophosphat
  • Cholesterin
  • Lanosterin
  • o-Phosphoethanolamin
  • 3-Hydroxymethylglutarsäure.

Die veränderten Metaboliten gehören zu den Stoffwechselwegen des Cholesterins.
Bei den SHR fand sich im PFC hierzu

  • verringerte Aktivität von 3-Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl-CoA-Reduktase
    • unverändert durch MPH
  • verringerte Expression des Sterol-Regulator-Element-bindenden Protein-2
    • erhöht durch MPH
  • verringerte Expression des ATP-bindenden Kassettentransporters A1
    • erhöht durch MPH.

1.1.5. Blutdruck, Sympathikus, Herzhypertrophie

Bei SHR, verglichen mit WKY-Ratten, fanden sich

  • erhöhter systolischer Blutdruck
  • erhöhter sympathischer Antrieb
  • Herzhypertrophie und Herzumgestaltung.

Diese Abweichungen korrelierten im paraventrikulären Nucleus des Hypothalamus (PVN) mit

  • höheren mRNA- und Proteinexpressionsniveaus von
    • high mobility box 1  (HMGB1)
    • receptor for advanced glycation end products (RAGE)
    • toll-likeRezeptor 4 (TLR4)
    • nuclear factor-kappa B (NF-κB)
    • proinflammatorisch assoziierten Zytokinen
    • NADPH oxidase subunit
  • erhöhtem Spiegel reaktiver Sauerstoffspezies
  • Aktivierung von Mikroglia

sowie

  • erhöhtem Noradrenalinspiegel im Blutplasma.

Diese Phänomene ließen sich durch eine Infusion von 40 ng Calcitriol täglich beseitigen.(26)

40 ng Calcitriol entsprechen 0,04 Mikrogramm Vitamin D3. Bei einem Gewicht von ca. 200 g / Ratte dürfte dies 0,2 Mikrogramm / kg Körpergewicht entsprechen. Die für Menschen empfohlene Tagesdosis D3 liegt bei 0,12 bis 1 Mikrogramm bei enger ärztlicher Überwachung, was bei 80 kg einer Tagesdosis von 0,0125 Mikrogramm / kg Körpergewicht entspräche. Die in der Untersuchung verwendete D3-Dosierung entspricht daher dem 16-fachen der oberen Grenze der bei Menschen empfohlenen Tagesdosis. Bei einer derartigen Dosierung wäre beim Menschen mit erheblichen Gesundheitsrisiken zu rechnen.

1.1.6. miRNA-Expression bei SHR verändert Glucocorticoidrezeptor

Für die miRNA

  • miR-138
  • miR-138*
  • miR-34c*
  • miR-296
  • miR-494

wurde eine signifikant verringerte Expression im AD(H)S-Rattenmodell der SHR gefunden, die im Zusammenhang mit einer Promotorhemmaktivität des Glucocorticoidrezeptors Nr3c1 stand.(27)

1.1.7. Tonische GABA-Spiegel im Hippocampus verringert

Eine Studie fand Hinweise darauf, dass die extrazellulären Konzentrationen von GABA im SHR-Hippocampus reduziert sein könnten. Ein zugrundeliegender Defekt in der GABA-Funktion könnte die Ursache für die im SHR festgestellte Dysfunktion der Katecholaminübertragung sein und ihrem ADHS-ähnlichen Verhalten zugrunde liegen.(28)

1.1.8. Gehirnregionen verkleinert

Eine MRT-Untersuchung zeigte, dass bei der SHR Vermis cerebelli, Nucleus Caudatus und Putamen deutlich verkleinert seien.(29)

1.1.9. Dopaminsynthese beeinträchtigt

Bei SHR soll die miRNA let-7d im PFC überexprimiert und die Expression von Galectin-3 verringert sein, was zu einer Herunterregulierung der Tyrosinhydroxylase führt, die eine Vorstufe der Dopaminsynthese darstellt.(30) Daraus folgt eine Beeinträchtigung der Dopaminsynthese. Eine Studie fand bei AD(H)S-betroffenen Kindern indes überhöhte Galectin-3-Blutplasmawerte.(31)
Die Synthese von Dopamin im Gehirn erfolgt in zwei Schritten. Zuerst wird die Aminosäure Tyrosin durch das Enzym Tyrosinhydroxylase katalysiert und in l-3,4-Dihydroxyphenylalanin (l-DOPA) umgewandelt, dann wird l-DOPA decarboxyliert und produziert Dopamin.

1.1.10. D2-Rezeptor erhöht

Die SHR zeigt eine signifikant erhöhte Dopamin-D2-Rezeptorexpression in PFC, Striatum und Hypothalamus.
Atomoxetin verringerte die Dopamin-D2-Genexpression in PFC, Striatum und Hypothalamus dosisabhängig undsignifikant.(32)

1.1.11. (Nur) D4-Rezeptor verringert

SHR zeigten eine signifikant verringerte Dopamin-D4-Rezeptor-Genexpression und Proteinsynthese im PFC. Andere dopaminerge Gene in Mittelhirn, PFC, temporalem Kortex, Striatum oder Amygdala der SHR waren gegenüber WKY unverändert.(29)

1.1.12. Wirkung von MPH auf SHR

Eine Metastudie zeigte als Wirkung von Methylphenidat bei SHR:(33)

  • erhöhte Aufmerksamkeits- und Gedächtnisleistungen
  • dosisabhängig verringerte Impulsivität
  • Hyperaktivität
    • unverändert bei niedrigen und mittleren Dosen
    • erhöht bei hohen Dosen

Entgegen der Ansicht der Autoren sehen wir keinen Anlass, die SHR als ein Modell für ADHS in Frage zu stellen. Da AD(H)S multifaktoriell ist und die SHR lediglich ein Tiermodell darstellen, das auf bestimmte Symptome hin gezüchtet wurde, können SHR nur eine Variante von AD(H)S abbilden (das zudem eher ADHS entspricht als ADS). Daraus folgt zugleich, dass die Effekte bei der SHR nicht auf alle AD(H)S-Betroffenen übertragen werden können, sondern dass die neurophysiologischen Mechanismen der Vermittlung einzelner Symptome und Effekte betrachtet werden müssen.

1.1.13. Wirkung von Atomoxetin auf SHR

Atomoxetin bewirkte eine Verringerung der Hyperaktivität.(32)

1.1.14. SHR zeigen Verhaltenssubgruppen entsprechend ADHS und ADS

Eine Studie fand an SHR Subgruppen, die sich hinsichtlich der Impulsivität signifikant unterschieden. Impulsive SHR zeigten im Vergleich zu nicht impulsiven SHR und WKY (als Kontrollen, wobei die WKY keinerlei Verhaltenssubgruppen zeigten):(34)

  • reduzierte Noradrenalinspiegel
    • im cingulären Cortex
    • im medial-frontalen Cortex
  • reduzierter Serotoninumsatz
    • im medial-frontalen Cortex
  • verringerte Dichte an CB1-Cannabinoid-Rezeptoren
    • im PFC
    • akute Verabreichung eines Cannabinoid-Agonisten verringerte Impulsivität bei impulsiven SHR, ohne Veränderung bei WKY

Da es sich bei der SHR nicht um genidentische klonierte Tiere handelt, sondern einen auf bestimmte Symptome hin gezüchteten Stamm, der mithin noch genetische Unterschiede enthält, könnten die Subtypen auch genetischen Ursprungs sein.

Der reduzierte Noradrenalinspiegel bei ADS-Subtypen der SHR scheint den Ergebnissen von Woodman zu entsprechen:

  • Aggression und nach außen gerichtete Wut korrelieren mit erhöhtem Noradrenalin(35)
  • Angst korreliert dagegen mit erhöhtem Adrenalin(35)

1.2. Coloboma Mäuse (CM)

Die Coloboma mouse mutant (Cm) dient als ein Tiermodell zur Erforschung von AD(H)S.(5)(6)
Cm-Mäuse zeigen eine Mutation im SNAP-25-Gen und sind nur in der heterozygoten Form lebensfähig. Die Beziehung zwischen SNAP-25 und ADHS ist ungeklärt. Cm-Mäuse zeigen folgende Symptome:(36)

  • Impulsivität
  • Inhibitionsprobleme
  • wohl auch Unaufmerksamkeit

Cm-Mäuse zeigen im Vergleich zu Kontrollmäusen:((Raber, Mehta, Kreifeldt, Parsons, Weiss, Bloom, Wilson (1997): Coloboma hyperactive mutant mice exhibit regional and transmitter-specific deficits in neurotransmission. J Neurochem. 1997 Jan;68(1):176-86. doi: 10.1046/j.1471-4159.1997.68010176.x. PMID: 8978724.))

  • im dorsalen, nicht aber im ventralen Striatum
    • stark verringerte Dopaminspiegel
    • deutlich verringerte Serotoninspiegel
  • Veränderungen in der HPA-Achse
    • keine CRH-Erhöhung im Hypothalamus durch Acetylcholin
    • stärker erhöhter Corticosteronspiegel im Plasma durch Bewegungseinschränkungsstress

1.3. 6-OHDA-Maus

6-OHDA-Mäuse sind Mäuse, bei denen 5 Tage nach der Geburt mittels 6-Hydroxydopamin die dopaminergen Zellen zerstört werden. Sie gelten ebenfalls als AD(H)S-Modell.

  • Hyperaktivität (im Freifeld) als Jungtiere
  • Aufmerksamkeitsdefizit im Alter
  • Impulsivität im Alter (Fünf-Wahl-Serienreaktionszeit-Aufgabe)
  • angstähnliches Verhalten (im Elevated plus Labyrinth-Test)
  • antisoziales Verhalten (in sozialer Interaktion)
  • verminderte kognitive Funktionen (Probleme bei Erkennung neuartiger Objekte).

Weiter zeigen sich die für AD(H)S typischen Dopaminverringerungen, Veränderungen der cortikalen Dicke und Anomalien in den Neuronen des anterioren cingulären Cortex.(37)(36)

1.4. Tal1cko-Mäuse

Die meisten GABAergen Nervenzellen in den dopaminergen Kernen des Mittelhirns sind in ihrere Entstehung von dem Transkriptionsfaktor Tal1 abhängig. Tal1 fungiert hier als Zellschicksal-Selektor-Gen, das die GABAerge Differenzierung auf Kosten der alternativen glutamatergen Neuronenidentitäten fördert. Die Hirnstammkerne, die Tal1-abhängige Neuronen beherbergen, sind in die Kontrolle der Dopamin-Neuronen und in die Regulation von Bewegung, motiviertem Verhalten und Lernen involviert.
Mäuse, die En1Cre16 und Tal1flox11 Allele tragen, wurden gekreuzt, um En1Cre/+; Tal1flox/flox (Tal1cko) Mäuse zu erzeugen. In den Tal1cko-Mäusen treibt das En1Cre-Allel die Rekombination gewebespezifisch sowohl im Mittelhirn als auch im Rhombomere 1 an, was jedoch nur im embryonalen Rhombomere 1 zu einem Ausfall der GABAergen Neurogenese im Hirnstamm führt.
Tal1cko-Mäuse zeigten:(38)

  • Hyperaktivität
  • erhöhte motorische Impulsivität
  • veränderte Reaktion auf Belohnung
  • Delay discounting (Verzögerungsaversion)
  • beeinträchtigtes Lernen
  • die AD(H)S-typische paradoxe beruhigende Reaktion auf pharmakologisch stimulierte Dopaminfreisetzung durch Amphetamin und Atomoxetin
  • Entwicklungsveränderungen der anterioren GABAergen und glutamatergen Neuronen des Hirnstamms.
    Diese sind beteiligt an
    • Regulierung der dopaminergen Bahnen
    • Basalganglien-Outpout
  • geringere Körpertemperatur
  • geringerer Körpertemperaturanstieg bei Stress
  • unverändertes Sozialverhalten
  • geringerer Nestbau
  • geringeres Grooming (Brut-/Pflegeverhalten)
  • verringerter Spiegel von Dopamin und Dopaminmetaboliten in
    • Nucleus accumbens (am deutlichsten)
    • dorsalem Striatum
    • PFC
  • unveränderte Anzahl dopaminerger Zellen in
    • Substantia nigra
    • ventralem Tegmentum
  • unveränderter Serotonin- und 5-HIAA-Spiegel in
    • dorsalem Striatum
    • Nucleus accumbens
    • PFC
  • unveränderter Noradrenalinspiegel in
    • PFC

2. Tiermodelle mit erhöhtem Dopaminspiegel

2.1. DAT-KO-Maus

Die Dopamine transporter knockout Maus (DAT1 KO) dient als ein Tiermodell zur Erforschung von AD(H)S.(5)(6)

Die DAT-KO-Maus, deren Dopamintransporter bei monozygoten Tieren nahezu deaktiviert und bei heterozygoten Tieren in etwa halbiert ist, zeigt bei monozygoten Tieren(39)(40)(41)

  • Symptomatik:
    • Hyperaktivität, spontan in unbekannter Umgebung(42)
      • Hyperaktivität zeigte sich allerdings nur bei Mäusen, die gar keine oder 90 % weniger DAT haben und deren extrazellulärer (tonischer) Dopaminspiegel dadurch 5-fach erhöht bzw. mindestens verdoppelt war. Mäuse, die 50 % der üblichen DAT-Anzahl aufwiesen, hatten allerdings ebenfalls ein verdoppeltes extrazelluläres Dopaminniveau, wiesen jedoch keine Hyperaktvität auf.
        Die Motorik durch Dopaminveränderungen im Subsekundenbereich gesteuert, mithin durch phasisches Dopamin, das typischerweise aus den Speichervesikeln stammt, da es so schnell nicht synthetisiert werden kann. 50 % DAT dürften die Vesikel deutlich besser wiederauffüllen können als 10 % DAT. Dies könnte erklären, warum die beiden Mausstämme sich trotz gleichermaßen verdoppeltem extrazellulärem Dopaminspiegel hinsichtlich der Hyperaktivität unterschieden. Mäuse mit um 30 % erhöhter DAT-Anzahl zeigten eine Hypoaktivität in neuer Umgebung. Allerdings zeigten Mäuse mit einer verdoppelten DAT-Anzahl keine Abweichung in Hyper- oder Hypoaktivität.(43)
      • Hyperaktivität bei DAT-KO-Maus wie bei DAT-KO-Ratte behebbar durch
        • AMP und MPH(39)(44)(45)
          • was indiziert, dass Stimulanzien nicht allein als Dopamin-Wiederaufnahmehemmer wirken:
            • Bei DAT-KO-Mäusen verringerten Amphetamin und Methylphenidat die (nur in neuer Umgebung auftretende) Hyperaktivität, während sie bei normalen Mäusen Hyperaktivität und Stereotypie verursachen. Eine Studie vermutet, dass diese beruhigende Wirkung serotonerg vermittelt wird. Ebenso wenig verringern Stimulanzien bei DAT-KO-Mäusen die erhöhten extrazellulären Dopaminspiegel.(45)
            • In Ratten, deren dopaminerge Zellen chemisch zerstört wurden (was AD(H)S-Symptome verursacht(46)), verringerten Serotonin- und Noradrenalinwiederaufnahmehemmer (nicht aber Dopaminwiederaufnahmehemmer) die Hyperaktivität (in neuer Umgebung), während sie diese bei normalen Mäusen nicht taten und Dopaminwiederaufnahmehemmer die Hyperaktivität sogar erhöhten.(47)
        • einen TAAR1-Rezeptor-Agonisten(39)
        • Haloperidol(39)
        • nichtselektiven Serotoninrezeptor-Agonist 5CT(48)
        • nicht durch Atomoxetin(48)
      • indifferente lokomotorische Aktivität als Reaktion auf Kokain und AMP(40)
      • nicht-fokale, konservative Bewegungsmuster(42)
    • Impulsivität(45)
    • erhöhte Reaktivitäts- und Aggressionsraten nach mildem sozialem Kontakt(49)
    • kognitive Beeinträchtigungen
      • beeinträchtigte Löschung des Gewohnheitsgedächtnisses(50) bei im Übrigen unverändertem Lernverhalten
      • Defizite beim räumlichen Lernen(45)
      • Gedächtnisdefizite(45)
      • leicht erhöhte Langzeitpotenzierung und stark verringerte Langzeitdepression an exzitatorischen Hippocampus-CA3-CA1-Synapsen(51)
        • was Lern- und Gedächtnisprobleme verursachen kann, wie z.B. eine erschwerte Anpassung an Veränderungen der Umgebung
        • der Dopaminantagonist Haloperidol verhinderte diese Wirkungen
      • erhöhte Langzeitpotenzierung im Nucleus accumbens(52)
      • Verbesserung der kognitiven Beeinträchtigung durch:(48)
        • Atomoxetin
        • Stimulanzien
      • keine Verbesserung der kognitiven Beeinträchtigung durch:(48)
        • nichtselektiven Serotoninrezeptor-Agonist 5CT
    • Belohnungsmotivationsdefizite
      • Neigung zu hedonisch positivem Geschmack bei Nahrung(53)
      • erhöhte Resistenz gegen die Löschung von nahrungsmittelbestärktem operantem Verhalten(50)
      • Vorliebe für Sucrose
      • erhöhte Belohnungsreaktionen auf selektive Noradrenalin- und Serotoninblocker(56)
    • Schlaf beeinträchtigt
      • verringerter Schlaf:(56)
          • non-REM-Schlaf
          • REM-Schlaf
          • geringere Schafzeit insgesamt
      • keine wachfördende Wirkung von(56)
        • Modafinil
        • Methamphetamin
        • dem selektiven DAT-Blocker GBR12909
      • überhöhte wachfördernde Wirkung von(56)
        • Koffein
      • normale zirkadiane Muster von Inaktivität und Aktivität(56)
    • zwanghaftes Verhalten(55)
      • starres Musterverhalten
      • zwanghafte Stereotypien bei Delay Reward Tasks
  • Neurophysiologische Veränderungen
    • im Dopaminsystem:
      • erhöhter extrazellulärer Dopaminspiegel auf das 5- bis 6-fache(51)(41) im Striatum(51)(49)
      • Verringerung des Dopaminspiegels im Gewebe auf unter 5 %(41)
        • auf 1/20 reduzierte Dopaminmenge in den von den DAT üblicherweise wiederbefüllten Speichervesikeln, die Dopamin für phasische Ausschüttungen vorhalten, was die dopaminergen Funktionen völlig von den Limitationen der Dopaminsynthese abhängig macht(43)
      • Verringerung der Dopamin-Freisetzung auf 25 %(41), entsprechend auf 1/4 verringerte Amplitude der evozierten Dopaminfreisetzung(43)
      • verlängerte Lebensdauer von Dopamin im synaptischen Spalt um das 300-fache(41)
        • Eine Hemmung von Serotonintransportern, Noradrenalintransportern, MAOA oder COMT veränderte den Dopaminabbau nicht. Dieser scheint in Abwesenheit von DAT im Striatum eher durch Diffusion zu erfolgen(41)
      • erhöhtes tonisches Dopamin im synaptischen Spalt(57)
      • verringertes phasisches Dopamin im synaptischen Spalt(57)
      • Mittelgroße dornentragende Projektionsneuronen (die häufigste Klasse dopaminozeptiver Neuronen, wie z.B. D1-Rezeptor, D2-Rezeptor und DARPP-32)(58) zeigen hochgradige lokalisierte Verluste von Dornen (Spikes) auf den Dendriten des proximalen Abschnitts, aber keine allgemeine morphologische Veränderung hinsichtlich Dendritenlänge, -anzahl oder -überschneidungen oder im Verhältnis von Synapse zu Neuron.(59)
      • Downregulation der D1-Rezeptoren um 50 %(40) im Striatum(49)
      • Downregulation der D2-Autorezeptoren(60) im Striatum(49)
      • verringerte postsynaptische Dichte von PSD-95 im Striatum und Nucleus accumbens, wie sie auch in anderen Modellen eines erhöhten Dopaminspiegels auftrat(52)
    • verringerte Genexpression von BDNF im frontalen Cortex(61)
    • verringerte GHRH-Spiegel(62)
      • Dopaminrezeptoren im Hypothalamus inhibieren die Freisetzung von GHRH im Hypothalamus(63)
    • mangelhaftes sensomotorisches Gating, gemessen an der Präpulshemmung (PPI) der Schreckreaktion(42)
    • Hypophysenvorderlappen unterentwickelt(62)
      • der Hypophysenvorderlappen (die Adenohypophyse) ist ein Teil der HPA-Achse (Stress-Achse) ist.

Etliche dieser Merkmale fanden sich (in geringerem Maße) bei Mäusen mit lediglich verringerten DAT und verdoppeltem extrazellulärem Dopaminspiegel wieder.(41)

Die Symptome der DAT-KO-Maus könnten sich erklären aus:(43)

  • einem erhöhten tonischen Dopaminspiegel, der (durch die erschöpften Speichervesikel) mit einem verringerten phasischen Dopaminspiegel einhergeht, so dass zu wenig Dopamin für kurzfristige Lenkungsaufgaben zur Verfügung steht.
    Aufgrund der fehlenden DAT sind die verbleibenden Dopaminspiegel vollständig von der Neusynthese von Dopamin abhängig.
    • Dies könnte der Situation nach einem (teilweisen) Absterben der dopaminergen Zellen entsprechen, wie z.B. nach einer Enzephalitis, die ebenfalls mit Hyperaktivität einhergeht. Ein (teilweises) Absterben dopaminerger Zellen geht mit einer signifikanten Reduktion der Anzahl der Dopaminterminale und der entsprechenden Dopamin-Wiederaufnahmestellen einher(64).
    • Dies könnte weiter dem Modell der neonatal mit dem DAT-Gift 6-Hydroxydopamin (6-OHDA) behandelten Mäuse entsprechen, die danach eine Zeit lang Hyperaktivität und kognitive Einschränkungen zeigen.
  • einer indirekten Regulierung der dopaminergen Neurotransmission durch noradrenerge und serotonerge(45) Mechanismen von AMP und MPH.
  • aus einer Verminderung der exozytotischen Dopamin-Freisetzung durch eine verringerte Phosphorylierung von Synapsin(65)

Studien an anderen Mausstämmen, die mehr DAT als DAT-KO-Mäuse, aber weniger DAT als Wildmäuse haben, zeigen, dass die Anzahl der DAT mit einem verringerten basalen Dopaminspiegel korreliert und mit steigender DAT-Anzahl der basale Dopaminspiegel sinkt.(43)

2.2. DAT (+/-) Maus

DAT (+/-) Mäuse haben im Gegensatz zu DAT-KO Mäusen lediglich eine verringerte Dopamintransporterfunktion (DAT-Hypofunktion).

DAT (+/-) Mäuse zeigten(66)

  • Hyperaktivität
    • beginnend bereits vor der Jugend
    • durch Amphetamine behebbar
  • unveränderte Reaktionen auf externe Stimuli
  • unveränderte sensomotorische Gating-Fähigkeiten
  • allgemeine kognitive Beeinträchtigungen
    • bei jugendlichen Männchen und Weibchen
    • teilweise verbessert bei erwachsenen Männchen
      • Aufmerksamkeitsdefizite blieben evident
      • Impulsivität blieb evident erhöht
    • unverändert bei erwachsenen Weibchen
    • durch Amphetamine behebbar
  • reduzierte Expression von Homer1a
    • im PFC
    • nicht in anderen Hirnregionen (Striatum)
    • Amphetamine verlagerten Homer1a-Expressionsverringerung von PFC in Striatum
  • ARC und Homer1b unverändert

2.3. LPHN3-Knockout-Ratte

Die Sprague-Dawley LPHN3-Knockout-Ratte weist Lern- und Gedächtnisdefizite sowie erhöhte Dopaminausschüttung und Dopaminwiederaufnahme im Striatum auf,(67) ebenso Hyperaktivität.(68)
Lphn3-KO-Ratten zeigten eine höhere DA-Freisetzung bei verringerter Dauer im Vergleich zu Wildtyp-Ratten.(67)

3. Tiermodelle mit unbekanntem Einfluss auf den Dopaminspiegel

Bei den nachfolgenden Tiermodellen konnten wir noch nicht feststellen, ob der (tonische) Dopaminspiegel im Striatum oder PFC erhöht oder verringert ist.

3.1. GIT1 KO-Maus

Die G-protein coupled receptor kinase 1 knockout Maus (GIT1 KO) dient als ein Tiermodell zur Erforschung von AD(H)S.(5)(6)
Die GIT1 KO-Maus zeigt als AD(H)S-Symptome Hyperaktivität, Lernstörungen und Gedächtnisverlust. Die Hyperaktivität bei GIT1 KO-Mäusen ist durch Amphetamin und Methylphenidat behebbar.(69)
GIT1 reguliert Dopaminrezeptoren. Eine Überexpression von GIT1 stört die Internalisierung zahlreicher G-Protein-gekoppelter Rezeptoren, u.a. Dopaminrezeptoren.(70)

3.2. ATXN7 Overexpressed-Maus

Die ATXN7 Overexpressed-Mäuse (ATXN7-OE) zeigen Hyperaktivität und Impulsivität, aber keine Unaufmerksamkeit. Das Ataxin-7-Gen (ATXN7) korreliert mit Hyperaktivität. ATXN7-OE Mäuse haben eine Überexpression des Atxn7-Gens und -Proteins im PFC und Striatum. Atomoxetin (3 mg / kg, intraperitoneal) verringert das ADHS-ähnliche Verhalten und die ATXN7-Genexpression in der PFC und Striatum.(71)

3.3. SHR/NCrl – Ratten und WKY/NCrl – Ratten

SHR/NCrl – Ratten wie auch (ADHS, Bluthochdruck) sowie Wistar-Kyoto-Ratten (WKY/NCrl) (Unaufmerksamkeit) zeigen ein erhöhte Expression des Schilddrüsenhormon-Gens (THRSP). Eine Linie von Mäusen mit überexprimiertem THRSP-Gen (THRSP-OE) im Striatum zeigten Unaufmerksamkeit bei der Erkennung neuartiger Objekte und beim Y-Labyrinth-Test, jedoch keine Hyperaktivität im Freilandtest und keine Impulsivität bei der Aufgabe der Klippenvermeidung und Verzögerungseinschränkung. Die Expression von Dopamin-verwandten Genen (Gene für Dopamintransporter, Tyrosinhydroxylase und Dopamin-D1- und -D2-Rezeptoren) im Striatum nahm zu. Methylphenidat (5 mg / kg) verbesserte die Aufmerksamkeit und normalisierte die Expression von Dopamin-verwandten Genen in THRSP OE-Mäusen.(1)

SHR/NCrl-Ratten stellen ein Tiermodell für den AD(H)S-Mischtyp dar, WKY/NCrl stellen ein Tiermodell für den ADS-Subtyp (Aufmerksamkeitsdefizit ohne Hyperaktivität) dar.(1)(2)

3.4. SORCS2 -/- Mäuse

Das SORCS2-Gen ist ein Kandidatengen für ADHS und wird außerdem mit bipolarer Störung, Schizophrenie und und Symptomen des Alkoholentzugs in Verbindung gebracht.
SORCS2 beeinflusst das Auswachsen von Neuriten im Gehirn. Während der Entwicklung des Embryos wird SORCS2 in dopaminergen Vorläufern des späteren ventralen Tegmentums und Substantia nigra exprimiert.

SORCS2-/- Mause haben einen starken Mangel an Sorcs2. Dies bewirkt erhebliche Veränderungen im dopaminergen System.
Bei Embryos von SORCS2-/- Mausembryos fanden sich im Mittelhirn vermehrt Projektionen, die Tyrosinhydroxylase exprimieren. In erwachsenen SORCS2-/- Mäusen ist der frontale Kortex hyperinnerviert (mit mehr Nervenfasern versorgt), was für eine kritische Rolle von SORCS2 bei der Schrumpfung der Wachstumszapfen (growth cone; die verzweigte Spitze eines auswachsenden Axons einer Nervenzelle) während der dopaminergen Innervation spricht.(72)
SORCS2-/- Mäuse zeigen(72)

  • Hyperaktivität in neuer Umgebung
    • wird durch Amphetamingabe reduziert
  • Risikofreude
  • Unaufmerksamkeit
  • verringertes Interesse an Zucker

Neurophysiologisch zeigte sich bei SORCS2-/- Mäusen(72)

  • D1-Rezeptor-Sensibilität verringert
  • D2-Rezeptor-Sensibilität erhöht
  • Verringerte phasische und erhöhte tonische Dopaminsignalisierung im ventralen Tegmentum.
    • tonische Dopaminfreisetzung sorgt für einen stabilen Grundlinienpegel von extrasynaptischem Dopamin
    • phasische (schnelle, hochamplitudige, intra-synaptische) Dopaminfreisetzung ist an Belohnung und zielgerichtetem Verhalten beteiligt

3.5. Drosophila (Fruchtfliege)

Forschungen an Drosophila zeigten, dass Genvarianten das Verhalten von Drosophila z.B. auf unangenehme Luftstöße bestimmten.
Drosophila, die auf Luftstöße ganz besonders lange eine hyperaktive Reaktion zeigten, hatten eine bestimmte Mutation des Dopamintransporter-Gens, welches einer der wichtigsten Kandidatengene bei AD(H)S ist.(73) Wurden diese Drosophila mit Kokain behandelt, kamen sie schneller zu Ruhe.
Der Dopamin D1-Rezeptor war für das Lernverhalten von Drosophila essentiell. Drosophila mit einem (im gesamten Gehirn) künstlich stillgelegten D1-Rezeptor konnten nicht erlernen, dass ein bestimmter Geruch als Warnsignal für einen Luftstoß fungierte.(74)
Wurde das D1-Rezeptor-Gen ausschließlich in der Gehirnregion des “Central Complex” repariert, waren die Drosophila nicht mehr hyperaktiv, konnten aber immer noch nicht lernen. Wurde das D1-Rezeptor-Gen dagegen nur in der Gehirnregion des “Mushroom Body” repariert, wurde die Lernfähigkeit wiederhergestellt, während die Hyperaktivität verblieb.(73)

Eine Drosophila-Zuchtlinie, die auch (Ein-)Schlafprobleme hingezüchtet wurde, zeigte nach 60 Generationen zugleich erhebliche Hyperaktivität und eine erhöhte Sensibilität auf Umweltreize.(75)

Zuletzt aktualisiert am 06.05.2021 um 01:03 Uhr


7.)
Criver: Details zur SHR - (Position im Text: 1)