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MPH Teil 3: Abbau, Wirkstärke

Inhaltsverzeichnis

MPH Teil 3: Abbau, Wirkstärke

13. Abbau von Methylphenidat

13.1. Abbauwege von Methylphenidat

  • (vornehmlich) Carboxylesterase 1A1 (CES1) in der Leber zu Ritalinsäure (Aphenyl-2-piperidin-Essigsäure).1 Die frühere Annahme, MPH werde durch hepatitische lysozymale Enzyme metabolisiert, ist überholt.2
    CES1 baut überwiegend L-MPH ab, weniger d-MPH ab. Daher bleibt mehr d-MPH (Dexmethylphenidat) im Plasma. Die meisten MPH-Präparate enthalten ein racemisches Gemisch aus d- und L-MPH, wobei nur d-MPH pharmakologisch aktiv ist.3 60 bis 80 % des eingenommenen MPHs werden als Ritalinsäure mit dem Urin ausgeschieden.4
  • aromatische Hydroxylierung zu p-Hydroxy-Methylphenidat (p-Hydroxy-MPH)3 Anteil zwischen 1,5 und 12 % des Abbaus.
  • mikrosomale Oxidation 6-Oxo-Methylphenidat (6-Oxo-MPH; inaktiver Metabolit)3 Anteil bis 2,5 % des MPH.
  • unveränderte Ausscheidung von MPH wird angegeben mit unter 1 %4 bis mit Urin: 2 %, im Kot: 3 %3

CYP-Enzyme sind nicht am Abbau von MPH beteiligt.567 Daher besteht eine relativ geringe Gefahr von Arzneimittelwechselwirkungen.2

MPH unretardiert hat eine Blutplasmahalbwertszeit von 2 bis 3 Stunden8, 2,9 Stunden.1 Die Blutplasmahalbwertszeit von in Europa erhältlichem retardiertem MPH schwankt je nach Präparat zwischen 3 und 4 Stunden.1

Die Aktivität von CES1 ist sehr variabel. Was zu dieser Variabilität beiträgt, ist weitgehend unbekannt.9
Die Bioverfügbarkeit von MPH bei Kindern reicht von 11 bis 53 %.4

13.2. Carboxylesterase 1 (CES1)

Carboxylesterase 1 (CES1) ist das häufigste Enzym der Leber (ca. 1 % der Leberproteine). CES1 bewirkt 80 bis 95 % der Hydrolyse in der Leber. Es findet sich in geringem Maße auch in Lunge und Gehirn.
Neben seiner wichtigen Rolle beim Abbau von xenobiotischen Verbindungen scheint CES1 an endogene Stoffwechselfunktionen beteiligt zu sein, z.B. in Bezug auf:10

  • Cholesterinestern
  • Triglyceriden
  • bioaktive Lipiden

13.1.1. Abbau durch CES1

CES1 ist entscheidend für den Abbau von verschiedenen, nachfolgend genannten, Wirkstoffen.11

13.1.1.1. Wirkstoffe für das Zentrale Nervensystem
  • Methylphenidat
  • Kokain
  • Heroin
  • Mepridin
  • Flumazenil
  • Rufinamid
  • Amphetamine12
    • METH
    • wenn auch überwiegend durch P450 2D6 (CYP2D6)
13.1.1.2. Antihyperlipidpidemika
  • Clofibrat
  • Fenofibrat
13.1.1.3. Nebennieren-Glucocorticoide
  • Ciclesonid
13.1.1.4. Endogene Verbindungen
  • Cholesterin
  • Fettsäureethylester
13.1.1.5. ACE-Hemmer
  • Enalapril
  • Imidapril13
  • Benzapril
  • Quinapril
  • Ramipril
  • Trandolapril
13.1.1.6. Antivirale Mittel
  • Oseltamivir13
  • Sofosbuvir
  • Tenofoviralafenamid
13.1.1.7. Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNi)
  • Sacubitril
13.1.1.8. Krebsmedikamente
  • Capecitabin
  • Irinotecan
  • Telotristat etiprat
13.1.1.9. Thrombozytenaggregationshemmer/Antikoagulanzien
  • Clopidogrel13
  • Dabigatranexilat13
13.1.1.10. Immunsuppressive Mittel
  • Mycophenolat-Mofetil
13.1.1.11. Pestizide
  • Trans-Permethrin
  • Para-Nitrophenylvalerat
13.1.1.12. Sonstiges
  • Dimethylfumarat (MS-Mittel)
  • Oxybutynin (Anticholinergikum; Einsatz u.a. bei Harninkontinenz)
13.1.1.13. Chemische Kampfstoffe
  • Sarin
  • Soman
  • Tabun
13.1.1.14. CES1A1-Inhibitoren

Starke CES1A1 Inhibitoren sind unter anderem:14

  • Aripiprazol (IC50: 5,7 µM)15
  • Fluoxetin (IC50: 6,1 µM)15
  • Thioridazin (IC50: 7,0 µM)15
  • Perphenazin (IC50: 13,9 µM)15
  • Alkohol16

Diese Wirkstoffe sollten daher möglichst nicht mit MPH kombiniert werden. Wir hypothetisieren, dass für Superschnellverstoffwechsler eine solche Kombination dagegen hilfreich sein könnte, bei zugleich besonders engmaschiger ärztliche Kontrolle.

13.1.1.15. CES1-Induktoren

Carmabazin soll ein Induktor von CES1 sein.15
Weiter kommen als Induktoren in Betracht:15

  • Phenobarbital
  • Phenytoin
  • Rifampin

Eine Kombination von Methylphenidat und Induktoren sollen zu einer signifikanten Abnahme von MPH im Blut führen.

Wir stellen die Überlegung anheim, ob die in der Praxis zuweilen zu beobachtenden Fälle von MPH-Superschnellverstoffwechslern (unretardiertes MPH wirkt lediglich 1 Stunde anstatt 2,5 - 3,5 Stunden, retardiertes MPH 2-3 Stunden anstatt 5-6 Stunden) möglicherweise auf derartige Medikamentenkombinationen zurückzuführen sind.

14. Einflüsse auf Wirkstärke von MPH

14.1. CES1 beeinflusst Verstoffwechselungsgeschwindigkeit von MPH

Es bestehen große individuelle Unterschiede in der Reaktion auf viele Medikamente, die durch CES1 verstoffwechselt werden.10 Die Expression und Aktivität von CES1 variieren beim Menschen stark. Daher können erhebliche individuelle Unterschiede bei der auf CES1 basierenden Pharmakokinetik und Pharmakodynamik bestehen. Die Bioverfügbarkeit von MPH schwankt bei Kindern zwischen 11 % und 53 %.14 Faktoren, die den Abbau durch CES1 beeinflussen, sind:11

14.1.1. Nicht-genetische Faktoren, die CES1-Metabolismus beeinflussen

  • Entwicklungsstand
  • Geschlecht
  • Wechselwirkungen zwischen Medikamenten
    • Alkohol
      • potenter CES1-Inhibitor
      • Bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol und MPH:16
        • erhöht sich die MPH-Konzentration beim Menschen
        • hemmt Alkohol den CES1-vermittelten MPH-Abbau, indem es MPH zu Ethylphenidat katalysiert1417
          • es scheint mehr l-Ethylphenidat (pharmakologisch unwirksam) als d-Ethylphenidat zu entstehen18
          • Ethylphenidat scheint giftig zu sein
          • Ethylphenidat korreliert mit deutlich höheren d-MPH-Plasmaspiegeln und verstärkten euphorischen Effekten14
          • Ethylphenidat bindet ähnlich stark an DAT, aber weniger stark an NET als MPH18
    • Fettsäuren hemmen CES119
      • insbesondere ungesättigte Fettsäuren
      • starke CES1-Inhibitoren:
        • 27-Hydroxycholesterin (27-HC) (IC50=33 nM)
        • Arachidonsäure
          • stärkster Fettsäure-Inhibitor von rekombinantem CES1
          • wirkte durch einen nicht-kompetitiven Mechanismus (Kiapp=1,7 μM)
      • mäßige CES1-Inhibitoren:
        • 24(S),25-Epoxycholesterin (IC50=8,1 μM);
      • schwache CES1-Inhibitoren:
        • Cholesterin
        • 7-Ketocholesterin
        • 22(R)-Hydroxycholesterin
        • 24(S)-Hydroxycholesterin
        • 25-Hydroxycholesterin
      • partiell nichtkompetitiver Inhibitor
        • 27-Hydroxycholesterin (Kiapp=10 nM)
          • beeinträchtigte die intrazelluläre CES1-Aktivität nach Behandlung intakter THP1-Zellen
      • Oxysterol
        • Cholesterin-Metabolit; hemmt CES1 ebenfalls

14.2. Genetische Einflüsse

14.2.1. Genetische Faktoren, die CES1-Metabolismus beeinflussen

14.2.1.1. Haplotypen, Hybridgene

Es sind zwei Haplotypen von CES1 bekannt:1039

  • der erste Haplotyp (“Wildtyp”) ist ein Hybridgen aus
    • CES1P1
      • CES1P1 (CES1A3) ist ein inaktives, abgeschnittene Pseudogen. Es befindet sich in der Nähe von CES1 auf Chromosom 16. CES1P1 scheint durch Genaustausch entstanden zu sein.
    • CES1A1 (Prototyp von CES1)
  • der zweite Haplotyp ist ein Hybridgen aus
    • CES1A1
    • CES1A2 (einer CES1-ähnlichen Variante)

Daher tragen einige Personen zwei fast identische CES1-Kopien auf demselben Chromosom.10

Hybridgen-Varianten sind:

  • CES1P1 mit CES1
    • höhere Transkriptionsaktivität als CES1P1
  • CES1A2 (weitere Hybridgenvariante aus CES1 und CES1P1
    • hat 2 % der Transkriptionseffizienz von CES1
  • CES1A1b
  • CES1A1c (CES1VAR)
    • hat keinen spürbaren Einfluss auf die Verstoffwechselung von Medikamenten9

CES1-Gen-Varianten mit funktionellen Auswirkungen sind selten. Die wesentlichen Faktoren, die den Metabolismus von CES1 beeinflussen, scheinen von anderen Einflüssen abzuhängen.9

Es wurden bisher knapp 200 Varianten in der Genregion CES1 / CES1P1 gefunden.10

  • genetische Polymorphismen
    • Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs)
      • G143E (rs71647871) deaktiviert CES1
        • G143E-Träger benötigten weniger MPH,9 20 in einer Studie waren es 28 % weniger21 wobei bis zu 50 % höherer d-MPH-Spiegel bei gleicher Dosis MPH beobachtet wurden.
      • rs115629050 verringert CES112
        • hier sollte eine erhöhte Verstoffwechselung von MPH und damit ein niedrigerer Dosierungsbedarf zu erwarten sein
      • E220G (c.662A>G, rs200707504) soll mit verringerter CES1-Aktivität verbunden sein22
      • p.Gly143Glu (rs71647871) scheint die Verstoffwechselung signifikant zu beeinträchtigen von:10
        • Methylphenidat
        • Trandolapril
        • Oseltamivir
      • c.428G>A (p.Gly143Glu, rs121912777) soll mit verringerter CES1-Aktivität verbunden sein22
      • c.780delT (p.Asp260fs, rs71647872) soll mit verringerter CES1-Aktivität verbunden sein22
      • c56G>T (rs3826190) soll mit verringerter CES1-Aktivität verbunden sein22
      • c.808G>T (rs115629050) soll mit verringerter CES1-Aktivität verbunden sein22
      • S75N (rs2307240)
        • scheint die Aktivität von CES1 in Bezug auf Clopidogrel zu erhöhen23
        • scheint die Aktivität von CES1 in Bezug auf Methylphenidat bei Kindern nicht zu beeinflussen24
      • rs3815589
        • scheint die Aktivität von CES1 in Bezug auf Methylphenidat bei Kindern nicht zu beeinflussen25
      • rs2287194
        • scheint die Aktivität von CES1 in Bezug auf Methylphenidat bei Kindern nicht zu beeinflussen26
      • rs2244613
        • scheint die Aktivität von CES1 in Bezug auf Methylphenidat bei Kindern nicht zu beeinflussen27
        • korrelierte signifikant mit Traurigkeit als Nebenwirkung von unretardiertem MPH bei A/A-Trägern
      • rs2002577
        • scheint die Aktivität von CES1 in Bezug auf Methylphenidat bei Kindern nicht zu beeinflussen28
        • korrelierte tendenziell mit Traurigkeit als Nebenwirkung von unretardiertem MPH bei G/G-Trägern
      • rs2307244
        • scheint die Aktivität von CES1 in Bezug auf Methylphenidat bei Kindern nicht zu beeinflussen29
      • rs12443580
        • scheint die Aktivität von CES1 in Bezug auf Methylphenidat bei Kindern nicht zu beeinflussen30
      • der 75 T/G- und der 75-G/G-Polymorphismus scheinen gegenüber der T/T-Variante mit stärkerer Appetitlosigkeit bei MPH-Einnahme einherzugehen.31
      • verschiedene CES1A2 Promotor-Haplotypen sollen mit erhöhte CES1-Expression einhergehen:10
        • 47C,
        • 46T
        • 41G
        • 40
        • 37C
        • 34G
        • 32T
    • Kopienzahlvarianten3
      • Die verschiedenen CES1-Varianten existieren in mehreren Haplotypen und Diplotypen. Individuen können mehr als zwei aktive Kopien von CES1 tragen (d. h. zwei CES1-Kopien und eine CES1A2-Kopie für eine Kopienzahl von drei oder zwei CES1-Kopien und zwei CES1A2-Kopien für eine Kopienzahl von vier).
      • Eine Studie fand entgegen der Erwartung, dass eine höhere Kopienzahl mit einem erhöhten Abbau einhergehen sollte, einen verringerten Abbau:
        • Träger von 4 CES1-Kopien hatten um 45 % (P = 0,011) bzw. um 61 % (P = 0,028) höhere d-MPH-Spiegel (AUC) als Kontrollprobanden oder Träger von 3 CES1-Kopien.

14.2.2. Weitere Geneinflüsse auf Wirkung von MPH

Stevens et al haben Studien zusammengetragen, die Einflüsse von Genvarianten auf die Wirkung von MPH behandelten:3

14.2.2.1. Neurotransmitter Synthese und Abbau
  • TH-Gen32
    • rs2070762 C/C: Vermindertes Ansprechen (CGI-I)
  • DBH-Gen32
    • rs1541332 TC Haplotyp: Erhöhtes Behandlungsversagen (CGI-S)
    • rs2073833 TC Haplotyp: Erhöhtes Behandlungsversagen (CGI-S)
    • rs2073833 C/C: Erhöhtes Therapieversagen (CGI-I)
  • DBH-Gen32
    • rs2007153 AGC Haplotyp: Verringertes Risiko von unerwünschten Ereignissen
    • rs2797853 AGC Haplotyp: Verringertes Risiko von unerwünschten Ereignissen
    • rs77905 AGC Haplotyp: Verringertes Risiko von unerwünschten Ereignissen
  • TPH2-Gen33
    • rs1386488 CGCAAGAC (‘Yang’ Haplotyp): Größere Score-Verbesserung durch MPH (TOVA) als AATGGAGA (‘Yin’ Haplotyp)
    • rs2220330 CGCAAGAC (‘Yang’ Haplotyp): Größere Score-Verbesserung durch MPH (TOVA) als AATGGAGA (‘Yin’ Haplotyp)
    • rs1386495 CGCAAGAC (‘Yang’ Haplotyp): Größere Score-Verbesserung durch MPH (TOVA) als AATGGAGA (‘Yin’ Haplotyp)
    • rs1386494 CGCAAGAC (‘Yang’ Haplotyp): Größere Score-Verbesserung durch MPH (TOVA) als AATGGAGA (‘Yin’ Haplotyp)
    • rs6582072 CGCAAGAC (‘Yang’ Haplotyp): Größere Score-Verbesserung durch MPH (TOVA) als AATGGAGA (‘Yin’ Haplotyp)
    • rs1386492 CGCAAGAC (‘Yang’ Haplotyp): Größere Score-Verbesserung durch MPH (TOVA) als AATGGAGA (‘Yin’ Haplotyp)
    • rs4760814 CGCAAGAC (‘Yang’ Haplotyp): Größere Score-Verbesserung durch MPH (TOVA) als AATGGAGA (‘Yin’ Haplotyp)
    • rs1386497 CGCAAGAC (‘Yang’ Haplotyp): Größere Score-Verbesserung durch MPH (TOVA) als AATGGAGA (‘Yin’ Haplotyp)
  • MAOA
    • 30-bp promoter VNTR 4-repeat allele vs 3-repeat allele Verbessertes Ansprechen (SNAP-IV oppositionell)34
    • 30-bp promoter VNTR 4- and 5-repeat alleles Verbesserte Werte für Impulsivität (TOVA)35
  • COMT
    • rs4680 G/G
      • Erhöhte Ansprechrate (ADHD-RS, CGI-S)36, (K-ARS)37, (Metastudie)38
      • Erhöhte Reizbarkeit39
    • rs4680 G: Erhöhte Traurigkeit40
14.2.2.2. Neurotransmitter-Wiederaufnahme-Transporter-Gene
  • SLC6A2 - Noradrenalintransporter-Gen

    • rs28386840 A/A Verringertes Ansprechen (CGI-I)41
    • rs28386840 A/A Verringertes Ansprechen (TOVA)42
    • rs28386840 A/A Verringertes Ansprechen (ADHD-RS und CGI-I)43
    • rs28386840 T Verstärktes Ansprechen (Metastudie) 38
    • rs28386840 T/T Erhöhte HR44
    • rs5569 G Erhöhtes Ansprechen (ADHD-RS)45
    • rs5569 G/G Erhöhtes Ansprechen (ADHD-RS und CGI-S)46
    • rs5569 G/G Erhöhtes Ansprechen (TOVA)42
    • rs5569 G/G Erhöhtes Ansprechen (Metastudie)38
  • SLC6A3 - Dopamintransporter-Gen

    • rs28363170 Fehlen von 10R Allelen:
      • Verbesserte hyperaktiv-impulsive Werte (Vanderbilt ADHD Parent and Teacher Rating Scales)47
      • DAT 9/9: stärkeres Ansprechen auf MPH als 9/10 und 10/1048
      • 9R/9R: Verringertes Ansprechen (ADHD-RS)49
      • 10R/10R: Verbesserungen des Arbeitsgedächtnisses (N-Back Test)50
      • 10R/10R: Vermindertes Ansprechen (Meta-Analyse, naturalistische Studien)51
      • 10R/10R: Verringertes Ansprechen (Metastudie)38
    • rs2550948 G: Verstärktes Ansprechen (CGI-S)52
  • SLC6A4 - Serotonintransporter-Gen

    • 5HTTLPR L/L (also DRD4 7R carriers) Geringere Symptomverbesserung (CGAS)53
    • 5HTTLPR L Geringere Mathe-Werte (PERMP)39
    • 5HTTLPR L/L Abnehmende vegetative Symptome (Schlafprobleme und Appetitlosigkeit)39
    • 5HTTLPR L Vermehrtes Nägelkauen54
    • 5HTTLPR L Vermehrte Tics54
    • 17-bp VNTR Lack of 12R allele Geringere Symptomverbesserung (ADHD-RS)39
    • 17-bp VNTR 12R/12R Verringerte Ansprechrate (CGI-I und ABC-Subskala für Hyperaktivität)55
14.2.2.3. Rezeptor-Gene
  • DRD1
    • rs4867798 G Verstärktes Ansprechen (CGI-I und ABC-Hyperaktivitäts-Subskala)55
    • rs5326 A Erhöhtes Ansprechen (CGI-I und ABC-Hyperaktivitäts-Subskala)55
  • DRD2
    • rs2283265 T (MPH dose as covariate) Erhöhtes Risiko für eine unerwünschte Wirkung32
    • A2/A2 stärkeres Ansprechen auf MPH als A1/A1 und A1/A248
  • DRD3
    • rs6280 A/A Erhöhtes Ansprechen (CGI-I- und ABC-Hyperaktivitäts-Subskala)55
    • rs2134655 Carriers of G for both SNPs Erhöhtes Therapieversagen (CGI-I)32
    • rs1800828 Carriers of G for both SNPs Erhöhtes Therapieversagen (CGI-I)32
  • DRD4
    • 48-bp VNTR
      • 4R/4R:
        • Verstärktes Ansprechen (ADHD-RS)56
        • Verstärktes Ansprechen (Metastudie)38
      • Fehlen von 4R Allelen: Geringere Verbesserung der hyperaktiv-impulsiven Werte (Vanderbilt ADHD Parent and Teacher Rating Scales)47
      • 7R:
        • Erhöhtes Ansprechen und Genübertragung (TDT)57
        • (combined with L/L genotype of SLC6A4 5HTTLPR): Verringertes Ansprechen (CGAS)53
        • Erhöhte Dosis, die für ein Ansprechen erforderlich ist (Conners’ Global Index-Parent)58
    • 120-bp promoter duplication
      • L/L: Verstärktes Ansprechen (Teacher CLAM-SKAMP)59
      • S/S: Verringertes Ansprechen (CGAS und CGI-S)52
    • rs11246226 A/A: Erhöhtes Ansprechen (CGI-S und ABC-Subskala für Hyperaktivität)55
  • ADRA2A - Adrenozeptror Alpha 2 A - Gen
    • rs1800544 G
      • Verringerte Unaufmerksamkeit (SNAP-IV)6061
      • Erhöhtes Ansprechen (Metastudie)38
    • rs1800544 G/G Erhöhtes Ansprechen (ADHD-RS Elternteil)62
    • rs1800544 C/C Erhöhter diastolischer Blutdruck44
14.2.2.4. Neurotransmitter-Freisetzung
  • SNAP25
    • rs3746544 T/T
      • Verbessertes Ansprechen (ADHD-RS)63
      • Verringertes Ansprechen (CGI-S)52
    • rs3746544 G: Verminderte Reizbarkeit59
    • rs1051312 C59
      • Verminderte motorische Tics
      • Verminderte bukkal-linguale Bewegungen
      • Verringertes Zupfen/Beißen
14.2.2.5. Neuronale Plastizität und Synaptische Effektoren
  • ADGRL3 - Latrophilin 3 (LPHN3) - Gen
    • rs6858066 AAG Haplotyp: Verringertes Ansprechen (CGI-I)64
    • rs1947274 AAG Haplotyp: Verringertes Ansprechen (CGI-I)64
    • rs6858066 AAG Haplotyp: Verringertes Ansprechen (CGI-I)64
    • rs6551665 GCA Haplotyp: Verstärktes Ansprechen (CGI-I)64
    • rs1947274 GCA Haplotyp: Verstärktes Ansprechen (CGI-I)64
    • rs6858066 GCA Haplotyp: Verstärktes Ansprechen (CGI-I)64
    • rs6551665 G: Verringertes Ansprechen (RAST)65
    • rs1947274 C: Abgeschwächtes Ansprechen (RAST)65
    • rs6858066 G:
      • Erhöhtes Ansprechen (RAST)65
      • Abgeschwächtes Ansprechen (RAST)65
    • rs6813183 CGC Haplotyp:
      • Erhöhtes Ansprechen (SNAP-IV)6666
    • rs1355368 CGC Haplotyp: Erhöhtes Ansprechen (SNAP-IV)66
    • rs1868790 A/A Verringertes Ansprechen (CGI-S)52
  • BDNF - Brain derived neurotrophic factor - Gen (Wachstumsfaktor)
    • rs6265 G/G Erhöhte Reaktion (CGI-S)67
  • NTF3 - Neurotrophin-3 - Gen
    • rs6332 A/A
      • Erhöhte Emotionalität68
      • Erhöhte Überfokussierung/Euphorie68
      • Erhöhte Neigung zum Weinen68
      • Vermehrtes Nägelkauen68
  • GRM7 - Metabotroper Glutamatrezeptor 7-Gen
    • rs3792452 G/A Verstärktes Ansprechen (ADHD-RS Eltern, CGI-I)69
  • GRIN2B - Glutamat [NMDA]-Rezeptor-Subtyp epsilon-2 (auch N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-Subtyp 2B) - Gen
    • rs2284411 C/C Verbesserte Reaktion (ADHD-RS unaufmerksam, CGI-I)70
14.2.2.6. Downstream Neurotransmitter Effekte
  • AKT1
    • intron 3 VNTR: H/H > H/L > L/L: Erhöhte DA-Freisetzung71

  1. Elbe, Black, McGrane, Procyshyn (Hrsg.) (2019): Clinical Handbook of Psychotrophic Drugs for Children and Adolescents, 4th edition

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