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Oxytocin

Oxytocin ist ein Neuropeptid aus der Gruppe der Proteohormone. Als Neurohormon, Neurotransmitter oder Neuromodulator ist es an einer Vielzahl von zentralen und peripheren Effekten, komplexen emotionalen und sozialen menschlichen Verhaltensweisen, Gedächtnis- und Lernprozessen beteiligt.(1)

1. Bildung von Oxytocin

Oxytocin wird im Hypothalamus produziert (dort hauptsächlich im Nucleus paraventricularis und gering im Nucleus supraopticus) und in der Hypophyse bis zur Freisetzung eingelagert.

Vermutlich sind für Oxytocin im Gehirn und Oxytocin im Körper unterschiedliche Zellen des Hypothalamus verantwortlich, wobei diese beiden Oxytocinspiegel allem Anschein nach symmetrisch an- und absteigen, so dass der Verlauf des Blutoxytocinspiegels zugleich den des Gehirns repräsentiert.(2)

Eisenmangel kann Oxytocin im Gehirn verringern.(3)

2. Ausschüttung von Oxytocin

2.1. Neurophysiologischer Mechanismus

Die Oxytocinproduktion wird im Rahmen der Stressreaktion als eine Folge der Aktivierung des Hypothalamus angestossen.

Durch Noradrenalin- und andere Botenstoffe wird der Hypothalamus als erste Stufe der HPA-Achse aktiviert, der dann

  • im Nucleus paraventricularis und (geringer) im Nucleus supraopticus (im Hypothalamus) Oxytocin und Vasopressin produziert 
    • Oxytocin und Vasopressin (das Oxytocin sehr ähnlich ist) werden durch Nervenaxone (schnell) an die Hypophyse (Hirnanhangdrüse) vermittelt und dort im Hypophysen-Hinterlappen zunächst gespeichert und von dort bei Bedarf ins Blut freigesetzt
  • CRH- und POMC ausschüttet, was die Hypophyse aktiviert.

Die Hypophyse

  • schüttet das Oxytocin- und Vasopressin aus, die
    • das vegetative Nervensystem aktivieren
  • schüttet ACTH aus
    • das die Nebenniere aktiviert (3. Stufe der HPA-Achse)

Cortisol scheint ebenfalls eine Oxytocinausschüttung auszulösen.(4) Da Cortisol an sich eine hemmende Wirkung auf den Hypothalamus hat, müsste diese Oxytocin-anregende Wirkung über andere Wege vermittelt werden.

Östrogen ist ein Oxytocinantagonist. Damit verstärkt Östrogen mittelbar die tend-and-befrind-Stressreaktion, was erklären könnte, warum diese bei Frauen sehr viel häufiger auftritt.(5)

2.2. Basaler Oxytocinspiegel

Ein hoher basaler Oxytocinspiegel korreliert mit

  • Angst in romantischen Bindungen(2)
  • Sozialphobie(6)
  • Unzufriedenheit mit sozialen Bindungen(6)
  • Aggression bei Müttern (Oxytocin in PVN und Amygdala)(7)
  • Angstverringerung bei Männern (Oxytocin in PVN und Amygdala)(7)

Ein niedriger basaler Oxytocinspiegel korreliert mit

  • niedrig funktionalem Autismus.(8) Die Stressantwort von Cortisol, Noradrenalin, Adrenalin, Oxytocin und Vasopressin war unverändert.

2.3. Oxytocinstressantwort

Akuter Stress löst eine erhöhte Ausschüttung von Oxytocin aus. Innerhalb von 1 bis 15 Minuten nach einem akuten Stressor erhöht sich der Oxytocinspiegel bei Gesunden um das 2,5-fache.

Auf akuten Stress steigt der Oxytocinspiegel bei Jugendlichen sehr schnell innerhalb von 1 Minute auf einen Maximalwert an und fällt nach 10 Minuten bereits wieder ab. Der Oxytocin-Anstieg korreliert mit dem Cortisol-Anstieg und der Cortisol-Wiederherstellung. Eine hohe Oxytocinstressantwort korreliert mit hoher erlebter Angst und Unsicherheit, während ein hoher basaler Oxytocinspiegel mit niedriger erlebter Angst und Unsicherheit korreliert.(9)

Bei Männern wie Frauen erhöhte

  • 10 Minuten rennen (Laufsport)
  • sexuelle Selbststimulation
  • Stressbelastung (TSST)

innerhalb von 10 bis 15 Minuten den Oxytocinspiegel im Speichel auf das 2.5-fache.(10)
Sexuelle Selbstbefriedigung erhöht bei Männern und Frauen den Oxytocinspiegel, der beim Orgasmus am höchsten ist.(11)

Eine nicht unerhebliche Anzahl von Studien fand dagegen keine Oxytocinstressantwort auf den TSST.

  • Bei Frauen nach der Menopause zeigte sich nahezu keine erhöhte Oxytocinstressantwort mehr.(12) Hormontherapie korrelierte in einer Untersuchung mit einer höheren Oxytocinstressantwort. Oxytocin zeigte hier ebenso keinen Einfluss auf die Stressreaktivität oder Erholung nach einem Stressor.
  • Auch bei jungen Müttern zeigte sich weder eine erhöhte Oxytocin- noch eine erhöhte Allopregnanolonantwort auf einen akuten Stressor.(13)
  • Bei depressiven Frauen wurde 10 Minuten nach dem TSST kein erhöhter Oxytocinspiegel im Blut gefunden.(14)
    Möglicherweise lag die Messung nach 10 Minuten bereits ausserhalb des Peakzeitraums.
  • Bei jungen Müttern wurde keine Veränderung des Oxytocin- und Vasopressinblutspiegels als Stressreaktion festgestellt.(15) Die Blutabnahme erfolgte 1 Minute nach Ende des Stressors erfolgte, also zum zu erwartenden Maximum.

2.3.1. Oxytocinstressantwort unterscheidet sich nach Bindungsstilen

Eine Untersuchung fand bei Kindern mit AD(H)S einen gegenüber Nichtbetroffenen unveränderten basalen Oxytocinspiegel. Während nach Interaktion mit einem Elternteil bei Nichtbetroffenen Oxytocin anstieg, sank Oxytocin bei unbehandelten AD(H)S-Betroffenen ab. Methylphenidat bewirkte bei den AD(H)S-Betroffenen, dass der Oxytocinanstieg nach Eltern-Interaktion dem der Nichtbetroffenen entsprach.(16)

Menschen mit frühen Traumata zeigen je nach Bindungsmuster möglicherweise spezifische Stressantworten von Cortisol, ACTH und Oxytocin.(17)

Vor dem Hintergrund unserer Rechercheergebnisse, dass sich die Cortisolantworten je nach Persönlichkeitstyp unterscheiden können, und vor der Erkenntnis, dass ein starkes Über- oder Unterangebot von Neurotransmittern und Hormonen eine Down- bzw. Upregulierung von Rezeptorsystemen bewirken kann, ist fraglich, ob die dargestellten bindungsmusterspezifischen Stressantworten so detailliert, eindeutig und stabil zugeordnet werden können.

Eltern geben häufig ihre eigenen Bindungsmuster an ihre Kinder weiter. Mütter zu 75 %, Väter zu 65 %.(18)
Wissen über die Bedeutung von Bindungsverhalten könnte die Quote der weitergegebenen unsicheren Bindungen deutlich verringern. Hierzu werden spezielle Kurse angeboten.(19)

Es werden 4 Bindungsstile bei Menschen unterschieden.
Bindungsstile

2.3.2. “Messung” des Oxytocinsystems durch Fragebogen zur Bindung

Cloninger(20) schlug vor, dass die reward dependency scale (Belohnungsabhängigkeitsskala) des Temperament- und Charakterinventars (TCI) die oxytocinerge Funktion widerspiegelt.
Diese Skala korreliert positiv mit von Probanden selbst berichteter sicherer Bindung und emotional warmer Haltung der Eltern und korreliert negativ mit abweisender / vermeidender Bindung und einer Ablehnung durch die Eltern.(21)(22)
Die reward dependency scale verfügt über drei Subskalen: Sentimentalität, Abhängigkeit und Bindung (Attachment). Die Subskala Bindung (Attachment) scheint dabei am besten das Verhalten zu erfassen, das mit der Oxytocin-Funktion korreliert. Sie misst die Tendenz, Gefühle auszudrücken und diese mit Freunden zu teilen.(17) Dies korreliert mit sicherer Bindung.

2.3.3. Weitere Faktoren zur Oxytocinantwort

Stillende Frauen mit postnataler Depression zeigten

  • geringere Oxytocinspiegel und höhere Cortisolspiegel während des Stillens
  • höhere Oxytocinspiegel und höhere Cortisolspiegel auf einen Stressor (TSST)

als stillende Frauen ohne Wochenbettdepression.(23)

Oxytocin-Antworten auf unkontrollierbaren Lärmstress zeigten Frauen nur bei zugleich hohem Neurotizitätswert.(24)

Bei Frauen mit frühkindlichem sexuellem Missbrauch wurde ein signifikant niedrigerer Oxytocinspiegel festgestellt, korrelierend mit der Schwere des Missbrauchs.(25)

3. Abbau von Oxytocin

Oxytocin hat eine Bluthalbwertszeit von ca. 6,5 bis 7 Minuten.(26)

4. Oxytocin und Dopamin

Oxytocin aktiviert dopaminerge Belohnungspfade als Reaktion auf soziale Signale und induziert dadurch die lohnende Qualität sozialer Interaktionen, was u.a. bei AD(H)S, ASS, Schizophrenie und Sucht relevant ist.(27)

Ein Review postuliert, dass Dopamin insbesondere die Anreizbelohnung, (endogene) Opioide insbesondere die konsumatorische Belohnung regulieren, während Oxytocin die Ausrichtung der Belohnungssysteme auf soziale Interessen moderiert. Weiter wird angenommen, dass frühkindliche positive Erfahrungen die Anreiz- und konsumatorische Belohnungsempfindlichkeit durch die frühe Aktivierung bestimmter neuronaler Pfade steigern.(28)

Oxytocin ist an homöostatischen, neuroadaptiven Prozessen beteiligt, die mit Stressreaktionen und Substanzkonsum über Interaktionen mit der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) und dem mesolimbischen Belohnungs-Stress-System von Dopamin verbunden sind.(1)

Die Oxytocin und Dopamin erleichtern synergistisch die Aktivität des Striatums.(29)(30) Die Aktivität von Dopamin-Neuronen im ventralen Tegmentum und der Substantia nigra wird durch axonale Freisetzung von Oxytocin fein reguliert.(29)

Ratten, die Oxytocin erhielten, verbrachten mehr Zeit an einem zuvor konditionierten präferierten Ort. Bekamen die Ratten vor dem Oxytocin den D2 DA-Rezeptor-Antagonisten Sulpirid, blockierte dies den belohnenden Oxytocineffekt. Der D2-Antagonist alleine beeinflusste nicht die Zeit, die die Ratten am bevorzugten Ort verbrachten.(31)
Oxytocin wirkte bei den Ratten zudem anxiolytisch. Eine vorherige Behandlung mit dem D2-Rezeptor-Antagonisten Sulpirid blockierte auch die anxiolytische Wirkungen von Oxytocin.(31)

Elterliche Unterstützung bewirkt erhöhte Oxytocinspiegel bei den Kindern(32), was ein Gefühl der Sicherheit und Geborgenheit vermittelt, was als sichere Bindung oder als Zustand des Vertrauens beschrieben wird.(33)

Umgekehrt bewirkt eine Depression der Mutter in den ersten Lebensjahren des Kindes verringerte Oxytocinspiegel beim Kind, Mutter und Vater.(32)(34)(35)(36)
Eine Oxytocingabe verbesserte zwar nicht das Parenting-Verhalten depressiver Mutter gegenüber den Kindern, allerdings das beschützende Verhalten vor aggressiven Dritten.(32)

Oxytocin wiederum aktiviert das Belohnungssystem und erhöht die Dopaminausschüttung. Dopamin motiviert das zukünftige Bindungsverhalten(37) und spielt (als neurotropher Faktor) eine Rolle im Konditionierungsprozess selbst.(38)

Intrazerebroventriculär gegebenes Oxytocin hemmte bei Ratten das adipositasrelevante konditionierte Appetitverhalten, möglicherweise durch eine Verringerung der phasischen Dopaminantwort im ventralen Tegmentum auf Nahrungsanreiz.(39)

Nach einer anderen Studie bewirkte eine lokale Verabreichung von Oxytocin im mPFC erhöhte Dopaminspiegel im mPFC im Maß der  Oxytocinrezeptoraktivierung, insbesondere mittels des D1-Rezeptors. Dies aktivierte mittelbar den D1/PKA/DAPRR32-Signalweg und bewirkte antidepressive Effekte.(40)

Die Bildung von Qxytocin soll weiterhin durch Dopamin angeregt werden.(41)

HPC-1/Syntaxin1A (STX1A) -KO Mäuse

HPC-1/Syntaxin1A (STX1A) ist ein neuronaler löslicher N-Ethylmaleimid-sensitiver Fusionsbindungs-Proteinrezeptor, der die Freisetzung bestimmter Neurotransmitter im Gehirn reguliert. STX1A ist mit ASS und AD(H)S(42) assoziiert. Mäuse ohne STX1A-Rezeptor (STX1A KO – Mäuse) haben verringerte Oxytocin- und Dopaminspiegel und zeigen neuropsychologische Anomalien, wie z.B. Angstgedächtnisdefizite, erhöhte Impulsivität, ungewöhnliches Sozialverhalten und eine erhöhte Ängstlichkeit bei mildem chronischem Stress. Eine Oxytocingabe behob diese Anomalien.(41)
Die Impulsivitätsprobleme liessen sich durch SSRI, nicht aber durch Dopamin- oder Noradrenalinwiederaufnahmehemmer beheben.(43)
STX1A KO – Mäuse zeigen zudem Defekte der HPA-Achse mit verringerten basalen Corticosteron- und ACTH-Spiegeln und einer verringerten CRH-, ACTH- und Corticosteron-Stressantwort. Der Anstieg von Serotonin im Hypothalamus durch das SSRI Fluoxetin sowie durch Stress war verringert.(44)

5. Oxytocinrezeptor

Bislang ist nur eine Isoform von Oxytocinrezeptoren bekannt.(45)

Die unsererseits bislang näher betrachteten Hormone und Neurotransmitter, die stressabhängig in signifikant unterschiedlichen verschiedenen Spiegeln ausgeschüttet werden (Cortisol, Noradrenalin), verfügen dagegen über ein Rezeptorsystem unterschiedlich affiner Rezeptoren, bei dem die niedrigaffinen Rezeptoren nur bei sehr hohen Pegeln angesprochen werden und dann spezifische eigene Aufgaben verfolgen (Cortisol: Abschaltung der HPA-Achse; Noradrenalin: Abschaltung des PFC).
Beim zu Oxytocin sehr eng verwandten Vasopressin wurden bereits drei Rezeptoren (1a, 1b und 2) gefunden.(45)
Oxytocinrezeptoren scheinen dagegen zwischen einem niedrigaffinen und einem hochaffinen Status hin- und herzuwechseln.(45) Dies wird wie beim Cholecystokinin-Rezeptor durch Cholesterin beeinflusst, wenn auch auf andere Art und Weise.(46)

Für hochaffine Oxytocinbindung benötigt der Oxytocinrezeptor mindestens zwei Elemente:

  • zweiwertige Kationen wie Mn21 oder Mg21 und
  • Cholesterin

Cholesterin wirkt somit agonistisch als Oxytocinrezeptor-Modulator, der möglicherweise den Wechsel zwischen niedrig. und hochaffinem Status moderiert.(46) Daher wird vermutet, dass sich hochaffine Oxytocinrezeptoren vornehmlich in cholesterinreicher Umgebung finden lassen dürften, z.B. in der Zellmembran.
Cholesterin wird ebenfalls bei Stress vermehrt ausgeschüttet und erhöht im Körper den Blutdruck mit dem Ziel, die Zellen mit mehr Energie für den Fall eines Kampfs oder einer Flucht zu versorgen.
Je nach genetischer Mutation der Oxytocinrezeptor-Gene ist die Affinität des Oxytocinrezeptors um bis zu das 30-fache verringert oder das 20-fache erhöht.(45)
Wie bei Vasopressin-Rezeptoren können Oxytocinrezeptor-Agonisten binnen 5 bis 10 Minuten eine erhebliche Downregulation der Oxytocinrezeptoren bewirken. Dies kann in bestimmten Zellarten bis über 60 % der Oxytocinrezeptoren betreffen.(45)
Bei Sozialphobie zeigt sich eine signifikant verringerte Methylierung des Oxytocinrezeptor-Gens insbesondere bei CpG Chr3: 8 809 437. Dabei war die Cortisolreaktion auf den TSST ebenso erhöht wie die Amygdala-Reaktionsfähigkeit während eines Sozialphobie-Stressors.
Es wird angenommen, dass verminderte Oxytocinrezeptor-Gen-Methylierung eine erhöhte Oxytocinrezeptor-Expression bewirkt. Offen ist, ob die erhöhte Oxytocinrezeptor-Expression eine unmittelbare kompensatorische Upregulation aufgrund eines verringerten Oxytocinspiegels darstellt oder eine kausale Ursache für Sozialphobie ist.(47)
Bei Präriemäusen korreliert eine höhere Oxytocinrezeptorbindungsfähigkeit mit mütterlichem Verhalten.(48)

6. Wirkung von Oxytocin

6.1. Regulationsbereiche von Oxytocin

6.1.1. Verhaltensweisen

Oxytocin beeinflusst eine breite Palette von Verhaltensweisen und -reaktionen.

  • Sexuelles Verhalten(45)
    • verstärkt Bindung und Monogamie(49)
  • Mütterliches Verhalten(45)(49)
  • Elternverhalten(37)
  • Soziales Verhalten(50)(51)
    • bei einer Paarkonfliktdiskussion gegebenes Oxytocin(52)
      • erhöhte signifikant das positive Kommunikationsverhalten
      • reduzierte den Cortisolspiegel nach dem Konflikt
    • Paarbindung(51)
    • Bindungsstile (Attachement)(51)
      • Die Kombination von Oxytocin und bestimmten Bindungsmustern könnte mit der weiblichen “Tend and be Friend”-Stressreaktion in Verbindung stehen(17)(5)
    • soziale Interaktion(51)
      • Bei Frauen nach der Menopause waren unabhängig von einer bestehenden Hormontherapie erhöhte Oxytocinstressantworten signifikant mit mangelnden sozialen Beziehungen verbunden, mit weniger positiven Beziehungen zu einem primären Partner, mit keinem Haustier und mit erhöhten Cortisolstressantworten.(12)
  • Ernährung, Pflege,(45) elterliche Fürsorge(49)
  • Gedächtnis und Lernen(45)
  • Toleranz und Abhängigkeit von Opioiden(45)
  • Anxiolytisch = Angsthemmend, was aber durch das Bindungsmuster moduliert wird(17)
  • Stressbezogenes Verhalten(45)
    • Die Kombination von Oxytocin und bestimmten Bindungsmustern könnte mit der weiblichen “Tend and be Friend”-Stressreaktion in Verbindung stehen(17)(5)

6.1.2. Wirkung auf Stresssysteme

Oxytocin beeinflsst das stressbezogene Verhalten(45)

Oxytocin hemmt die HPA-Achse. Extern gegebenes Oxytocin verringert so den Cortisol- und ACTH-Spiegel.(53)(54)(55)(56)

Dadurch verringert Oxytocin die fight, flight, freeze – Stressreaktion.(5)
Oxytocin verstärkt dagegen die tend-and-befriend – Stressreaktion.(5)
Oxytocin könnte möglicherweise auch einen hemmenden Einfluss auf CRH haben.(5)
Da Östrogen den Oxytocinspiegel erhöht, dürften bei Frauen alle Wirkungen von Oxytocin verstärkt sein.
SSRI erhöhen den Blutspiegel von Oxytocin. Möglicherweise moderiert dies einen Teil der antidepressiven Wirkungen von SSRI.(57)

Oxytocin ist an homöostatischen, neuroadaptiven Prozessen beteiligt, die mit Stressreaktionen und Substanzkonsum über Interaktionen mit der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) und dem mesolimbischen Belohnungs-Stress-System von Dopamin verbunden sind.(1)

6.2. Wirkung von Oxytocingabe

Oxytocingabe bei gesunden Menschen bewirkt

  • erhöhtes positives soziales Verhalten(58)
  • Vertrauen(58)
    • Oxytocin hält das Vertrauen auch dann hoch, wenn es mehrfach verletzt wurde, während die Kontrollgruppe ihr Vertrauen dann verlor(59)
    • Oxytocin korrelierte mit einer verringerten Aktivierung von(59)
      • Amygdala, Mittelhirnregionen (die Angst regulieren)(32)
      • dorsalem Striatum (das Verhaltensanpassung an soziale Erfahrungen adaptiert)
  • erhöht die Risikobereitschaft
    • nur in Bezug auf soziale Interaktion(58)
    • nicht gegenüber anderen Risiken(58)
  • verbessert Empathie(60)
  • erhöht die Beobachtung der Augenregion anderer Gesichtern(61)
  • Aktivität der Amygdala
    • auf beängstigende Gesichter bei Frauen erhöht, bei Männern verringert(62)
    • auf (sozial und nicht sozial) beängstigende Filmszenen bei Frauen erhöht(62)

Bei Marihuana-Abhängigen verringerte eine Oxytocingabe

  • das Craving nach der Droge
  • den DHEA-Spiegel
  • die Angstwerte
  • nicht aber das subjektive Stressempfinden auf einen Stressor (TSST)(63)
    Demnach könnte Oxytocin möglicherweise der Behandlungsansatz für atypische Depression, ADHS oder andere Störungsbilder sein, die von einem verringerten Cortisol-DHEA-Verhältnis geprägt sind. Hierzu sind weitere Untersuchungen wünschenswert.

Nach einem Lernen von 60 Gesichtern mit glücklichem, neutralem oder wütendem Ausdruck wurde Oxytocin oder Placebo nasal gegeben. Oxytocin verbesserte bei Männern wie Frauen den Gedächtnisabruf für wütende und neutrale Gesichter, nicht aber für freundliche Gesichter.(64)

Vor dem Lernen von 36 glücklichen, neutralen oder wütenden Gesichtern wurde Oxytocin oder Placebo gegeben. Die Oxytocin-Empfänger erkannten mehr glückliche und neutrale Gesichter wieder. Zuvor noch nicht gelernte Gesichter wurden nicht häufiger als bekannt genannt.(65)

7. Oxytocin bei AD(H)S

Eine Untersuchung fand bei Kindern mit AD(H)S einen gegenüber Nichtbetroffenen unveränderten basalen Oxytocinspiegel. Während nach Interaktion mit einem Elternteil bei Nichtbetroffenen Oxytocin anstieg, sank Oxytocin bei unbehandelten AD(H)S-Betroffenen ab. Methylphenidat bewirkte bei den AD(H)S-Betroffenen, dass der Oxytocinanstieg nach Eltern-Interaktion dem der Nichtbetroffenen entsprach.(16)

 

Zuletzt aktualisiert am 27.12.2020 um 13:42 Uhr


19.)
z.B.: www.safe-programm.de - (Position im Text: 1)