Guanfacin bei AD(H)S

Guanfacin in retardierter Form wurde 2015 zugelassen und kam 2016 mit der Indikation für AD(H)S bei Kindern und Jugendlichen auf den Markt.(1)
Guanfacin ist in den USA seit 2009 zugelassen, dort auch für Erwachsenen-AD(H)S.
Guafacin ist ein selektiver postsynaptischer α-2A-Adrenorezeptor-Agonist in frontalen pyramidenförmigen Neuronen.(2)
Es unterliegt nicht der Betäubungsmittelverordnung.

Handelsname: Intuniv

AD(H)S-Wirksamkeit wahrscheinlich durch erhöhte α-2A-adrenerge Signalübertragung, postysnaptisch im präfrontalen Kortex(3)

Alpha-2-Adrenorezeptoren (auch: Adrenozeptoren) werden von den Neurotransmittern Adrenalin und Noradrenalin aktiviert. Sie sind damit für die Wirkungen verantwortlich, die durch Adrenalin und Noradrenalin vermittelt werden.
Agonisten verstärken die Wirkung der Rezeptoren.
Guanfacin wirkt damit im Ergebnis noradrenerg.

Guanfacin scheint mehrere Wirkwege zu haben. Guanfacin(2)

  • verringert die direkte noradrenerge Übertragung zwischen Locus coeruleus und orbitofrontalem Cortex (OFC) im Ruhezustand
  • reduziert die Noradrenalinfreisetzung im Locus coeruleus, orbitoffontalen Cortex und retikulären Thalamuskern
  • verbessert die direkte katecholaminerge Übertragung vom Locus coeruleus zum orbitofrontalen Cortex (OFC)
  • verbesserte die Katecholaminfreisetzung durch Hemmung von GABA im intermediären Pfad Locus coeruleus – retikulärer Thalamuskern – mediodorsaler Thalamuskern – orbitofrontaler Cortex (OFC)
  • reduzierte GABA-Freisetzung im mediodorsalen Thalamuskern
  • verstärkte AMPA-induzierte Freisetzung von L-Glutamat, Noradrenalin und Dopamin im orbitofrontalen Cortex (OFC) durch subchronische Gabe
  • Guanfacingabe direkt in den OFC veränderte Katecholaminfreisetzung im OFC nicht

Alpha-2A-Rezeptor-Agonisten wie Guanfacin und Clonidin sollen die phasische Noradrenalinausschüttung im Nucleus coeruleus verbessern, was die Aufmerksamkeit sowie das Arbeitsgedächtnis und das visuomotorisch assoziierte lernen verbessert (im Gegensatz zu einer langfristigen tonischen NE-Ausschüttung, die die Leistung verschlechtert.(4)

Vor dem Hintergrund, dass hohe Noradrenalinstressantworten die zu häufige Abschaltung des PFC bei ADS bewirken, ist fraglich, ob Guanfacin bei ADS ebenfalls positiv wirkt oder ob die positive Wirkung nicht eher auf ADHS beschränkt ist, Hierzu liegen uns keine Erfahrungswerte vor.

Maximale Blutplasmawerte nach 5 Stunden.
Eliminationshalbwertszeit 18 Stunden, daher für einmalige tägliche Einnahme geeignet.
Erhöhte Wirkstoffaufnahme bei Einnahme mit fettreicher Mahlzeit; Einnahme sollte daher nüchtern erfolgen
Guanfacin sollte nicht mit Grapefruitsaft eingenommen werden.(5)
Die Tabletten dürfen nicht gekaut oder zerkleinert werden.
Metabolismus auch über CYP450 3A, daher Potential für Wechselwirkungen mit Medikamenten wie Ketoconazol und Rifampicin.(5)
Metabolisierung über CYP3A4/5.
Inhibitor dieser CYP-Subtypen.

1. Wirksamkeit, Anwendung

  • Etliche Untersuchungen haben die Wirksamkeit von Guanfacin bei AD(H)S bestätigt.(5)
  • Reduzierung des ADHS-RS-IV-Gesamtscores durch Guanfacin um 8,9, Atomoxetin lediglich um 3,8(6)
  • Die Effektstärke von Guanfacin liegt bei 0,76. Stimulanzien liegen demgegenüber bei 0,9 bis 1,1 (bei Respondern).(1)
  • Die Wirkung auf AD(H)S-Symptome sei etwas schlechter als die von Stimulanzien, wenn letztere gut ansprechen. Die Wirkung sei bei Kindern besser als bei Jugendlichen. Die Wirkung sei vielversprechend bei komorbiden Belastungen, z.B. bei emotionaler und verhaltensmäßiger Dysregulation aufgrund traumatischer Stresserfahrungen.(7)
  • Bei Kindern und Jugendlichen, die auf Stimulanzien nicht optimal ansprechen, ist Guanfacin gut wirksam.(8)
  • Verbesserung auch von Hyperaktivität und oppositionellem Verhalten.(9)
  • Empfehlenswert für Kinder und Jugendlichen mit AD(H)S, wenn Stimulantien nicht wirksam sind.(10) Hierfür ist Guanfacin in Europa auch zugelassen.(11)
  • Nach einer Untersuchung wurde in einem akademischen medizinischen Behandlungszentrum (wahrscheinlich in den USA) bei Kindern mit AD(H)S, Verhaltensstörungen (DBD) oder Autismusspektrumsstörung zwischen 2 und 5 Jahren vornehmlich ein Alpha-Agonist (wie Guanfacin) eingesetzt. Bei Kindern ohne Autismusspektrumsstörung wurden vornehmlich Stimulantien verwendet.(12)
  • In Bezug auf erwachsene AD(H)S-Betroffene, die auf Stimulanzien nicht optimal ansprechen, gibt es keine eindeutigen Wirkungsnachweise. Eine Studie fand Verbesserungen bei Guanfacin und bei Placebo gegenüber bisheriger Medikamentierung.(13)
  • Eine Kobinationsmedikamentierung aus Methylphenidat und Guanfacin erreicht eine höhere Responderrate als Guanfacin oder Methylphenidat alleine. In einer Studie erwies sich Guanfacin alleine bei 68 % der Betroffenen mit einer Symptomreduzierung um mindestens 50 % gegenüber Methylphenidat alleine (81 % der Betroffenen Symptomreduzierung um mindestens 50 %) als unterlegen. Am erfolgreichsten war jedoch eine Kombinationsmedikamentierung aus MPH und Guafacin (91 % der Betroffenen mit einer Symptomreduzierung um mindestens 50 %).(14)
  • Als Alpha-2-Adrenoceptor-Agonist reduziert Guanfacin (wie Clonidin) im Labor die Dopaminausschüttung im Nucleus accumbens signifikant.(15)
  • Eine Kombination von Clonidin und Guanfacin soll bei Rejection Sensitivity und/oder Dysphorie bei AD(H)S laut dem Erfahrungsbericht eines amerikanischen Arztes hilfreich sein.(16)
  • Verbesserung von Arbeitsgedächtnis und Aufmerksamkeit(3), bei Laborversuchen auch Impulskontrolle
  • Methylphenidat und Amphetaminmedikamente erhöhen die Power von Alpha (bei Ratten), während Atomoxetin und Guanfacin dies nicht tun.(17)

2. Nebenwirkungen

  • Höhere Nebenwirkungen als Methylphenidat und Atomoxetin(3)
  • Geringere Nebenwirkungen als Clonidin (weniger blutdrucksenkend und weniger sedierend)(18)
  • Aufgrund der blutdrucksenkenden Wirkung sollte Guanfacin nicht abrupt abgesetzt werden.(5)

Es sind keine Leberschädigungen oder erhöhten Enzymwerten im Blutserum durch Guanfacin bekannt.(19)

Guanfacin ist insbesondere in den Fällen eine Überlegung wert, wenn MPH stark blutdruckerhöhend wirkt.

3. Theoretische Überlegungen zu Guanfacin: nur bei ADHS, nicht bei ADS / SCT ?

Ein starker Anstieg von Noradrenalin / Dopamin fährt den PFC herunter. Diese Deaktivierung des PFC erfolgt durch Alpha-1-Adrenozeptoren, die eine geringere Noradrenalin- und Cortisolaffinität haben als Alpha-2-Adrenozeptoren und daher nur bei sehr hohen Noradrenalin- und Cortisolspiegeln adressiert werden.(20)(21)(22)(23)(24)

Ein  besonders starker Anstieg von DA und NE bei starkem Stress könnte daher zu einer (häufigen) Unteraktivierung des PFC führen, wie sie bei ADS typisch ist.
Vor diesem Hintergrund könnten sich Raynaud und Bluthochdruckprobleme bei manchen ADS-Betroffenen erklären, die ebenfalls durch Alpha-1-Adrenozeptoren vermittelt werden.

Es fragt sich, ob Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten, die ja erfolgreich gegen Raynaud und Bluthochdruck eingesetzt werden, nicht auch gegen die PFC-Blockaden bei ADS hilfreich sein könnten.

Die Agonisierung der affineren Alpha-2-Rezeptoren ist in der Wirkung einer Antagonisierung der Alpha-1-Rezeptoren entgegengesetzt. Wie bei den Cortisolrezeptoren ist der weniger affine Rezeptor (dort: Glukocorticoidrezeptor, hier: Alpha-1-Adrenozeptor) für die Abschaltung des Systems verantwortlich und wird nur bei sehr hohen Botenstoffmengen adressiert. Sind die affineren Rezeptoren (dort: Mineralocorticoidrezeptor, hier: Alpha-2-Rezeptor) zu stark ausgeprägt, werden die weniger affinen Abschaltrezeptoren nicht erreicht. Alpha-2-Agonisten belegen die freien Kapazitäten der affineren Rezeptoren, so dass nun auch die Alpha-1-Adrenozeptoren adressiert werden. Bei ADS müssten Guanfacin und Yohimbin daher die PFC-Abschaltung verstärken.

Guanfacin ist ein Alpha-2-A und Alpha-2-D-Adrenozeptor-Agonist, Yohimbin ein Alpha-2-B-Adrenozeptor-Agonist.

Dieser Zusammenhang erläutert, dass – zumindest theoretisch – Guanfacin und Yohimbin bei ADS vermieden werden sollten und bei ADHS einen besonders sinnvollen Einsatzzweck haben könnten, um einen überlasteten PFC herunterzufahren.

4. Literatur

Eine umfangreiche Untersuchung thematisiert die Nutzung von Guanfacin bei AD(H)S.(25)

Zuletzt aktualisiert am 30.10.2019 um 00:06 Uhr


3.)
Guanfacin, Wirkstoff Aktuell, Ausgabe 2/2016, Stand 11.04.2015, Information der KBV - (Position im Text: 1, 2, 3)
4.)
6.)
Guanfacin, Wirkstoff Aktuell, Ausgabe 2/2016, Stand 11.04.2015, Information der KBV, randomisierte placebokontrollierte Doppelblindstudie mit n = 337 - (Position im Text: 1)

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