Forschungsthema: AD(H)S im Tiermodell

Es gibt verschiedene Rattenzüchtungen, die als Tiermodelle ADHS, ADS und Nichtbetroffene repräsentieren.

Die Spontaneous hypertensive rat (SHR) repräsentiert ADHS (mit Hyperaktivität), während die Wistar-Kyoto-Ratten (WKY) üblicherweise als Gegenmodell Nichtbetroffene repräsentieren. Neuerdings gibt es jedoch einen Unterstamm der Wistar-Kyoto-Ratten, der ADS (Aufmerksamkeitsdefizit ohne Hyperaktivität) repräsentiert. Sofern Untersuchungen dies nicht differenzieren ist regelmässig davon auszugehen, dass mit Wistar-Kyoto-Ratten (WKY) das Nichtbetroffenen-Modell gemeint ist.

Bei Ratten ist das vorherrschende Glukocorticoid das Corticosteron, anstelle des beim Menschen vorherrschenden Cortisols.

Dass diese Tiere ihre Störungen alleine aufgrund der genetischen Ausstattung und ohne Einfluss von frühkindlichem Stress ausprägen ist ein starkes Argument dafür, dass bestimmte Gene alleine einen eigenen Pfad zur Entstehung von psychischen Störungen wie z.B. AD(H)S repräsentieren und dass die Entstehungspfade Gene alleine und Gene + Umwelt nebeneinander bestehen.

Interessanterweise schwächen die Erkenntnisse über die SHR nicht die Theorie, dass AD(H)S (wie viele anderen psychische Störungen) durch eine Störung der HPA-Achse verursacht wird, sondern stärken sie enorm – denn die SHR zeigen alleine aufgrund ihrer genetischen Veranlagung bereits eine gestörte HPA-Achse.

1. Störung im Tiermodell allein durch Gene

Interessanterweise erlangen diese Ratten ihre Störung alleine aufgrund ihrer Gene. Die Aufzucht dieser Tiere beinhaltet keinerlei Stressbelastung.(1)
Dies deutet darauf hin, dass bestimmte genetische Konstellationen auch ohne hinzutretende belastende Umwelteinflüsse psychische Störungen verursachen können, dass also die Formel Gene + Umwelt ein zwar häufiges, aber nicht ausschliessliches Ätiologiemodell für psychische Störungen ist.

Interessanterweise hatten die ersten Generationen der SHR ein massives Problem an Kannibalismus an Neugeborenen. Dieses Problem wird zwischenzeitlich durch eine isolierte Haltung der schwangeren Rattenmütter bis zu einem bestimmten Alter der Jungtiere gelöst. Es wäre interessant zu erfahren, ob die SHR auch anderweitig spezielles Verhalten gegenüber Jungtieren zeigt.

Dass alle Exemplare ein identisches Verhalten zeigen, das Jungtiere in exakt dem gleichen Masse stresst, ist unwahrscheinlich. Dennoch sind die pathologischen Verhaltensmuster bei allen Exemplaren vorhanden.(2)

Ob die neurologischen Wirkmuster bei Lebewesen mit AD(H)S, die sich aufgrund einer ausschliesslich genetischen Ursache entwickeln, mit denen identisch sind, die aufgrund mit genetischer Disposition zusammentreffender frühkindlicher Stresserfahrungen dauerhafte Schäden an der HPA-Achse davon getragen haben, ist ungeklärt. Wir halten dies für unwahrscheinlich.
Die Ergebnisse von Untersuchungen an SHR wie an dem Unterstamm des Wystar-Kyoto-Stamms, der als ADS-Modell dient, sollten bis zur Klärung dieser Frage mit einer gewissen Vorsicht behandelt werden.

2. Spontaneous hypertensive rat (SHR)

Die Spontaneous hypertensive rat (SHR) ist eine genetisch eindeutige Ratte, die als Tiermodell für ADHS und Bluthochdruck gilt.
Die Tiere besitzen identische Gene, durch die sie (ohne frühkindliche Stresserfahrung im Alter) einen zunehmenden Bluthochdruck erleiden. Gleichzeitig gelten sie in der AD(H)S-Forschung als wissenschaftliches Tiermodell für ADHS (mit Hyperaktivität).(3)

Mit zunehmendem Alter und parallel zum zunehmenden Bluthochdruck wird beiden Tieren eine zunehmende Empfindlichkeit der HPA-Achse auf Stress beobachtet.(4)

2.1. Überintensive HPA-Achsen-Stressreaktion bei SHR im Vergleich zu WKY

7 Wochen alte spontan hypertensive Ratten (SHR) zeigen im Vergleich zu gleichaltrigen WKY signifikant(5)

  • erhöhte Corticosteronantworten auf Blutungen und Äther-Stress
    Anmerkung: Da SHR ein Modell für ADHS und nicht für ADS darstellen, würden diesseitig abgeflachte Stresscorticosteronantworten erwartet, wie sie in anderen Untersuchungen(6) gefunden wurden
  • erhöhte basale Corticosteronwerte
    Anmerkung: Bei ADHS wie ADS-Betroffenen wurden verringerte basale Cortisolwerte gefunden
  • verringerte Plasma-ACTH-Reaktionen auf Blutungen und Äther-Stress
  • geringere Plasma-ACTH-Reaktionen auf iv-CRH-Injektion
  • identische Plasma-ACTH-Reaktionen auf Arginin-Vasopressin
  • niedrigere CRH-Konzentrationen in Hypothalamus (Median Eminence), Hypophysenhinterlappen und Großhirnrinde
  • verringerte CRH-Freisetzung aus dem Hypothalamus
  • identische CRH-Antwort auf 56 mM KC1

Wurden bei beiden Arten die Nebennieren entfernt, die die Quelle der Glukocorticoide für die HPA-Achse sind, war

  • die ACTH-Antwort auf Stress identisch
  • die CRH-Konzentrationen in Hypothalamus (Median Eminence) identisch
  • die Entwicklung von Bluthochdruck bei SHR unterbunden

Ersatzweise gegebenes Corticosteron stellte die Blutdruckerhöhung bei SHR wieder her.

Dexamethason als Glukocorticoidrezeptor-(GR)-Agonist verbesserte die ADHS-Symptomatik bei SHR.(7) Ein GR-Antagonist (Mifepriston) löste bei anderen Rattenarten (die sonst keine AD(H)S-Symptome zeigen) ADHS-Symptome aus.(8)

Diese Ergebnisse deuten darauf hin,

  • dass die HPA-Achse bei jungen SHR überaktiviert ist
  • dass eine reduzierte ACTH-Antwort auf Stress wie auf CRH auf höhere Corticosteronspiegel im Plasma zurückzuführen ist
  • und dass Glukocorticoide für die Entwicklung von Bluthochdruck bei SHR wesentlich sind
  • dass bei ADHS (mit Hyperaktivität) der GR-Rezeptor zu schwach adressiert wird

Andere Untersuchungen beobachteten bei SHR signifikant verringerte basale Werte von(2)

  • Aldosteron im Alter von 8 Wochen
  • 18-hydroxy-lldeoxycorticosterone (18-0H-D0C)1 im Alter von 12 Wochen
  • deoxycorticosterone (DOC) im Alter von 20 Wochen
  • Corticosteron im Alter von 12 und 20 Wochen.

2.2. Erhöhte Mineralocorticoidrezeptorexpression als Ursache der überintensiven HPA-Achsen-Stressreaktionen bei SHR

SHR haben genetisch bedingt eine überhöhte Expression der Mineralocorticoidrezeptoren (MR) und eine normale Expression der Glukocorticoidrezeptoren (GR).(9)
Eine Verschiebung des Gleichgewichts zwischen MR und GR in Richtung erhöhter MR führt demnach zu einer erhöhten basalen und stressreaktiven Aktivität der HPA-Achse.
⇒ Kortikosteroid-Rezeptor-Hypothese der Depression

Dexamethason als Glukocorticoidrezeptor (GR) -Agonist verbesserte die ADHS-Symptomatik bei SHR. Spiegelbildlich löste ein GR-Antagonist (Mifepriston) bei anderen Rattenarten (die sonst keine AD(H)S-Symptome zeigen) ADHS-Symptome aus.(8)

Dies deckt sich mit der diesseitigen Auffassung, dass ADHS (mit Hyperaktivität) durch ein verschlechtertes Ansprechen von GR im Verhältnis zu MR verursacht oder gesteuert wird.
Diesseits wird hypothetisiert, dass ADS umgekehrt von einer verringerten Anzahl von MR im Verhältnis zu GR geprägt ist.

MR regeln die Tagesgeschäfte von Cortisol. GR dagegen werden nur adressiert, wenn die Cortisolspiegel sehr hoch sind und haben die Funktion, die HPA-Achse wieder abzuschalten. Bei einem MR-Übergewicht und einer verringerten Cortisolstressantwort (wie sie für ADHS typisch ist) saugen die nicht belegten MR das Cortisol auf, so dass die GR nicht ausreichend belegt werden, um die HPA-Achsen-Abschaltung auslösen zu können.
Sind die MR dagegen unterrepräsentiert oder ist die Cortisolstressantwort (wie bei ADS) überhöht, werden die GR zu schnell adressiert und die HPA-Achse wird zu häufig abgeschaltet.

Nebeninformationen

Kastrierte bzw. sterilisierte SHR zeigten einen verringerten Blutdruck und einen erhöhten basalen Cortisolspiegel,(10) was nach diesseitiger Ansicht entgegen der Schlussfolgerung der Autoren darauf hindeutet, dass ein zu geringer basaler Cortisolspiegel (und eine zu geringe Reaktionsintensität der HPA-Achse) die Hypertonie verursachen kann. Zudem wird der Zusammenhang zwischen Stress, Geschlechtshormonen und psychischen Störungen verdeutlicht.

Der erniedrigte basale Corticosteronspiegel bei SHR bzw. Cortisolspiegel bei Menschen mit ADHS resultiert möglicherweise aus einer erhöhte Glukocorticoid-6-beta-Hydroxylierung (erhöhte Familie 3A Cytochrom P-450-Aktivität). SHR reagieren auf injiziertes [3H] Corticosteron mit einer vier bis fünf mal so hohen Ausscheidung von 6β- [3H] OH-Corticosteron im Urin im Vergleich zu Kontroll-Wistar-Kyoto-Ratten. Diese Ergebnisse waren konsistent vor wie nach der Entwicklung der Hypertonie.
Hypertonie wie auch die 6-beta-Hydroxylierung konnten durch einen selektiven Inhibitor der Cytochrome der Familie 3A P-450 (hier: Troleandomycin) gehemmt werden.(11) Andere 3A P-450-Inhibitoren bestätigen dieses Ergebnis.(12)

SHR reagieren wesentlich empfindlicher auf Hitze oder andere Stressoren(13) was mit der bei AD(H)S bestehenden Hochsensibilität korreliert.

2.3 Erhöhte Cytokine, Chemokine, Marker für oxidativen Stress, verringertes PFC-Volumen, erhöhte D2-Rezeptoren bei jungen SHR

Junge CHR zeigen im Vergleich zu WKY(14)

  • erhöhte Level von Cytokinen
  • erhöhte Level von Chemokinen
  • erhöhte Level von Markern für oxidativen Stress
  • verringerte PFC-Volumen
  • erhöhte Level von Dopamin D2-Rezeptoren

2.4 Normalisierte Cytokine, Chemokine, Marker für oxidativen Stress, erhöhte Steroidhormone bei älteren SHR

Ältere CHR zeigen im Vergleich zu WKY(14)

  • normalisierte Level von Cytokinen
  • normalisierte Level von Chemokinen
  • normalisierte Level von Markern für oxidativen Stress
  • erhöhte Level von Steroidhormonen

2.5 Wirkung von MPH auf SHR

Eine Metastudie zeigte als Wirkung von Methylphenidat bei SHR:(15)

  • erhöhte Aufmerksamkeits- und Gedächtnisleistungen
  • dosisabhängig verringerte Impulsivität
  • Hyperaktivität
    • unverändert bei niedrigen und mittleren Dosen
    • erhöht bei hohen Dosen

Entgegen der Ansicht der Autoren sehen wir keinen Anlass, die SHR als ein Modell für ADHS in Frage zu stellen, Da AD(H)S multifaktoriell ist und die SHR ein singuläres genetisches Tiermodell darstellen, können SHR nur eine Variante von AD(H)S abbilden (das zudem eher ADHS entspricht als ADS). Daraus folgt zugleich, dass die Effekte bei der SHR nicht auf alle AD(H)S-Betroffenen übertragen werden können, sondern dass die neurophysiologischen Mechanismen der Vermittlung einzelner Symptome und Effekte betrachtet werden müssen.

3. Weitere Tiermodelle für AD(H)S

Neben der SHR werden die Dopamine transporter knockout Maus (DAT1 KO), die Coloboma mouse mutant (Cm), und die G-protein coupled receptor kinase 1 knockout Maus (GIT1 KO) als Tiermodell zu AD(H)S eingesetzt und erforscht.(16)(17)

  • Die SHR zeigt (mit Ausnahme von Geschlechtsunterschieden) alles wichtigen menschlichen ADHS-Merkmale (mit Hyperaktivität).
  • Die DAT1 KO-Maus zeigt lediglich Hyperaktivität und Impulsivität, wobei zudem die DAT-Aktivität verringert ist, anstatt erhöht.
  • Cm-Mäuse zeigen eine Mutation im SNAP-25-Gen und sind nur in der heterozygoten Form lebensfähig. Die Beziehung zwischen SNAP-25 und ADHS ist ungeklärt.
  • Die GIT1 KO-Maus zeigt als AD(H)S-Symptome Hyperaktivität, Lernstörungen und Gedächtnisverlust. Die Hyperaktivität bei GIT1 KO-Mäusen ist durch Amphetamin und Methylphenidat reversibel.

Zuletzt aktualisiert am 21.09.2019 um 07:27 Uhr