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Neurophysiologische Korrelate von Schlafproblemen bei AD(H)S

Inhaltsverzeichnis

Neurophysiologische Korrelate von Schlafproblemen bei AD(H)S

In die Schlaf-/Wachregulierung im Gehirn sind etliche Stoffe involviert.

1. Neurotransmitter und Schlaf-/Wachregulation

  • Serotonin1234
  • Noradrenalin15
  • Histamin5
  • Acetylcholin65
  • GABA73
  • Glutamat5
  • Dopamin85
    • selektive Dopaminwiederaufnahmehemmer können bei normalen und schlafgestörten narkoleptischen Tieren die Wachheit besser fördern als selektive Noradrenalinwiederaufnahmehemmer9
    • Schwere Schlafstörungen treten häufig bei Betroffenen von Parkinson oder Chorea Huntington auf, welche eine dopaminerge Dysfunktion aufweisen1011
    • Dopamin-Stoffwechsel- und Dopamin-Rezeptor-Anomalien sind auch bei exzessiver Tagesschläfrigkeit (z.B. Narkolepsie) involviert12
    • Schlafstörungen sind assoziiert mit AD(H)S13
    • DAT-Genvarianten scheinen beim Menschen für eine Anfälligkeit für Schlaf-Wach-Störungen zu prädisponieren8
    • Dopamin und Melatonin sind an der Regulierung von Müdigkeit und Schlaf beteiligt.
      Das dopaminerge System wird vom circadianen System beeinflusst.1415
      Dopamin wird rhythmisch in den Amakrinzellen der Netzhaut (Retina) produziert. Die Netzhaut wird durch Dopamin wie von Melatonin gesteuert. Die Netzhaut leitet Lichtinformationen an den suprachiasmatischen Kern, der die biologische Hauptuhr darstellt. Der suprachiasmatischen Kern sendet Timing-Informationen zur rhythmischen Regulation von dopaminergen Gehirnregionen und des durch diese gesteuerten Verhaltens (Fortbewegung, Motivation). Das in der Substantia nigra und dem ventralen Tegmentum produzierte Dopamin wird möglicherweise durch den suprachiasmatischen Kern über verschiedene Nervenbahnen (unter anderem mittels des Orexin-Systems oder des medialen präoptischen Kerns des Hypothalamus) rhythmisch reguliert.16 Orexinmangel ist ein möglicher Grund von Narkolepsie. Orexin / Hypokretin Die Lichtaufnahme der Netzhaut beeinflusst den circadianen Rhythmus. Veränderungen an Licht und Lichtrhythmus können den circadianen Rhythmus beeinträchtigen.17
      Dopamin und Melatonin hemmen sich gegenseitig.18
      Dopamin wird vornehmlich frühmorgens und Tags freigesetzt. Melatonin wird durch Tageslicht gehemmt und hauptsächlich Abends und Nachts freigesetzt.19
      Ein Dopaminmangel (wie er für AD(H)S typisch ist) könnte daher eine zu geringe Melatoninhemmung bewirken. Dies könnte möglicherweise die bei von manchen AD(H)S-Betroffenen berichtete starke Tagesmüdigkeit mit erklären.
      Es wird erörtert, ob Störungen der Netzhaut die bei AD(H)S häufigen Verschiebungen des Chronorhythmus verursachen könnten und ob diese eine wesentliche Ursache von AD(H)S sein könnten.20

2. Weitere Stoffe des Gehirns und Schlaf-Wachregulation

3. Circadianer Rhythmus und Einfluss von Genen

3.1. Circadianer Rhythmus

Die nachfolgende Darstellung beruht überwiegend auf GeneCards.org.24

Die zirkadiane Uhr, ein internes Zeitmesssystem, reguliert verschiedene physiologische Prozesse durch die Erzeugung von etwa 24-stündigen zirkadianen Rhythmen in der Genexpression, die sich in Rhythmen im Stoffwechsel und im Verhalten niederschlagen. Sie ist ein wichtiger Regulator für eine Vielzahl physiologischer Funktionen wie Stoffwechsel, Schlaf, Körpertemperatur, Blutdruck, endokrine, immunologische, kardiovaskuläre und Nierenfunktionen. Die zirkadiane Uhr besteht aus zwei Hauptkomponenten:

  • der zentralen Uhr im suprachiasmatischen Nukleus (SCN)
  • den peripheren Uhren, die in fast allen Geweben und Organsystemen auftreten

Zentrale wie periphere Uhren können durch Umweltreize als Zeitgeber zurückgesetzt werden. Der wichtigste Zeitgeber für die zentrale Uhr ist das Licht, das von der Netzhaut wahrgenommen wird und direkt an den SCN weitergeleitet wird. Die zentrale Uhr steuert die peripheren Uhren durch neuronale und hormonelle Signale, die Körpertemperatur und fütterungsbedingte Signale, so dass alle Uhren auf den externen Hell-Dunkel-Zyklus abgestimmt sind. Zirkadiane Rhythmen ermöglichen es einem Organismus, auf molekularer Ebene eine zeitliche Homöostase mit seiner Umwelt zu erreichen, indem sie die Genexpression so regulieren, dass einmal alle 24 Stunden eine Spitze der Proteinexpression entsteht, um zu steuern, wann ein bestimmter physiologischer Prozess im Verhältnis zum Sonnentag am aktivsten ist. Die Transkription und Translation zentraler Uhrenkomponenten (CLOCK, NPAS2, ARNTL/BMAL1, ARNTL2/BMAL2, PER1, PER2, PER3, CRY1 und CRY2) spielt eine entscheidende Rolle bei der Rhythmusbildung, während Verzögerungen durch posttranslationale Modifikationen (PTM) für die Bestimmung der Periode (tau) der Rhythmen wichtig sind (tau bezieht sich auf die Periode eines Rhythmus und ist die zeitliche Länge eines vollständigen Zyklus).

Diurnaler Rhythmus: mit dem Tag-Nacht-Zyklus synchronisiert
Ultradianer und infradianer Rhythmus haben eine kürzere bzw. längere Periode als 24 Stunden.

Störungen der zirkadianen Rhythmen tragen zur Pathologie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs, metabolischen Syndromen und Alterung bei.

Kern des molekularen Mechanismus der zirkadianen Uhr ist eine Transkriptions-/Translations-Rückkopplungsschleife (TTFL).

  • Positives Glied der Rückkopplungsschleife: Die Transkriptionsfaktoren CLOCK oder NPAS2 und ARNTL/BMAL1 oder ARNTL2/BMAL2. Sie wirken in Form eines Heterodimers und aktivieren die Transkription von Kernuhrgenen und uhrgesteuerten Genen (die an wichtigen Stoffwechselprozessen beteiligt sind), die E-Box-Elemente (5’-CACGTG-3’) in ihren Promotoren tragen.
  • Negativea Glied der Rückkopplungsschleife sind die wichtigsten Uhrengene: PER1/2/3 und CRY1/2, die transkriptionelle Repressoren sind und mit dem CLOCK|NPAS2-ARNTL/BMAL1|ARNTL2/BMAL2-Heterodimer, interagieren, indem sie dessen Aktivität hemmen und dadurch ihre eigene Expression negativ regulieren. Das CLOCK|NPAS2-ARNTL/BMAL1|ARNTL2/BMAL2-Heterodimer aktiviert auch die Kernrezeptoren NR1D1/2 und RORA/B/G, die eine zweite Rückkopplungsschleife bilden und die ARNTL/BMAL1-Transkription aktivieren bzw. unterdrücken.

3.2. Genvarianten, die den circadianen Rhythmus beeinflussen

Ein homozygoter Polymorphismus in der 3’-flankierenden Region des Clock-Gens CLK (T3111C) ist offenbar mit einem nach hinten verschobenen Schlaf-Wach-Rhythmus und einem verringerten Schlafbedürfnis assoziiert, unabhängig von Alter, Geschlecht oder ethnischer Herkunft.25.
Das längere Allel des Exon 18 im PER3-Gen ist mit einem “Morgentyp”, das kürzere Allel mit einem “Abendtyp” assoziiert. Homozygote Träger des kürzeren Allels leiden häufiger an Einschlafstörungen.26
Der Aminosäureaustausch T44A im CSNK1D-Gen führt in bei Drosophila-Fliegen zu einer verlängerten zirkadiane Rhythmik, bei Mäusen dagegen zu einer verkürzten zirkadianen Rhytmik, wie sie ach bei Mesnchen auftritt,27

Polymorphismen in CLK- oder PER-Genen werden auch beim Menschen mit unterschiedlichen Schlaf-Wach-Rhythmen assoziiert.28

Die zirkadianen Uhren steuern29

  • Immunsysten
  • Virusreplikation
  • Pharmakokinetik
  • Wirksamkeit von Therapeutika

3.3. Remdesivir verändert zirkadiane Genexpression

Remdesivir verändert die zirkadiane Genexpression in primären humanen dermalen Fibroblastenkulturen.29 Bei Probanden ohne neuropsychiatrische Diagnose, die keine Eveningness im Chronorhythmus aufwiesen, bewirkte Remdesivir eine leichte Phasenverschiebung bei Clock, Per1 und Per2 sowie eine signifikant veränderte Expression von Bmal1 und Per3. Der Unterschied zwischen Chronotyp und zirkadianer Genexpression von Bmal1, Cry1 und Per3 war signifikant. Remdesivir beeinflusste die zirkadiane Funktion und verschob den Chronotyp in Richtung Eveningness, wie es auch von AD(H)S bekannt ist


  1. Steriade, McCarley (1990): Brainstem control of wakefulness and sleep, S. 185

  2. Roehrs, Carskadon, Dement, Roth (2000): Daytime Sleepiness and Alertness. In: Kryger, Roth, Dement (Hrsg.): Principles and practice of sleep medicine. S. 42

  3. Jones (2000): Basic mechanisms of sleep–wake states In: Kryger, Roth, Dement (Hrsg.): Principles and practice of sleep medicine. S. 134

  4. McGinty, Ronald (2000):Neural Control of Sleep in Mammals. In: Kryger, Roth, Dement (Hrsg.): Principles and practice of sleep medicine. S. 64

  5. McGinty, Ronald (2000):Neural Control of Sleep in Mammals. In: Kryger, Roth, Dement (Hrsg.): Principles and practice of sleep medicine. S. 65

  6. Steriade, McCarley (1990): Brainstem control of wakefulness and sleep, S. 164

  7. Steriade, McCarley (1990): Brainstem control of wakefulness and sleep

  8. Wisor, Nishino, Sora, Uhl, Mignot, Edgar (2001): Dopaminergic role in stimulant-induced wakefulness. J Neurosci. 2001 Mar 1;21(5):1787-94. doi: 10.1523/JNEUROSCI.21-05-01787.2001. PMID: 11222668; PMCID: PMC6762940.

  9. Nishino, Mao, Sampathkumaran, Shelton (1998): Increased dopaminergic transmission mediates the wake-promoting effects of CNS stimulants. Sleep Res Online. 1998;1(1):49-61. PMID: 11382857.

  10. Zhang, Ren, Yang, Zhou, Li, Shi, Lu, Sanford, Tang (2019). Sleep in Huntington’s disease: a systematic review and meta-analysis of polysomongraphic findings. Sleep. 2019 Oct 9;42(10):zsz154. doi: 10.1093/sleep/zsz154. PMID: 31328779; PMCID: PMC6783889. METASTUDIE

  11. Wiegand, Möller, Lauer, Stolz, Schreiber, Dose, Krieg (1991): Nocturnal sleep in Huntington’s disease. J Neurol. 1991 Jul;238(4):203-8. doi: 10.1007/BF00314781. PMID: 1832711.

  12. Nishino, Mignot (1997): Pharmacological aspects of human and canine narcolepsy. Prog Neurobiol. 1997 May;52(1):27-78. doi: 10.1016/s0301-0082(96)00070-6. PMID: 9185233. REVIEW

  13. Corkum, Moldofsky, Hogg-Johnson, Humphries, Tannock (1999): Sleep problems in children with attention-deficit/hyperactivity disorder: impact of subtype, comorbidity, and stimulant medication. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1999 Oct;38(10):1285-93. doi: 10.1097/00004583-199910000-00018. PMID: 10517062.

  14. Parekh, Ozburn, McClung (2015): Circadian clock genes: effects on dopamine, reward and addiction. Alcohol. 2015 Jun;49(4):341-9. doi: 10.1016/j.alcohol.2014.09.034.

  15. Baltazar, Coolen, Webb (2013): Diurnal rhythms in neural activation in the mesolimbic reward system: critical role of the medial prefrontal cortex. Eur J Neurosci. 2013 Jul;38(2):2319-27. doi: 10.1111/ejn.12224.

  16. Mendoza, Challet (2014): Circadian insights into dopamine mechanisms. Neuroscience. 2014 Dec 12;282:230-42. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.07.081.

  17. Wirz-Justice, Wever, Aschoff (2004): Seasonality in freerunning circadian rhythms in man. Naturwissenschaften. 1984 Jun;71(6):316-9.

  18. Green, Besharse (2004): Retinal circadian clocks and control of retinal physiology. J Biol Rhythms. 2004 Apr;19(2):91-102.

  19. Iuvone, Tosini, Pozdeyev, Haque, Klein, Chaurasia (2005): Circadian clocks, clock networks, arylalkylamine N-acetyltransferase, and melatonin in the retina. Prog Retin Eye Res. 2005 Jul;24(4):433-56.

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  28. Graw (2019): Genetik, Seite 684

  29. Faltraco, Palm, Coogan, Uzoni, Duwe, Simon, Tucha, Thome (2021): Remdesivir shifts circadian rhythmicity to eveningness; similar to the most prevalent chronotype in ADHD. J Neural Transm (Vienna). 2021 Jul;128(7):1159-1168. doi: 10.1007/s00702-021-02375-3. PMID: 34273024; PMCID: PMC8285716.

Diese Seite wurde am 10.09.2022 zuletzt aktualisiert.