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Forschungsthema: AD(H)S im Tiermodell

Es gibt verschiedene Rattenzüchtungen, die als Tiermodelle ADHS, ADS und Nichtbetroffene repräsentieren. Darunter sind vornehmlich die SHR und Wystar-Kyoto Gegenstand der Forschung. Die Spontaneous(ly) hypertensive rat (SHR) repräsentiert eine Form von ADHS (mit Hyperaktivität), während Wistar-Kyoto-Ratten (WKY) üblicherweise als Gegenmodell Nichtbetroffene repräsentieren. Daneben soll es einen Unterstamm der Wistar-Kyoto-Ratte geben, der ADS (Aufmerksamkeitsdefizit ohne Hyperaktivität) repräsentiert.(1)

Sofern Untersuchungen dies nicht differenzieren, ist regelmäßig davon auszugehen, dass mit Wistar-Kyoto-Ratten (WKY) das Nichtbetroffenen-Modell gemeint ist.

Bei Ratten ist das vorherrschende Glucocorticoid das Corticosteron, anstelle des beim Menschen vorherrschenden Cortisols.

Dass diese Tiermodelle ihre Störungen alleine aufgrund der genetischen Ausstattung und ohne Einfluss von frühkindlichem Stress ausprägen ist ein starkes Argument dafür, dass bestimmte Gene alleine einen eigenen Pfad zur Entstehung von psychischen Störungen wie z.B. AD(H)S repräsentieren und dass die beiden Entstehungspfade Gene alleine und Gene + Umwelt nebeneinander bestehen.

Interessanterweise schwächen die Erkenntnisse über die SHR nicht die Theorie, dass AD(H)S (wie viele anderen psychische Störungen) seine Symptome durch eine Störung der HPA-Achse verursacht, sondern stärken sie enorm – denn die SHR zeigen alleine aufgrund ihrer genetischen Veranlagung bereits eine gestörte HPA-Achse.

Auch bei Hunden wird AD(H)S erörtert.(2)

1. Störung im Tiermodell allein durch Gene

Die jeweiligen Rattenlinien haben eine eindeutige genetische Definition. Alle Tiere haben die selben Genvarianten. Die Aufzucht dieser Tiere beinhaltet keinerlei Stressbelastung.(3)
Dies deutet darauf hin, dass bestimmte genetische Konstellationen auch ohne hinzutretende belastende Umwelteinflüsse psychische Störungen verursachen können, dass also die Formel Gene + Umwelt ein zwar häufiges, aber nicht ausschließliches Ätiologiemodell für psychische Störungen ist.

Interessanterweise hatten die ersten Generationen der SHR ein massives Problem an Kannibalismus an Neugeborenen. Dieses Problem wird zwischenzeitlich durch eine isolierte Haltung der schwangeren Rattenmütter bis zu einem bestimmten Alter der Jungtiere gelöst. Es wäre interessant zu erfahren, ob die SHR auch anderweitig spezielles Verhalten gegenüber Jungtieren zeigt.

Dass alle Exemplare ein identisches Verhalten zeigen, das Jungtiere in exakt dem gleichen Masse stresst, dürfte ausgeschlossen sein. Dennoch sind die pathologischen Verhaltensmuster bei allen Exemplaren vorhanden.(4)

Ob die neurologischen Wirkmuster bei Lebewesen mit AD(H)S, die sich aufgrund einer ausschließlich genetischen Ursache entwickeln, mit denen identisch sind, die aufgrund mit genetischer Disposition zusammentreffender frühkindlicher Stresserfahrungen dauerhafte Schäden an der HPA-Achse davon getragen haben, ist ungeklärt. Wir halten dies für unwahrscheinlich.
Die Ergebnisse von Untersuchungen an SHR wie an dem Unterstamm des Wystar-Kyoto-Stamms, der als ADS-Modell dient, sollten bis zur Klärung dieser Frage mit einer gewissen Vorsicht behandelt werden.

2. Spontaneous(ly) hypertensive rat (SHR)

Die Spontaneous(ly) hypertensive rat (SHR) ist eine genetisch eindeutige Ratte, die Anfang der 1960er Jahre als Tiermodell für Bluthochdruck gezüchtet wurde(5). Die Tiere besitzen Gene, durch die sie (ohne frühkindliche Stresserfahrung im Alter) einen zunehmenden Bluthochdruck erleiden.
1992 wurde festgestellt, dass die SHR zugleich ein Modell von ADHS darstellen.(6) Seither dienen die SHR in der AD(H)S-Forschung als wissenschaftliches Tiermodell für ADHS (mit Hyperaktivität).

Mit zunehmendem Alter und parallel zum zunehmenden Bluthochdruck wird beiden Tieren eine zunehmende Empfindlichkeit der HPA-Achse auf Stress beobachtet.(7)
Bluthochdruck ist eine organische Folge von chronischem Stress.(8)

Die Bedeutung der SHR als AD(H)S Modell sollte im richtigen Maße eingeschätzt werden. So wie bei Menschen kaum Zweifel daran bestehen dürften, dass es sehr viele verschiedene AD(H)S-Entstehungswege gibt (es sind hunderte, wenn nicht eher tausende Gene involviert, die bei den Betroffenen in sehr unterschiedlicher Zusammensetzung wirken dürften), ist die SHR nicht das einzige valide Modell für AD(H)S, sondern ein mögliches Modell für AD(H)S. Wären tatsächlich 1000 Gene involviert und hätten diese einen gleichen Anteil und eine gleiche Verteilung, ergäbe sich rein rechnerisch 1.000.000 Möglichkeiten, wie sich diese zusammensetzen könnten. Sicherlich haben nicht alle Kandidatengene den gleichen Einfluss und die gleiche Häufigkeit, doch der Denkweg zeigt, dass die genetisch eindeutige Konstellation der SHR nur eine von vielen möglichen genetischen Konstellationen von AD(H)S sein dürfte.

2.1. Überintensive HPA-Achsen-Stressreaktion bei SHR im Vergleich zu WKY

7 Wochen alte SHR zeigen im Vergleich zu gleichaltrigen WKY signifikant(9)

  • erhöhte Corticosteronantworten auf Blutungen und Äther-Stress
    Anmerkung: Da SHR ein Modell für ADHS und nicht für ADS darstellen, würden unsererseits abgeflachte Stresscorticosteronantworten erwartet, wie sie in anderen Untersuchungen(10) gefunden wurden
  • erhöhte basale Corticosteronwerte
    Anmerkung: Bei Menschen mit ADHS oder ADS werden in der Regel verringerte basale Cortisolwerte gefunden
  • verringerte Plasma-ACTH-Reaktionen auf Blutungen und Äther-Stress
  • geringere Plasma-ACTH-Reaktionen auf iv-CRH-Injektion
  • identische Plasma-ACTH-Reaktionen auf Vasopressin
  • niedrigere CRH-Konzentrationen in Hypothalamus (Median Eminence), Hypophysenhinterlappen und Großhirnrinde
  • verringerte CRH-Freisetzung aus dem Hypothalamus
  • identische CRH-Antwort auf 56 mM KC1

Wurden bei beiden Arten die Nebennieren entfernt, die die Quelle der Glucocorticoide für die HPA-Achse sind, war

  • die ACTH-Antwort auf Stress identisch
  • die CRH-Konzentrationen in Hypothalamus (Median Eminence) identisch
  • die Entwicklung von Bluthochdruck bei SHR unterbunden

Ersatzweise gegebenes Corticosteron stellte die Blutdruckerhöhung bei SHR wieder her.

Dexamethason als Glucocorticoidrezeptor-(GR)-Agonist verbesserte die ADHS-Symptomatik bei SHR.(11) Ein GR-Antagonist (Mifepriston) löste bei anderen Rattenarten (die sonst keine AD(H)S-Symptome zeigen) ADHS-Symptome aus.(12)

Diese Ergebnisse deuten darauf hin,

  • dass die HPA-Achse bei jungen SHR überaktiviert ist
  • dass eine reduzierte ACTH-Antwort auf Stress wie auf CRH auf höhere Corticosteronspiegel im Plasma zurückzuführen ist
  • und dass Glucocorticoide für die Entwicklung von Bluthochdruck bei SHR wesentlich sind
  • dass bei ADHS (mit Hyperaktivität) möglicherweise der GR-Rezeptor zu schwach adressiert wird, sei es aufgrund einer zu geringen Anzahl oder Sensibilität der GR oder einer überhöhten Anzahl an MR

Andere Untersuchungen beobachteten bei SHR signifikant verringerte basale Werte von(4)

  • Aldosteron im Alter von 8 Wochen
  • 18-hydroxy-lldeoxycorticosterone (18-0H-D0C)1 im Alter von 12 Wochen
  • Deoxycorticosteron (DOC) im Alter von 20 Wochen
  • Corticosteron im Alter von 12 und 20 Wochen.

2.2. Erhöhte Mineralocorticoidrezeptorexpression als Ursache der überintensiven HPA-Achsen-Stressreaktionen bei SHR

SHR haben genetisch bedingt eine überhöhte Expression der Mineralocorticoidrezeptoren (MR) und eine normale Expression der Glucocorticoidrezeptoren (GR).(13)
Eine Verschiebung des Gleichgewichts zwischen MR und GR in Richtung erhöhter MR führt demnach zu einer erhöhten basalen und stressreaktiven Aktivität der HPA-Achse.
Kortikosteroid-Rezeptor-Hypothese der Depression

Dexamethason als Glucocorticoidrezeptor (GR) -Agonist verbesserte die ADHS-Symptomatik bei SHR. Spiegelbildlich löste ein GR-Antagonist (Mifepriston) bei anderen Rattenarten (die sonst keine AD(H)S-Symptome zeigen) ADHS-Symptome aus.(12)

Dies deckt sich mit unserer Auffassung, dass ADHS (mit Hyperaktivität) durch ein verschlechtertes Ansprechen von GR im Verhältnis zu MR verursacht oder gesteuert wird.
Wir hypothetisieren, dass ADS möglicherweise umgekehrt von einer verringerten Anzahl von MR im Verhältnis zu GR geprägt sein könnte.

MR regeln die Tagesgeschäfte von Cortisol. GR dagegen werden nur adressiert, wenn die Cortisolspiegel sehr hoch sind und haben die Funktion, die HPA-Achse wieder abzuschalten. Bei einem MR-Übergewicht und einer verringerten Cortisolstressantwort (wie sie für ADHS typisch ist) saugen die nicht belegten MR das Cortisol auf, so dass die GR nicht ausreichend belegt werden um die HPA-Achsen-Abschaltung auslösen zu können.
Sind die MR dagegen unterrepräsentiert oder ist die Cortisolstressantwort (wie bei ADS) überhöht, werden die GR zu schnell adressiert und die HPA-Achse wird zu häufig abgeschaltet.

Nebeninformationen

Kastrierte bzw. sterilisierte SHR zeigten einen verringerten Blutdruck und einen erhöhten basalen Cortisolspiegel,(14) was nach unserer Ansicht entgegen der Schlussfolgerung der Autoren darauf hindeuten könnte, dass ein zu geringer basaler Cortisolspiegel (und eine zu geringe Reaktionsintensität der HPA-Achse) die Hypertonie verursachen könnte. Zudem wird der Zusammenhang zwischen Stress, Geschlechtshormonen und psychischen Störungen verdeutlicht.

Der erniedrigte basale Corticosteronspiegel bei SHR bzw. Cortisolspiegel bei Menschen mit ADHS resultiert möglicherweise aus einer erhöhte Glucocorticoid-6-beta-Hydroxylierung (erhöhte Familie 3A Cytochrom P-450-Aktivität). SHR reagieren auf injiziertes [3H] Corticosteron mit einer vier bis fünf mal so hohen Ausscheidung von 6β- [3H] OH-Corticosteron im Urin im Vergleich zu Kontroll-Wistar-Kyoto-Ratten. Diese Ergebnisse waren konsistent vor wie nach der Entwicklung der Hypertonie.
Hypertonie wie auch die 6-beta-Hydroxylierung konnten durch einen selektiven Inhibitor der Cytochrome der Familie 3A P-450 (hier: Troleandomycin) gehemmt werden.(15) Andere 3A P-450-Inhibitoren bestätigen dieses Ergebnis.(16)

SHR reagieren wesentlich empfindlicher auf Hitze oder andere Stressoren(17) was mit der bei AD(H)S bestehenden Hochsensibilität korreliert.

2.3. SHR und Immunsystem

2.3.1. Erhöhte Cytokine, Chemokine, Marker für oxidativen Stress, verringertes PFC-Volumen, erhöhte D2-Rezeptoren bei jungen SHR

Junge SHR zeigen im Vergleich zu WKY(18)

  • erhöhte Level von Cytokinen
  • erhöhte Level von Chemokinen
  • erhöhte Level von Markern für oxidativen Stress
  • verringerte PFC-Volumen
  • erhöhte Level von Dopamin D2-Rezeptoren.

2.3.2. Normalisierte Cytokine, Chemokine, Marker für oxidativen Stress, erhöhte Steroidhormone bei älteren SHR

Ältere SHR zeigen im Vergleich zu WKY(18)

  • normalisierte Level von Cytokinen
  • normalisierte Level von Chemokinen
  • normalisierte Level von Markern für oxidativen Stress
  • erhöhte Level von Steroidhormonen.

2.3.3. Weitere veränderte Immunwerte bei SHR

Im Tiermodell von ADHS (mit Hyperaktivität), der Spontaneous(ly) hypertensive rat (SHR) fanden sich bei männlichen erwachsenen Tieren in den Gehirnregionen (nicht im peripheren Blut):(19)

  • erhöhte Werte reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) in Cortex, Striatum und Hippocampus
  • verringerte Glutathionperoxidase-Aktivität im PFC und Hippocampus
  • verringerte TNF-α-Spiegel im PFC, dem übrigen Cortex, Hippocampus und Striatum
  • verringerte IL-1β-Werte im Cortex
  • verringerte IL-10 Werte im Cortex.

2.3.4. Taurin verbesserte Entzündungsmarker bei SHR

SHR-Ratten, die mit Taurin behandelt wurden, zeigten verringerte Serumwerte von C-reaktivem Protein (CRP) und IL-1β.(20) Während niedrige Taurin-Gaben die motorische Aktivität erhöhten, wurde diese durch hohe Tauringaben verringert.

2.4. Cholesterin-Stoffwechsel im PFC von SHR verändert; MPH revidiert Veränderung

Eine Studie fand bei SHR (im Vergleich zu WKY) 12 veränderte Stoffwechselmetaboliten im PFC. Die Abweichungen von 7 davon wurden durch MPH egalisiert:(21)

  • 3-Hydroxymethylglutarsäure
  • 3-Phosphoglycerinsäure
  • Adenosinmonophosphat
  • Cholesterin
  • Lanosterin
  • o-Phosphoethanolamin
  • 3-Hydroxymethylglutarsäure.

Die veränderten Metaboliten gehören zu den Stoffwechselwegen des Cholesterins.
Bei den SHR fand sich im PFC hierzu

  • verringerte Aktivität von 3-Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl-CoA-Reduktase
    • unverändert durch MPH
  • verringerte Expression des Sterol-Regulator-Element-bindenden Protein-2
    • erhöht durch MPH
  • verringerte Expression des ATP-bindenden Kassettentransporters A1
    • erhöht durch MPH.

2.5. Blutdruck, Sympathikus, Herzhypertrophie

Bei SHR, verglichen mit WKY-Ratten, fanden sich

  • erhöhter systolischer Blutdruck
  • erhöhter sympathischer Antrieb
  • Herzhypertrophie und Herzumgestaltung.

Diese Abweichungen korrelierten im paraventrikulären Nucleus des Hypothalamus (PVN) mit

  • höheren mRNA- und Proteinexpressionsniveaus von
    • high mobility box 1  (HMGB1)
    • receptor for advanced glycation end products (RAGE)
    • toll-likeRezeptor 4 (TLR4)
    • nuclear factor-kappa B (NF-κB)
    • proinflammatorisch assoziierten Zytokinen
    • NADPH oxidase subunit
  • erhöhtem Spiegel reaktiver Sauerstoffspezies
  • Aktivierung von Mikroglia

sowie

  • erhöhtem Noradrenalinspiegel im Blutplasma.

Diese Phänomene liessen sich durch eine Infusion von 40 ng Calcitriol täglich beseitigen.(22)

40 ng Calcitriol entsprechen 0,04 Mikrogramm Vitamin D3. Bei einem Gewicht von ca. 200 g / Ratte dürfte dies 0,2 Mikrogramm / kg Körpergewicht entsprechen. Die für Menschen empfohlene Tagesdosis D3 liegt bei 0,12 bis 1 Mikrogramm bei enger ärztlicher Überwachung, was bei 80 kg einer Tagesdosis von 0,0125 Mikrogramm / kg Körpergewicht entspräche. Die in der Untersuchung verwendete D3-Dosierung entspricht daher dem 16-fachen der oberen Grenze der bei Menschen empfohlenen Tagesdosis. Bei einer derartigen Dosierung wäre beim Menschen mit erheblichen Gesundheitsrisiken zu rechnen.

2.6. miRNA-Expression bei SHR verändert Glucocorticoidrezeptor

Für die miRNA

  • miR-138
  • miR-138*
  • miR-34c*
  • miR-296
  • miR-494

wurde eine signifikant verringerte Expression im AD(H)S-Rattenmodell der SHR gefunden, die im Zusammenhang mit einer Promotorhemmaktivität des Glucocorticoidrezeptors Nr3c1 stand.(23)

2.7. Dopaminsynthese beeinträchtigt

Bei SHR soll die miRNA let-7d im PFC überexprimiert und die Expression von Galectin-3 verringert sein, was zu einer Herunterregulierung der Tyrosinhydroxylase führt, die eine Vorstufe der Dopaminsynthese darstellt.(24) Daraus folgt eine Beeinträchtigung der Dopaminsynthese. Eine Studie fand bei AD(H)S-betroffenen Kindern indes überhöhte Galectin-3-Blutplasmawerte.(25)
Die Synthese von Dopamin im Gehirn erfolgt in zwei Schritten. Zuerst wird die Aminosäure Tyrosin durch das Enzym Tyrosinhydroxylase katalysiert und in l-3,4-Dihydroxyphenylalanin (l-DOPA) umgewandelt, dann wird l-DOPA decarboxyliert und produziert Dopamin.

2.8. Tonische GABA-Spiegel im Hippocampus verringert

Eine Studie fand Hinweise darauf, dass die extrazellulären Konzentrationen von GABA im SHR-Hippocampus reduziert sein könnten. Ein zugrundeliegender Defekt in der GABA-Funktion könnte die Ursache für die im SHR festgestellte Dysfunktion der Katecholaminübertragung sein und ihrem ADHS-ähnlichen Verhalten zugrunde liegen.(26)

2.9. Wirkung von MPH auf SHR

Eine Metastudie zeigte als Wirkung von Methylphenidat bei SHR:(27)

  • erhöhte Aufmerksamkeits- und Gedächtnisleistungen
  • dosisabhängig verringerte Impulsivität
  • Hyperaktivität
    • unverändert bei niedrigen und mittleren Dosen
    • erhöht bei hohen Dosen

Entgegen der Ansicht der Autoren sehen wir keinen Anlass, die SHR als ein Modell für ADHS in Frage zu stellen. Da AD(H)S multifaktoriell ist und die SHR ein singuläres genetisches Tiermodell darstellen, können SHR nur eine Variante von AD(H)S abbilden (das zudem eher ADHS entspricht als ADS). Daraus folgt zugleich, dass die Effekte bei der SHR nicht auf alle AD(H)S-Betroffenen übertragen werden können, sondern dass die neurophysiologischen Mechanismen der Vermittlung einzelner Symptome und Effekte betrachtet werden müssen.

3. Weitere Tiermodelle für AD(H)S

Neben der SHR werden die Dopamine transporter knockout Maus (DAT1 KO), die Coloboma mouse mutant (Cm), und die G-protein coupled receptor kinase 1 knockout Maus (GIT1 KO) als Tiermodell zu AD(H)S eingesetzt und erforscht.(28)(29)
Die SHR zeigt (mit Ausnahme von Geschlechtsunterschieden) alle wichtigen menschlichen ADHS-Merkmale (mit Hyperaktivität):

    • Hyperaktivität
    • Imüulsivität
    • Unaufmerksamkeit

3.1. DAT1 KO-Maus

Die DAT1 KO-Maus zeigt lediglich Hyperaktivität und Impulsivität, wobei die DAT-Aktivität verringert ist, während sie bei AD(H)S erhöht ist.

3.2. Coloboma Mäuse (CM)

Cm-Mäuse zeigen eine Mutation im SNAP-25-Gen und sind nur in der heterozygoten Form lebensfähig. Die Beziehung zwischen SNAP-25 und ADHS ist ungeklärt.(30)

  • Impulsivität
  • Inhibitionsprobleme
  • wohl auch Unaufmerksamkeit

3.3. GIT1 KO-Maus

Die GIT1 KO-Maus zeigt als AD(H)S-Symptome Hyperaktivität, Lernstörungen und Gedächtnisverlust. Die Hyperaktivität bei GIT1 KO-Mäusen ist durch Amphetamin und Methylphenidat behebbar.

3.4. Atxn7 Overexpressed-Maus

Die Atxn7 Overexpressed-Mäuse (Atxn7 OE) zeigen Hyperaktivität und Impulsivität, aber keine Unaufmerksamkeit. Das Ataxin-7-Gen (Atxn7) korreliert mit Hyperaktivität. Atxn7 OE Mäuse haben eine Überexpression des Atxn7-Gens und -Proteins im PFC und Striatum. Atomoxetin (3 mg / kg, intraperitoneal) verringert das ADHS-ähnliche Verhalten und die Atxn7-Genexpression in der PFC und Striatum.(31)

3.5. SHR / NCrl – Ratten und Wistar-Kyoto-Ratten (WKY / NCrl)

SHR / NCrl – Ratten wie auch (ADHS, Bluthochdruck) sowie Wistar-Kyoto-Ratten (WKY / NCrl) (Unaufmerksamkeit) zeigen ein erhöhte Expression des Schilddrüsenhormon-Gens (THRSP). Eine Linie von Mäusen mit überexprimiertem THRSP-Gen (THRSP-OE) im Striatum zeigten Unaufmerksamkeit bei der Erkennung neuartiger Objekte und beim Y-Labyrinth-Test, jedoch keine Hyperaktivität im Freilandtest und keine Impulsivität bei der Aufgabe der Klippenvermeidung und Verzögerungseinschränkung. Die Expression von Dopamin-verwandten Genen (Gene für Dopamintransporter, Tyrosinhydroxylase und Dopamin-D1- und -D2-Rezeptoren) im Striatum nahm zu. Methylphenidat (5 mg / kg) verbesserte die Aufmerksamkeit und normalisierte die Expression von Dopamin-verwandten Genen in THRSP OE-Mäusen.(1)

3.6. 6-OHDA-Maus

6-OHDA-Mäuse sind Mäuse, bei denen 5 Tage nach der Geburt mittels 6-Hydroxydopamin die dopaminergen Zellen zerstört werden. Sie gelten ebenfalls als AD(H)S-Modell.

  • Hyperaktivität (im Freifeld) als Jungtiere
  • Aufmerksamkeitsdefizit im Alter
  • Impulsivität im Alter (Fünf-Wahl-Serienreaktionszeit-Aufgabe)
  • angstähnliches Verhalten (im Elevated plus Labyrinth-Test)
  • antisoziales Verhalten (in sozialer Interaktion)
  • verminderte kognitive Funktionen (Probleme bei Erkennung neuartiger Objekte).

Weiter zeigen sich die für AD(H)S typischen Dopaminverringerungen, Veränderungen der corticalen Dicke und Anomalien in den Neuronen des anterioren cingulären Cortex.(32)(30)

3.7. Sprague-Dawley LPHN3-Knockout-Ratte

Die Sprague-Dawley LPHN3-Knockout-Ratte weist Lern- und Gedächtnisdefizite sowie Veränderungen der Dopamin (DA) -Marker im Neostriatum auf,(33) ebenso Hyperaktvität.(34)
Lphn3-KO-Ratten zeigten eine höhere DA-Freisetzung bei verringerter Dauer im Vergleich zu Wildtyp-Ratten.(33)

Zuletzt aktualisiert am 04.11.2020 um 00:50 Uhr