Neurophysiologische Korrelate von Hyperaktivität bei AD(H)S

1. Hyperaktivität wird primär durch das Striatum vermittelt

Hyperaktivität, wie sie der ADHS-Subtyp und der Mischtyp aufweisen, wird durch das Striatum vermittelt, das über den striatofrontalen Dopaminregelkreis mit dem PFC verbunden ist.(1) (2)(3)(4)(5)(6)(7)(8) Innerhalb des Striatum ist es der Nucleus accumbens im ventralen Striatum, der durch Desinhibition Hyperaktivität verursacht.(9) Das dorsale Striatum ist an der Auswahl, Initiierung und Ausführung von freiwilligen motorischen Reaktionen beteiligt.(Solanto (2002): Dopamine dysfunction in AD/HD: integrating clinical and basic neuroscience research. Behav Brain Res. 2002 Mar 10;130(1-2):65-71.))

Dabei ist lediglich die rechte Hemisphäre des PFC involviert(10), die die negativen Emotionen (wie Stress) verarbeitet, während die linke Hemisphäre für positive Emotionen zuständig ist.

Nach anderen Quellen wird motorische Hyperaktivität durch eine Schleife zwischen präfrontalem Motorkortex → Putamen (im lateralen Striatum) → Thalamus → präfrontaler Motorkortex moduliert.(11)

Der Dopaminabbau im Striatum erfolgt vornehmlich über DAT. Polymorphismen des DAT-Gens sind daher bei Hyperaktivität und den anderen über das Striatum vermittelten Symptomen involviert.(1)(12)(13)(14)(15)(16)(17)(4)(5)(18)(19)(20)(21)

Ob die DAT im Striatum bei AD(H)S  erhöht, normal oder verringert sind ist unklar.

Dies wirft die Frage auf, wie stark die DAT wirklich an der Symptomvermittlung bei AD(H)S beteiligt sind. Man kann zwar einerseits Rauchen als eine Selbstmedikation zur Dopaminerhöhung und DAT-Reduzierung betrachten, andererseits beseitigt Rauchen die AD(H)S-Symptom nicht. Möglicherweise liegt der Schlüssel zur Auflösung des scheinbaren Widerspruchs in der Kurzfristigkeit der dopaminergen Wirkung durch Rauchen.

Eine erhöhte DAT-Anzahl ist mit einem verringerten Dopaminspiegel im Striatum verbunden. Da bei ADHS die DAT-Anzahl noch höher liegt als bei ADS, ist der Dopaminspiegel bei ADHS noch niedriger als bei ADS.

Es wird diskutiert, dass der durch die erhöhte DAT-Anzahl bei ADHS verringerte Dopaminspiegel Hyperaktivität auslöst.
Mehr hierzu unter DAT bei AD(H)S erhöht ? im Beitrag Neurophysiologische Korrelate von Aufmerksamkeit.

Interessanterweise haben jedoch Ratten, die aufgrund genetischer Manipulation keine / kaum funktionale DAT ausbilden, einen deutlich erhöhten Dopaminspiegel im Striatum. Dennoch leiden auch sie an Hyperaktivität. Dies könnte noch dadurch erklärt werden, dass ein zu hoher Neurotransmitterspiegel sehr ähnliche Symptome auslöst wie ein zu niedriger Neurotransmitterspiegel, da der für eine optimale Signalübertragung optimale Neurotransmitterspiegel nicht besteht. Denkbar wäre, dass wenn der Dopaminspiegel nur deshalb erhöht wäre, weil das Dopamin mangels DAT nicht wieder aus dem synaptischen Spalt in die Vesikel eingelagert wird, es zwar hochanteilig im synaptischen Spalt vorhanden ist, aber eben nicht als Reaktion auf einen Reiz (um zusammen mit vielen anderen Nerven eine gemeinsame Entscheidungsbasis zu schaffen indem zeitgleich Nervensignale durch Dopaminausschüttungen weitergegeben werden) sondern als stets vorhandene Aktivierung, was wie ein störendes Hintergrundrauschen im Radio zwar auch ein Geräusch ist, aber mit der zu übertragenden Musik gar nichts zu tun hat.
So verringert auch bei den genmanipulierten DAT-losen Ratten eine Behandlung mit Amphetamin, Methylphenidat, D1-Rezeptor-Agonisten oder Halperidol die Hyperaktivität.(22) An Mäusen mit einer DAT-Unterfunktion wurde ebenso Hyperaktivität (neben Aufmerksamkeits- und Gedächtnisproblemen) festgestellt, die sich durch Amphetaminmedikation verringerte. Amphetaminmedikation normalisierte also auch die zu geringen DAT-Anzahl im Striatum.(23)

Erwachsene haben eine wesentlich geringere Anzahl von Dopamintransportern im Striatum als Kinder. Je 10 Jahre Lebensalter ergibt sich ein Rückgang um 7 %, wobei die Abnahme im Alter bis etwa 40 Jahre deutlich höher ist als danach. Bei 50-jährigen ist die Anzahl nur noch etwa halb so hoch wie bei 10-Jährigen.(24)(25)

Bestimmte “Risiko”-Polymorphismen des DAT-Gens korrelieren stärker mit dem Maß der Symptome von Hyperaktivität und Impulsivität und weniger mit den vom PFC vermittelten Symptomen (Unaufmerksamkeit, Arbeitsgedächtnisprobleme), da der PFC Dopamin nicht über DAT (sondern über COMT) reguliert.(26)(20)(27)
Im Striatum scheint ein Dopaminabbau zudem durch membrangebundenes COMT zu erfolgen. Mb-COMT-Knockout-Mäuse (Mäuse ohne membrangebundenes COMT) zeigen einen erhöhten Dopaminspiegel im Striatum, nicht aber im PFC. Dies deutet darauf hin, dass mb-COMT im Striatum am Dopaminabbau beteiligt ist, während im PFC möglicherweise lediglich solubles COMT involviert ist.(28)

MPH hat je nach Dosierung unterschiedliche neurologische Wirkfolgen. Da MPH in moderater bis hoher Dosierung an DAT bindet, ist moderat bis hoch dosiertes MPH bei Hyperaktivität und Impulsivität gut wirksam. Deshalb reagieren die meisten Betroffenen vom ADHS- oder Mischtyp gut auf moderat bis hoch dosiertes MPH, während ADS-Betroffene davon nicht profitieren.(26)(29)(30)(31)(32)

In geringer Dosierung verstärkt Methylphenidat vorzugsweise die dopaminerge Neurotransmission im PFC, wovon ADS-Betroffene wesentlich besser profitieren.(26)(33)

Diesseits sind allerdings Betroffene vom hyperaktiv-impulsiven Typ (EEG: exzessiv hohes Beta) bekannt, die mit minimalsten Dosen von Stimulanzien gute Ergebnisse in Bezug auf innere Unruhe und Aufmerksamkeit erzielen. Lediglich Antrieb und Stimmung wurden erst bei höherer Dosierung verbessert.
Ebenso kennen wir ADS-Betroffene, die mit recht hohen Dosen von MPH sehr gut zurechtkommen. Die Wirkungsmechanismen scheinen daher komplexer zu sein.

Das Prinzip der Dosisabhängigkeit bei der Wirkung von Stimulanzien könnte der dosisabhängigen Wirkung von Dopamin und Noradrenalin auf den PFC entsprechen – allerdings bei anderen Resultaten. Niedrige Erhöhungen von Dopamin und Noradrenalin (wie sie bei bewältigbarem Stress auftreten) verbessern die Leistungsfähigkeit des PFC. Gering dosiertes MPH erhöht den Dopamin- und Noradrenalinspiegel im PFC. Die Wirkung von geringdosiertem MPH und gering erhöhtem Dopamin / Noradrenalin im PFC ist damit gleichlaufend.
Hohe Spiegel von Dopamin und Noradrenalin schalten den PFC ab.
Höhere MPH-Mengen wirken weiter auf das Striatum (via DAT) und verbessern die Leistung des PFC nicht mehr (wo die wenigen DAT schon durch geringe Mengen MPH belegt sind und eine höhere MPH-Menge deshalb keine positive Auswirkungen mehr hat).(34)(35)

Hyperaktivität und Impulsivität werden auch durch eine Überexprimierung des Atxn7-Gens im PFC und Striatum verursacht.(36) Atomoxetin konnte in diesem Fall die Hyperaktivität und Impulsivität beheben.

Schwere Hyperaktivität korrelierte in einer Studie(37)
im Ruhezustand mit

  • erhöhter funktioneller Konnektivität
    • im linken Putamen
    • im rechten Nucleus Caudates
    • im rechten zentralen Operculum
    • in einem Teil des rechten postzentralen Gyrus innerhalb des auditorischen und sensorimotorischen Netzwerks

2. Altersabhängige Unterschiede bei Hyperaktivität

Die bei Kindern typische Hyperaktivität des ADHS-Subtyps wandelt sich im Erwachsenenalter zu einer dauerhaften inneren Unruhe, zu einem Getrieben sein.

2.1. Dopa-Decarboxylaseaktivität

Während bei Kindern mit Hyperaktivität eine Erniedrigung der striatalen und präfrontalen Dopa-Decarboxylaseaktivität besteht(38), ist dies bei Erwachsenen mit ADHS nicht reproduzierbar.(39)

2.2. HVA (Homovanillinsäure)

Während mehrere Untersuchung bei Jungen mit Hyperaktivität eine eindeutige Korrelation zu erhöhten HVA-Spiegeln in der Gehirnflüssigkeit fand, was mit guter Ansprache auf MPH und AMP korrelierte(40)(41)(42), konnte eine andere Studie bei Erwachsenen mit ADHS keine Erhöhung der HVA im Liquor finden. Dies deutet ebenfalls darauf hin, dass eine fortbestehende AD(H)S im Erwachsenenalter eine veränderter pathophysiologische Grundlage besitzt.(43)

Die HVA ist ein Abbauprodukt von Dopamin und wird in der Gehirnflüssigkeit oder im Urin gemessen, wobei ersteres erheblich aufwändiger ist, jedoch deutlich bessere Aussagen über den Dopaminstoffwechsel im Gehirn zulässt. Eine Messung im Urin bezieht den Dopaminstoffwechsel des gesamten Körpers mit ein und ist daher nur wenig aussagekräftig. Auch HVA-Messungen der Gehirnflüssigkeit können lediglich den Gesamtdopaminabbau des Gehirns referenzieren, ohne Aussagen über den Dopaminspiegel in einzelnen Gehirnregionen zuzulassen.

Der Befund, dass bei MPH oder AMP-Gabe eine Abnahme von HVA in der Gehirnflüssigkeit von Kindern mit verringerter Hyperaktivität einhergeht, könnte möglicherweise mit einer Abnahme der Dopaminproduktion in der substantia nigra erklärt werden.(42)

2.3. DAT

Die DAT nehmen im Erwachsenenalter stark ab. Wie unter 1. erläutert, spielt das Striatum eine erhebliche Rolle bei der neurologischen Vermittlung von Hyperaktivität. DAT sind vor allem im Striatum angesiedelt.
Dies könnte die erhebliche Veränderung der Symptomatik von Hyperaktivität im Kindesalter zu innerer Unruhe und Getrieben sein erklären.

3. Dopaminüberschuss oder Dopaminmangel bewirken Hyperaktivität

An der Steuerung motorischer Reaktionen durch das Striatum sind zwei parallele präfrontal-striatal-thalamisch-kortikale Schaltkreise beteiligt.(42)(8)

Der “direkte” Weg:

PFC → inneres Segment des Globus pallidus → Thalamus → PFC

Zweck ist eine Nettoverstärkung (mittels einer Disinhibition exzitatorischer Zellen des Thalamus) des ursprünglichen kortikalen Outputs. Dopaminmangel in diesem Schaltkreis bewirkt Schwierigkeiten bei der Bewegungsinitiierung, wie sie von Parkinson bekannt sind.

Der “indirekte” Weg:

Das äußere Segment des Globus pallidus und Synapsen → hemmenden Projektionen des subthalamischen Kerns → innerer Globus pallidus, wodurch eine Netto-Hemmung der kortikalen Produktion erzeugt wird.  Dopaminmangel in diesem Schaltkreis bewirkt übermäßige motorische Aktivität.

Daher kann ADHS-Hyperaktivität resultieren aus

  • Dopaminüberschuss im inneren Segment

oder

  • Dopaminmangel (und damit unzureichende Hemmung) im äußeren Segment des Globus pallidus

4. Exzessiv erhöhtes Beta als mögliche Hyperaktivitätsursache

Eine kleine Untergruppe des Mischtyps weist genetisch bedingt hyperaktive Frontallappen mit einer exzessiv erhöhten Beta-Aktivität auf. Diese neurologische Auffälligkeit ist nicht bei ADS, sondern nur bei einer Teilgruppe des Mischtyps festzustellen, die sich vom übrigen Mischtyp nur durch eine grössere Tendenz zu Wutanfällen, launischen Stimmungsschwankungen und einer erhöhten Straffälligkeit unterscheidet.(44)(45) AD(H)S-Betroffene mit exzessivem Beta sind zwar körperlich hyperaktiv (Erwachsene: innere Unruhe), jedoch nicht neurologisch hyperaktiviert. Typischerweise ist im Vergleich zu Nichtbetroffenen(46)

  • Beta insgesamt erhöht
  • Delta ist zentral posterior signifikant reduziert
  • Alpha ist insgesamt reduziert
  • die posteriore Gesamtleistung signifikant reduziert
  • das Theta / Beta-Verhältnis insgesamt reduziert.
  • Der Hautleitfähigkeit ist signifikant reduziert (genau so wie bei Betroffenem mit exzessiv erhöhtem Theta)

Daraus folgt, dass das Theta / Beta-Verhältnis nicht mit Erregung (Arousal) assoziiert ist.(46)

Diese kleine Gruppe mit exzessiv erhöhtem Beta ist von der grösseren Gruppe mit exzessiv erhöhtem Theta abzugrenzen, die eher dem ADS-Typ entspricht. Bei dieser Gruppe von AD(H)S-Betroffenen ist im Vergleich zu Nichtbetroffenen(46)

  • Gesamtpower frontal signifikant erhöht
  • Theta signifikant erhöht
  • das Theta / Beta-Verhältnis signifikant erhöht
  • Alpha über die gesamte Schädeldecke hinweg reduziert
  • Beta über die gesamte Schädeldecke hinweg reduziert

Mehr zu Subtypen von AD(H)S nach EEG und QEEG unter ⇒ Die Subtypen von AD(H)S: ADHS, ADS, SCT und andere und ⇒ Neurofeedback als AD(H)S-Therapie.

5. Relativ niedriges Alpha

Eine Studie berichtet von einem relativ erniedrigten Alpha, das Probleme mit der motorischen Inhibition verursacht. Ein Neurofeedbacktraining, das nachfolgend Alpha im Ruhezustand erhöhte, habe die motorische Inhibition bei ADH)S verbessert.(47)

6. Weitere striatal relevante Gene als mögliche Hyperaktivitätsursache

Das Pseudogen Gm6180 für n-Cofilin (Cfl1) ist in (auf Hyperaktivität gezüchteten) hyperaktiven Mäusen 20-fach höher exprimiert. Latrophilin 3 (Lphn3) und sein Ligand Fibronectin-Leucin-reiches-Transmembranprotein 3 (Flrt3) sind in hyperaktiven Mäusen herunterreguliert.(48)

Hyperaktivität und Impulsivität wird auch durch eine Überexprimierung des Atxn7-Gens im PFC und Striatum verursacht.(36) Atomoxetin konnte in diesem Fall die Hyperaktivität und Impulsivität beheben. Es ist nicht überraschend, dass es für die Frage der Wirksamkeit von Medikamenten darauf ankommt, auf welche Art und Weise das betreffende Symptom verursacht wird.

7. Zonulin bei Hyperaktivität erhöht

Zonulin ist ein Protein, das eine Durchlässigkeit der Darmwand steuert. Erhöhte Zonulinwerte repräsentieren eine erhöhte Durchlässigkeit der Darmwand.

Eine Untersuchung an 40 AD(H)S-Betroffenen und 41 Nichtbetroffenen fand erhöhte Zonulin-Werte bei den AD(H)S-Betroffenen, wobei die erhöhten Zonulin-Werte zugleich mit der Hyperaktivität korrelierten(49), so dass eine höhere Verbindung zu ADHS als zu ADS bestehen könnte.

Mehr zu Zonulin und dessen Wirkung:
Erhöhte Darmpermeabilität bei AD(H)S

8. Orexin bei Hyperaktivität erhöht, bei Hypoaktivität verringert

Orexin-Antagonisten verringern eine durch Stimulantien induzierte motorische Hyperaktivität.(50)

9. Latrophilin-3: Gen-Knockout verursacht Hyperaktivität

Bei Ratten wurde das Latrophilin-3-Gen ausgeschaltet. Dies bewirkte(51)

  • Erhöhung von
    • Hyperaktivität
    • Gewicht (nur bei Weibchen)
    • Schreckhaftigkeit auf akustische Reize
    • im Striatum:
      • Dopamintransporter
      • Dopamin-D1-Rezeptor (DRD1)
      • Tyrosinhydroxylase
      • aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC)
  • Verringerung von
    • Wachstum
    • des Dopamin- und cAMP-geregelten neuronalen Phosphoproteins (DARPP-32)
    • Aktivität nach Amphetamingabe
    • Ängstlichkeit (nur bei Weibchen)
  • keine Veränderung von
    • DRD2
    • DRD4
    • vesikulärer Monoamin-Transporter-2
    • N-Methyl-d-aspartat (NMDA)-NR1, -NR2A oder -NR2B
    • Lphn1, Lphn2 und Flrt3 durch qPCR und deren Proteinprodukten (keine Upregulation)
    • Fortpflanzung
    • Überlebensrate

Diese Ergebnisse decken sich mit Untersuchungen an Menschen, Mäusen, Zebrafischen und Drosophila.

10. NURR1-Knockout verursacht Hyperaktivität und Impulsivität

NURR1 ist ein Transkriptionsfaktor, der den Dopamin-Signalweg reguliert und die Entwicklung von dopaminergen Neuronen im Mittelhirn entscheidend beeinflusst. Mäuse, bei denen NURR1 deaktiviert wurde, entwickeln Hyperaktivität und Impulsivität, nicht aber die weiteren AD(H)S-Symptome wie Ängstlichkeit, körperliche Koordinationsprobleme, verändertes Sozialverhalten oder Gedächtnisprobleme. Weder Tyrosinhydroxylase (das die Katecholaminsynthese limitiert) noch der Dopaminspiegel wurden durch NURR1-Blockade verändert. Die durch NURR1-Deaktivierung verursachte Hyperaktivität kann durch Methylphenidat behoben werden.(52)

11. Etherlipid-Mangel verursacht Hyperaktivität und weitere AD(H)S-Symptome

Eine Mangel an Etherlipid (wie er auch bei Alzheimerpatienten festgestellt wurde), wie er durch die Blockade der Glyceronphosphat-O-Acyltransferase modelliert werden kann, führt zu einer schweren Störung des Neurotransmittergleichgewichts. Die bei Mäusen beobachteten Symptome sind(53)

  • Hyperaktivität
  • Gedächtnisprobleme
  • Sozialverhalten
  • Verhaltensauffälligkeiten
  • veränderte Angstreaktionen
  • depressive Symptome

Soziale Neugier und Nestverhalten waren unverändert.

Der nigrostriatale Dopaminspiegel ist deutlich verringert, ebenso die Anzahl der vesikulären Monoamintransporter und die Noradrenalinausschüttung.(54)

12. Erhöhte Homocysteinwerte (z.B. aufgrund B12-Mangel) können Hyperaktivität auslösen

Ein niedriger B12-Spiegel korreliert mit erhöhter Hyperaktivität/Impulsivität bei AD(H)S und Oppositionellem Verhalten (ODD).(55)(56) B12-Mangel kann auf mehreren Wegen die Homocysteinwerte erhöhen.(57) B12-Mangel (bzw. der hierdurch ausgelöste überhöhte Homocysteinspiegel) kann bis zu 13 % der Hyperaktivitäts-/Impulsivitätssymptome von AD(H)S erklären.(55)

13. Überexprimierung des Atxn7-Gens

Hyperaktivität und Impulsivität wird weiter auch durch eine Überexprimierung des Atxn7-Gens im PFC und Striatum verursacht.(36)

14. D2-Rezeptor – Dopamintransporter – Kommunikationsstörung

D2-Rezeptor und DAT kommunizieren unmittelbar über bestimmte Proteine. Wird diese Kommunikation (mittels bestimmter Peptide) unterbrochen, entwickeln Mäuse eine ausgeprägte motorische Hyperaktivität.(58)

15. D4-Rezeptor hat keine Korrelation zu Hyperaktivität

Der D4-Rezeptor ist beim Menschen ausschliesslich im PFC, nicht aber im Striatum zu finden.(34)(59)

Polymorphismen des DRD4-Gens haben bei AD(H)S daher mehr Auswirkungen auf die vom PFC vermittelten (kognitiven) Symptome wie Unaufmerksamkeit oder Arbeitsgedächtnisprobleme und weniger auf die vom Striatum vermittelten Symptome (wie Hyperaktivität oder Impulsivität):

  • Einzel-Nukleotid-Polymorphismen (SNP) in der Promoterregion von DRD4(60)
  • DRD4 7-Repeat-AIIel(61)(62)

DRD4-7R korreliert nicht mit Hyperaktivitat oder Impulsivität.(63)((Johnson, Kelly, Robertson, Barry, Mulligan, Daly, Lambert, McDonnell, Connor, Hawi, Gill, Bellgrove (2008): Absence of the 7-repeat variant of the DRD4 VNTR is associated with drifting sustained attention in children with ADHD but not in controls; American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics, 147B,
6, 927-937; doi = 10.1002/ajmg.b.30718))(64)

Zuletzt aktualisiert am 20.01.2020 um 00:16 Uhr


11.)
Stahl (2013): Stahl’s Essential Psychopharmacology, 4. Auflage, Chapter 12: Attention deficit hyperactivity disorder and its treatment, Seite 475 - (Position im Text: 1)
24.)
Krause, Krause (2014): ADHS im Erwachsenenalter, Schattauer, Seite 232, mit etlichen Nachweisen - (Position im Text: 1)

Schreibe einen Kommentar