Amphetaminmedikamente bei ADHS

In den USA sind Amphetamin-Medikamente erhältlich als:¹

• Mischung aus D- und L-Isomeren (razemisches Gemisch)
• gemischte Sulfate und Saccharinate von D-L-Isomeren
• reines D-Amphetaminsulfat
• racemisches Methamphetaminsulfat
• D-Amphetamin als Lisdexamfetamin in lysingebundener Form (Vyvanse)

In Deutschland mussten Amphetaminmedikamente lange aus Rohsubstanzen durch Apotheker hergestellt werden.² Seit 2011 ist ein D-Amphetamin in Deutschland als Fertigmedikament erhältlich und für die Behandlung von ADHS zugelassen (Attentin), seit 2013 ist ein D-Amphetamin als Lisdexamfetamin in lysingebundener Form (Elvanse) für die Behandlung von Kindern zugelassen. Seit Mai 2019 ist Elvanse Adult zur Behandlung von ADHS bei Erwachsenen zugelassen.

In Österreich kann Elvanse verschrieben werden, wenn andere Medikamente unwirksam sind oder Nebenwirkungen zeigen. Dies muss der Arzt gegenüber der Kasse begründen.

Amphetaminmedikamente wirken etwas besser als Methylphenidat und zeigen etwas geringere Nebenwirkungen.
Amphetaminmedikamente sind nach dem aktuellen europäischen Konsensus das ADHS-Mittel erster Wahl bei Erwachsenen (vor Methylphenidat), und bei Kindern und Jugendlichen das Mittel zweiter Wahl (nach Methylphenidat)³⁴ Während der aktuelle Text der S3-Leitlinie von 2017 noch mitteilt, dass Lisdexamfetamin erst nach einer vorausgehenden Behandlung mit MPH zulassungskonform eingesetzt werden könne⁵, wird 2019 die S3-Leitlinie dahin gehend zitiert, dass als erste Option bei Erwachsenen mit ADHS eine Behandlung mit Psychostimulanzien empfohlen werde, unter welche die für Erwachsene zugelassenen Wirkstoffe Methylphenidat und Lisdexamfetamin fielen.⁶⁷

Aufgrund des zu MPH abweichenden Responder/Nonresponderprofils eignen sich Amphetaminmedikamente besonders bei ADHS-Betroffenen, die auf MPH nicht ansprechen, und zwar eindeutig vor dem Einsatz von Nichtstimulanzien (z.B. noradrenergen Medikamenten oder trizklischen Antidepressiva).⁸ Eine Zusammenfassung mehrerer Untersuchungen berichtet von 69 % Ansprechrate auf Amphetamin-Medikamente, 59 % Ansprechrate auf Methylphenidat. 87 % der Betroffenen hätten auf einen der beiden Wirkstofftypen angesprochen.⁹

Amphetaminmedikamente eignen sich daneben – anders als MPH – zur Mitbehandlung komorbider Dysphorien oder Depressionen.¹⁰¹¹

Alle Amphetaminmedikamente wirken bei Erwachsenen laut einer Cochrane-Studie gleichermaßen gut, unabhängig von der spezifischen Medikamentenform.¹² Damit unterscheiden sich Amphetaminmedikamente von Methylphenidat, bei dem bereits ein Wechsel zu einem anderen Methylphenidat-Präparat erhebliche individuelle Unterschiede zeigt.

• 1. Wirkstoffe von Amphetamin-Medikamenten
  • 1.1. Dextroamphetamin (D-Amphetamin)
    • 1.1.1. D-Amphetamin ohne Lysinbindung
    • 1.1.2. D-Amphetamin aus Lisdexamfetamin (mit Lysinbindung)
  • 1.2. Levoamphetamin (L-Amphetamin)
  • 1.3. Gemischte Amphetaminsalze / Amphetamin-Derivate
  • (1.4. Fenetyllin)
• 2. Amphetamin-Medikamente wirken anders und an anderen Stellen des Gehirns als Methylphenidat
  • 2.1. Dopamin bei Amphetaminmedikamenten
    • 2.1.1. Dopaminwiederaufnahmehemmer
    • 2.1.2. Dopaminfreisetzung durch Amphetaminmedikamente?
    • 2.1.3. D2-Rezeptor-Aktivierung im Striatum
    • 2.1.4. Erhöhung der Tyrosinhydroxylase
  • 2.2. Noradrenalin bei Amphetaminmedikamenten
    • 2.2.1. Noradrenalinwiederaufnahmehemmer
    • 2.2.2. Noradrenalinfreisetzung?
    • 2.2.3. Verringerung von Noradrenalinmetaboliten nur bei Respondern
    • 2.2.4. Aktivierung zentraler Noradrenalin-α1-Rezeptoren im PFC
  • 2.3. MAO-Hemmung
  • 2.4. Serotoninfreisetzung
  • 2.5. Adrenerge Wirkung
  • 2.6. Wirkung auf HPA-Achse
    • 2.6.1. ACTH erhöht
    • 2.6.2. Corticosteroide erhöht
    • 2.6.3. Steroidhormone erhöht
  • 2.7. Sonstige Wirkungsweise auf Gehirnfunktionen
  • 2.8. Überblick zu AMP und Neurotransmittern
    • 2.8.1. Bindungsaffinität von AMP, MPH, ATX an DAT / NET / SERT
    • 2.8.2. Wirkung von AMP, MPH, ATX auf Dopamin / Noradrenalin je Gehirnregion
• 3. Wirkung von Amphetaminmedikamenten im Vergleich zu MPH / Atomoxetin
• 4. Wirkung auf ADHS-Symptome
  • 4.1. ADHS-I (ohne Hyperaktivität)
  • 4.2. Aufmerksamkeitssteuerung
  • 4.3. Komorbide Depression oder Dysthymie
  • 4.4. Komorbide Angststörungen / Depressionen
  • 4.5. Komorbide Schlafstörungen
  • 4.6. Impulsivität
• 5. Ansprechrate (Responding / Nonresponding)
• 6. Keine geschlechtsspezifischen Wirkungsunterschiede
• 7. Dosierung Amphetamin-Medikamente oder MPH
• 8. Wirkungsprofil (zeitlich) / Wirkdauer
• 9. Anwendungsbereiche von Amphetaminmedikamenten im Verhältnis zu MPH
• 10. Nebenwirkungen
  • 10.1. Keine Leberschäden bei üblicher Medikamentendosierung
  • 10.2. AMP erhöht Histamin
  • 10.3. Keine erhöhten kardiovaskuläre Risiken
  • 10.4. Sonstiges
• 11. Abbau von Amphetamin
  • 11.1. Abbau von LDX
  • 11.2. Abbau von D-AMP und L-AMP
  • 11.3. Ultraschnell- und Langsamverstoffwechsler von AMP
• 12. Kontraindikationen und Wechselwirkungen
  • 12.1. Verkürzte Halbwertszeit (verringerte Wirkung)
  • 12.2. Verlängerte Halbwertszeit (erhöhte Wirkung)
  • 12.3. Verzögerte Wirkung
  • 12.4. Verstärkende Wirkung auf Amphetamine
    • 12.4.1. Alkohol erhöht Amphetaminspiegel
    • 12.4.2. CYP2D6-Inhibitoren erhöhen Amphetaminspiegel
  • 12.5. Abschwächende Wirkung auf Amphetamine
  • 12.6. Wenig Wechselwirkungen von AMP auf andere Medikamente
• 13. Langzeitwirkung: Keine Gewöhnungseffekte von Amphetaminmedikamenten
• 14. Auslandsmitnahme von Amphetaminmedikamenten
• 15. Amphetamin-Medikamente versus Amphetamin als Droge

1. Wirkstoffe von Amphetamin-Medikamenten¶

AMP hat ein chirales Zentrum mit zwei Enantiomeren:¹³

• Levo-AMP (l-AMP)
  • Noradrenalinsfreisetzung so stark wie oder stärker als d-AMP
• Dextro-AMP (d-AMP)
  • höhere Dopaminfreisetzung als l-AMP

In der Folge bewirken die in den USA erhältlichen Amphetamin-Mischsalz-Präparate, die zu gleichen Teilen aus racemischem d,l-AMP-Sulfat, d,l-AMP-Aspartat-Monohydrat und zwei enantiomerenreinen d-AMP-Salzen (d-AMP-Sulfat und d-AMP-Saccharat) bestehen, was ein Verhältnis von 3:1 zwischen d-AMP- und l-AMP-Isomeren und Salzen ergibt, eine relativ größere Noradrenalinfreisetzung als reines d-AMP, bei absolut betrachtet immer noch größerer Dopamin- als Noradrenalinfreisetzung.

Für die ADHS-Behandlung relevant sind:

1.1. Dextroamphetamin (D-Amphetamin)¶

Dextroamphetamin wird auch Dexamphetamin oder Dextroamphetaminsulfat genannt.
Dextroamphetamin ist das rechtsdrehende (D-)Enantiomer von Amphetamin, gegenüber dem linksdrehenden Levoamphetamin (siehe unten).

D-Amphetaminmedikamente wirken 3- bis 4-mal stärker auf das zentrale Nervensystem als racemische Amphetaminmedikamente, bei gleichzeitig geringerer sympathikomimetischer Wirkung in der Peripherie, weshalb D-Amphetaminmedikamente bei der ADHS-Behandlung bevorzugt werden.¹⁴
D-Amphetamin ist nur in Bezug auf die Dopamintransporter potenter als L-Amphetamin, während die Wirkung auf Noradrenalintransporter in etwa gleich ist.¹⁵

Dies eröffnet die Möglichkeit, die Medikation dopaminerg zu betonen (Dexamphetamin) oder ausgeglichen dopaminerg und noradrenerg (Levoamphetamin) zu gestalten.

D-Amphetamin sei im Vergleich zu MPH aktivierender und daher bei ADHS-I bevorzugt zu empfehlen.¹⁶
Auch bei paralleler Dysthymie / Dysphorie / Depression ist es aufgrund der spürbaren serotonergen Wirkung¹⁷ oft besser wirksam als MPH.

1.1.1. D-Amphetamin ohne Lysinbindung¶

Handelsname: Attentin (D seit Ende 2011), Dexamin (Schweiz: als Magistralrezeptur), Dexedrin

Wirkdauer ca. 6 Stunden, sodass meist eine 2x tägliche Einnahme nötig ist.
Erhöhtes Missbrauchspotential, da keine Lysinbindung.

1.1.2. D-Amphetamin aus Lisdexamfetamin (mit Lysinbindung)¶

Lisdexamfetamin (LDX) ist ein Prodrug von D-Amphetamin, das an L-Lysin zu einer an sich unwirksamen Substanz gebunden ist. Lisdexamfetamin ist also ein Wirkstoff, der erst im Körper zum eigentlich wirksamen Stoff, hier D-Amphetamin, umgewandelt wird. Dadurch besteht eine sehr geringe Missbrauchsgefahr.¹⁸

Das an Lysin gebundene Lisdexamfetamin (LDX) wird aus dem Dünndarm schnell in den Blutkreislauf aufgenommen. Des erfolgt durch aktiven Transport, vermutlich durch den Peptidtransporter 1 [PEPT1]. Durch den erforderlichen und langsamen Umwandlungsschritt von LDX zu d-AMP tritt die Wirkung ca. 1 Stunde später ein als bei Einnahme von d-AMP-Sulfat. Anders als LDX überwindet das pharmakologisch aktive d-AMP die Blut-Hirn-Schranke und gelangt ins ZNS, wo es seine Wirkung ausübt. ¹³

Da die Wirkung über den gesamten Tag sehr gleichmäßig ist, entfallen die von MPH bekannten unangenehmen Reboundeffekte (kurzfristige erhöhte Unruhe bei Wirkende).
Die Wirkung entspricht D-Amphetamin. Eine Umrechnungstabelle von Dexamphetamin zu Elvanse findet sich bei ADHSpedia.¹⁹

Handelsnamen:

• Elvanse (EU, seit Ende 2013, für Kinder, 20, 30, 40, 50, 60, 70 mg)²⁰
• Elvanse Adult (EU, seit 01.05.19, für Erwachsene, 30, 50, 70 mg)²⁰
• Vyvanse (USA) ist in Dosen von 10 mg bis 70 mg erhältlich²¹
• Tyvense

Elvanse und Elvanse Adult sind dasselbe Medikament und daher (bei Zustimmung der Krankenkasse) austauschbar.

1.2. Levoamphetamin (L-Amphetamin)¶

Levoamphetamin (L-Amphetamin) ist das rein linksdrehende Isomer von Amphetamin.

L-Amphetamin ist in Bezug auf die Dopamintransporter weniger potent als D-Amphetamin, während die Wirkung auf Noradrenalintransporter in etwa gleich ist.¹⁵ Dadurch wirkt es etwas mehr noradrenerg als D-Amphetamin, jedoch immer noch überwiegend dopaminerg.

Uns ist kein in Europa zugelassenes L-Amphetamin-Fertigmedikament bekannt. Es müsste auf Einzelrezept in Apotheken hergestellt werden.

1.3. Gemischte Amphetaminsalze / Amphetamin-Derivate¶

• Aderall (USA): 75 % Dextroamphetamin und 25 % Levoamphetamin
• Evekeo (USA): 50 % Dextroamphetamin und 50 % Levoamphetamin

Amphetamin-Mischsalze sind eine Kombination verschiedener Stimulanzien:²²

• Amphetamin-Aspartat-Monohydrat
• Amphetaminsulfat
• Dextroamphetamin-Saccharat
• Dextroamphetamin-Sulfat.

(1.4. Fenetyllin)¶

• Captagon (in D bis 2003; in Belgien bis 10); heute nicht mehr erhältlich

2. Amphetamin-Medikamente wirken anders und an anderen Stellen des Gehirns als Methylphenidat¶

Amphetamin-Medikamente haben einen komplexeren Wirkmechanismus als Methylphenidat.
Die Darstellung der Wirkung von Amphetaminmedikamenten ist widersprüchlich.

Es wird zuweilen vertreten, dass Amphetaminmedikamente lediglich die Dopaminwiederaufnahme hemmen und dopamin- und noradrenalinfreisetzend seien. Fundiertere Darstellungen aus den USA (wo Amphetaminmedikamente häufiger verschrieben werden als in Europa und wo daher eine intensivere Auseinandersetzung damit erfolgt) nennen als Wirkung eine Wiederaufnahmehemmung von Dopamin- und Noradrenalintransportern und keine Freisetzung von Dopamin, Noradrenalin oder Serotonin.

In den USA erhalten Jugendlichen mit ADHS zu 52,9 % MPH und 39.3 % Amphetaminmedikamente als erstes verschriebenes Medikament. Im Verlauf der Behandlung ist MPH bei rund 40 % das primär verschriebene Medikament und 33 % AMP das primär verschriebene Medikament.²³

Grundsätzlich wirken Amphetaminmedikamente intraneuronal, während Methylphenidat und Atomoxetin extraneuronal wirken.²⁴

AMP wirkt primär im Striatum sowie weiter im Cortex und im ventralen Tegmentum.²⁵

2.1. Dopamin bei Amphetaminmedikamenten¶

2.1.1. Dopaminwiederaufnahmehemmer¶

• Amphetaminmedikamente blockieren die Dopamin- und Noradrenalintransporter auf eine andere Art und Weise als Methylphenidat. Während die Wiederaufnahmehemmung von MPH der von Antidepressiva gleicht, wirken Amphetaminmedikamente als kompetitiver Inhibitor und Pseudosubstrat auf Dopamin- und Noradrenalintransporter und binden an der gleichen Stelle an, an der die Monoamine an den Transporter binden, wodurch die NE- und DA-Wiederaufnahme ebenfalls gehemmt wird.²⁶
• Amphetaminmedikamente wirken wie Methylphenidat als Dopaminwiederaufnahmehemmer.⁸
• Lisdexamfetamin wirkt primär als Dopaminwiederaufnahmehemmer.²⁷ (anders: Stahl, s.o.: gleichermaßen als DA- und NE-WAH)
• “Amphetamines can also stabilize dopamine and noradrenaline transporters in channel configurations, reverse flow through intracellular vesicular monoamine transporters, and cause internalization of dopamine transporters”²⁸
• D-Amphetamin hat in etwa die dreifache Affinität auf die Noradrenalintransporter (NET) zur Wiederaufnahmehemmung und die zweieinhalbfache Affinität auf Dopamintransprter (DAT) wie racemisches Methylphenidat.²⁴
• AMP wirkt via TAAR1 auf DAT
  Amphetamin ermöglicht dem Spurenamin-assoziierten Rezeptor 1 (TAAR1), den DAT-Transporter zu phosphorylieren. Dadurch wird die Wiederaufnahme von Dopamin unterbrochen oder DAT wird zur Ausschüttung von Dopamin angeregt.²⁹

2.1.2. Dopaminfreisetzung durch Amphetaminmedikamente?¶

• Es wird konträr diskutiert, ob Amphetaminmedikamente Dopamin freisetzen.
  • Es gibt Stimmen dagegen
    • jedenfalls bei niedrigen Dosen¹⁵
    • Unzweifelhaft führen Amphetaminmedikamente nicht zu einer chronischen Entleerung der Dopaminvorräte. Es ist empirisch gesichert, dass Amphetaminmedikamente bei ADHS auch langfristig keine Gewöhnungseffekte bewirken.
  • und Stimmen dafür²⁴²⁷⁸
    • Unzweifelhaft ist, dass Amphetamindrogen (charakteristisch: hohe Dosis, schnell appliziert, schnelles Wirkungsende) Dopamin freisetzen. Es ist fraglich, ob dies bei Amphetaminmedikamenten (charakteristisch: medikamentös = niedrig dosiert, langsam freigesetzt, lang anhaltende Wirkung) ebenfalls der Fall ist, und falls ja, in welchem Maße dies gegeben ist.
    • Amphetamine wirken nicht nur als Dopaminwiederaufnahmehemmer, sondern sie kehren darüber hinaus die DAT-Funktion um, sodass die DAT nicht nur kein Dopamin wiederaufnehmen, sondern es aus der Zelle ausschütten.³⁰
  • Erst bei einer sehr hoher Dosierung als Droge wirken Amphetamine auch auf den Vesiculartransporter (VMAT2) für Dopamin und Noradrenalin und lösen dann eine sich kumulierende Dopaminausschüttung aus den synaptischen Vesikeln aus. Danach wird die hohe Dopaminmenge durch eine Wirkungsumkehr der Dopamintransporter in den synaptischen Spalt ausgekehrt. Dieser Mechanismus greift nicht bei der üblichen Dosierung als ADHS-Medikament.¹⁵ Anders formuliert: Amphetamine können in präsynaptische Monoamin-Vesikel eindringen und einen Efflux von Neurotransmittern in Richtung Synapse verursachen.²⁹
  • andere Auffassung: Amphetamin verringert zunächst die VMAT2, während langanhaltende Gabe diese erhöht.³¹. MPH erhöht VMAT2 per se-³²³³

2.1.3. D2-Rezeptor-Aktivierung im Striatum¶

D-Amphetamin aktiviert D2-Dopaminrezeptoren im Striatum.³⁴
Die Dopaminerhöhung durch D-Amphetamin im PFC ist sehr viel ausgeprägter und zudem deutlich dosisabhängiger als bei MPH, mithin besser steuerbar.²⁴

2.1.4. Erhöhung der Tyrosinhydroxylase¶

Amphetaminmedikamente scheinen einen aktivierenden Einfluss auf die Tyrosinhydroxylase im dorsalen Striatum und im Nucleus accumbens zu haben, der zu einem erhöhten L-Dopa-Spiegel führt, was jedoch offenbar nicht über eine Veränderung der Phosphorylierung der Tyrosinhydroxylase geschieht.³⁵

2.2. Noradrenalin bei Amphetaminmedikamenten¶

2.2.1. Noradrenalinwiederaufnahmehemmer¶

• Amphetaminmedikamente blockieren die Dopamin- und Noradrenalintransporter auf eine andere Art und Weise als Methylphenidat. Während die Wiederaufnahmehemmung von MPH der von Antidepressiva gleicht, wirken Amphetaminmedikamente als kompetitiver Inhibitor und Pseudosubstrat auf Dopamin- und Noradrenalintransporter und binden an der gleichen Stelle an, an der die Monoamine an den Transporter binden, wodurch die NE- und DA-Wiederaufnahme ebenfalls gehemmt wird.²⁶³⁶
• “Amphetamines can also stabilize dopamine and noradrenaline transporters in channel configurations, reverse flow through intracellular vesicular monoamine transporters, and cause internalization of dopamine transporters”²⁸
• D-Amphetamin hat in etwa ein Drittel der Wiederaufnahmehemmung auf die Noradrenalintransporter (NET) und Dopamintransprter (DAT) wie racemisches Methylphenidat.²⁴
• Amphetamin (wie auch Ephedrin) hemmen auch auf den intrazellulären Noradrenalintransporter, der Noradrenalin aus der Nervenzelle in die Vesikel (die Neurotransmitterspeicher) aufnimmt³⁶

2.2.2. Noradrenalinfreisetzung?¶

• Ob Amphetamin in Medikamentendosierung noradrenalinausschüttend wirkt, wird ebenso wie bei Dopamin konträr diskutiert. Es gibt Stimmen dagegen¹⁵ wie dafür.⁸²⁷
• D-Amphetamin erhöht sekundär die Noradrenalinfreisetzung.³⁴ Dies ist bei dopaminergen Medikamenten aufgrund der Umwandlung von Dopamin (zu ca. 5 – 10 %) in Noradrenalin stets der Fall.
• Unzweifelhaft führen Amphetaminmedikamente nicht zu einer chronischen Entleerung der Noradrenalinvorräte. Es ist empirisch gesichert, dass Amphetaminmedikamente bei ADHS auch langfristig keine Gewöhnungseffekte bewirken.

2.2.3. Verringerung von Noradrenalinmetaboliten nur bei Respondern¶

• In mehreren voneinander unabhängigen Studien wurde festgestellt, dass D-Amphetaminmedikamente den Metaboliten von Noradrenalin, MHPG, im Urin verringern. Der Rückgang von MPHG im Urin soll ein wichtiger Indikator für ein Anschlagen von Stimulanzien sein, der auf ein Absenken des Noradrenalinniveaus durch Dextroamphetaminmedikamente hindeutet.³⁷](https://psycnet.apa.org/psycinfo/1982-21744-001)
• Die Noradrenalinmetabolitenverringerung tritt zudem nur bei den ADHS-Betroffenen auf, die auf Dexamphetamin positiv ansprechen (Responder).³⁸
• Auch bei der Gabe von Methylphendiat zeigten nur die Responder einen signifikanten Rückgang von MPHG im Urin, während bei den Nonrespondern MPHG im Urin nicht zurückging.³⁹
  Die Autoren schließen daraus auf ein verringertes Noradrenalinniveau bei ADHS.
• Weiterhin wurde in mehreren Untersuchungen mit ADHS-Betroffenen festgestellt, dass Verhaltensverbesserungen proportional zum (mittels D-Amphetaminmedikament) verringerten Noradrenmetabolitenalinniveau standen.⁴⁰

Im Gegensatz zur Verringerung der Metaboliten im Urin durch D-Amphetamin ist die durch D-Amphetamin vermittelte Noradrenalinerhöhung im PFC in etwa so ausgeprägt wie die von MPH, jedoch deutlich dosisabhängiger, mithin besser steuerbar.²⁴

2.2.4. Aktivierung zentraler Noradrenalin-α1-Rezeptoren im PFC¶

D-Amphetamin scheint im PFC den Noradrenalin-α1-Rezeptor zu aktivieren, da der α1-Rezeptor-Antagonist Prazosin die Wirkung von D-Amphetamin im PFC vollständig neutralisierte. Experimente mit α1-Rezeptor-selektiven Antagonisten deuten darauf hin, dass D-Amphetamin über eine Aktivierung zentraler, aber nicht peripherer α1A-Rezeptoren wirkt.⁴¹
Dagegen scheint D-Amphetamin weder den α2-Rezeptor noch den β-Rezeptor zu adressieren, da die Wirkung von D-Amphetamin bei einer Blockade der α2- oder β-Rezeptoren bestehen blieb.⁴¹

Cirazolin verringerte die Wirkung von D-Amphetamin nicht. Cirazolin wirkt wohl als⁴¹

• α1-Rezeptor-Agonist
• α2-Rezeptor-Antagonist
• partieller α1B-Rezeptor-Agonist
• partieller α1D-Rezeptor-Agonist

2.3. MAO-Hemmung¶

Amphetaminmedikamente wirken als MAO-Hemmer,⁴²²⁵ anders als niedrigdosiertes MPH. Ob hochdosiertes MPH als MAO-Hemmer wirkt, ist unbekannt.²⁴

MAO ist ein Enzym, das Dopamin und Noradrenalin in der Zelle abbaut. MAO-Hemmer erhöhen damit die Menge des in der Zelle verfügbaren Dopamins und Noradrenalins. Da Dopamin und Noradrenalin zusätzlich weiterhin in der Nervenzelle synthetisiert werden, steigen die Noradrenalin- und Dopaminwerte in der Zelle weiter an. Dies führt zu einer Umkehr der Wirkung der Transporter (die eigentlich DA und NE aus dem synaptischen Spalt in die Zelle zurückführen), sodass diese NE und DA in den synaptischen Spalt ausschütten, auch ohne dass dies durch ein Nervensignal ausgelöst wird, das zu übertragen wäre.⁴² Dieser Effekt löse peripher Bluthochdruck und Herzfrequenzanstieg aus. Da dieser Wirkmechanismus indirekt an der Präsynapse erfolgt, werden Ephedrin und Amphetaminmedikamente auch “indirekte Sympathomimetika” genannt, während Wirkstoffe, die direkt an den Rezeptoren der Postsynapse wirken, Sympathomimetika genannt werden.⁴²

2.4. Serotoninfreisetzung¶

Amphetaminmedikamente sollen in geringem Maße Serotonin freisetzen.¹⁴ Auch hier ist unklar, ob dies wirklich auch bei Dosierung auf Medikamentenniveau der Fall ist, oder ob diese Wirkung nur bei der Dosierung als Drogen beschränkt ist. Stahl berichtet jedenfalls nicht von einer serotonergen Wirkung von Amphetaminmedikamenten.²⁶

• Es gibt Hinweise, dass eine erhöhte Serotoninausschüttung indirekt den Dopaminspiegel erhöht.⁴⁴
• Andere Quellen weisen auf eine Serotonin erhöhende Wirkung von Amphetaminsalzen aufgrund Hemmung der Monoaminoxidase hin.¹⁷
• Amphetamin erhöht die c-Fos-Expression im mPFC, Striatum und Nucleus accumbens. Ein Serotonin-1A-Rezeptoragonist verringerte den c-Fos-Anstieg im mPFC und Striatum, nicht aber im Nucleus accumbens.⁴⁵
• MPH wirkt selbst agonistisch am 5-HT1A-Rezeptor.²⁵

2.5. Adrenerge Wirkung¶

D-Amphetamin fördert den Up-Zustand kortikaler Neuronen mittels Aktivierung von⁴⁶

• zentralen α1A-Adrenozeptoren
• D1-Rezeptoren
• D2-Rezeptoren
• jedoch nicht jeweils durch D1- oder D2-Rezeptoren allein

Der Dopamin/Noradrenalin-Vorläufer L-DOPA förderte den Up-Zustand dagegen nicht.

Arousal ist mit einem erhöhten Up-ZUstand verbunden, während Slow-Wave-Schlaf, Vollnarkose und ruhiger Wachzustand von einem oszillierenden Wechsel zwischen Up- und Down-Zuständen gekennzeichnet sind. Bei Erregung enden die Down-Zustände und die Up/Down-Oszillation wechselt in einen anhaltenden Up-Zustand.
Die Up/Down-Oszillationen scheint für die Gedächtniskonsolidierung relevanzt zu sein, während der Übergang in einen dauerhaften Up-Zustand für Arousal und Aufmerksamkeit erforderlich ist.⁴⁶

2.6. Wirkung auf HPA-Achse¶

2.6.1. ACTH erhöht¶

Lisdexamfetamin und d-Amphetamin erhöhten bei Gesunden signifikant die Plasmaspiegel u.a. von:⁴⁷

• ACTH

2.6.2. Corticosteroide erhöht¶

• D-Amphetaminmedikamente wie Lisdexamphetaminmedikamente (Elvanse) erhöhen den Cortisolspiegel, nicht jedoch den Testosteronspiegel.⁴⁷

• Erhöht wurden

  • Glucocorticoide (wie durch Methylphenidat; noch stärker war die Erhöhung durch die Drogen MDMA oder LSD)

    • Cortisol
    • Cortison
    • Corticosterone
    • 11-Dehydrocorticosteron,
    • 11-Deoxycortisol

• Unverändert blieben

  • Mineralocorticoide

    • Aldosteron
    • 11-Deoxycorticosteron

Die Erhöhung des Cortisolspiegels bewirkt eine stärkere Adressierung des Glucocorticoidrezeptors (GR) durch Cortisol. Cortisol bewirkt über GR die Wiederabschaltung der HPA-Achse am Ende der Stressreaktion.
Bei ADHS-HI und ADHS-C (beide mit Hyperaktivität) ist aufgrund der abgeflachten endokrinen Stressantwort der Nebenniere anzunehmen, dass die GR nicht ausreichend adressiert werden, um die HPA-Achse nach einer Stressreaktion wieder abzuschalten. Zudem besteht bei ADHS-HI (anders als bei ADHS-I) häufig eine mangelhafte GR-Funktion, die eine HPA-Achsen-Abschaltung zusätzlich erschwert.
Mehr hierzu bei Medikamente für ADHS unter ⇒ Dexamethason bei ADHS. Wird nun durch AMP die Cortisolausschüttung erhöht, könnte dies bei ADHS-HI die Wiederabschaltung der HPA-Achse verbessern. Da AMP jedoch auch bei ADHS-I wirkt, dürfte der primäre Wirkmechanismus anders sein.

2.6.3. Steroidhormone erhöht¶

Lisdexamfetamin und d-Amphetamin erhöhten bei Gesunden signifikant die Plasmaspiegel u.a. von:⁴⁷

• Androgenen

  • Dehydroepiandrosteron
  • Dehydroepiandrosteronsulfat
  • Androstendion (Δ4-Androsten-3,17-dion)
  • Progesteron (nur bei Männern)

Unverändert blieb das Androgen

• Testosteron

Da Aggression mit einem erhöhten Testosteron zu Cortisol-Verhältnis korrelieren, wirken Amphetaminmedikamente aufgrund der relativen Erhöhung des Cortisolspiegels aggressionshemmend.
Siehe hierzu unter ⇒ Neurophysiologische Korrelate von Aggression

Eine Studie an jugendlichen Rhesusaffen fand als Folge einer 12-monatigen AMP- oder MPH-Gabe in Medikamentendosierung, dass beide Wirkstoffe den Testosteronspiegel erhöhten, MPH noch deutlicher als AMP.⁴⁸ Eine andere Studie an Rhesusaffen fand verringerte Testosteronspiegel bei MPH-Gabe.⁴⁹

An Nagetieren wurde eine Verringerung des Testosteronspiegels durch Amphetamingabe beobachtet.⁵⁰⁵¹

2.7. Sonstige Wirkungsweise auf Gehirnfunktionen¶

• D-Amphetamin erhöht den Metabolismus im rechten Nucleus caudatus und vermindert ihn in der rechten Rolandi-Region sowie in rechts in anterioren inferioren frontalen Regionen.⁵²

• D-Amphetamin (wie auch L-Dopa, welches allerdings bei ADHS keinerlei Wirkungen hat, obwohl es dopaminerg wirkt) ist auch nach Schlaganfällen geeignet, die Hirnfunktionen wieder herzustellen, jedoch nur, wenn zugleich geeignete Trainingsmaßnahmen erfolgen.⁵³ D-Amphetamin erhöht Dopamin, das neurotroph wirkt (die Neuroplastizität fördert). Dopaminerge Medikamente wie (D-)Amphetamin-Medikamente oder auch MPH können dadurch auch bei ADHS entsprechende Trainingsmaßnahmen (z.B. Neurofeedback, kognitive Verhaltenstherapie) unterstützen, indem sie die Einschränkungen der Lernfähigkeit verringern.

• Methylphenidat und Amphetaminmedikamente erhöhen die Power von Alpha (bei Ratten), währende Atomoxetin und Guanfacin dies nicht tun.⁵⁴

• Lisdexamfetamin (Elvanse) bewirkt⁵⁵

  • erhöhten Acetylcholinspiegel im Cortex
  • erhöhten Histaminspiegel im Cortex und Hippocampus (was parallel gegebenes Escitalopram nur im Hippocampus verhindert)

Amphetaminmedikamente sind damit nicht nur ein Ersatzmittel für Methylphenidat, sondern haben einen eigenen Anwendungsbereich.

2.8. Überblick zu AMP und Neurotransmittern¶

2.8.1. Bindungsaffinität von AMP, MPH, ATX an DAT / NET / SERT¶

Die Wirkstoffe Methylphenidat (MPH), d-Amphetamin (d-AMP), l-Amphetamin (l-AMP) und Atomoxetin (ATX) binden mit unterschiedlicher Affinität an Dopamintransporter (DAT), Noradrenalintransporter (NET) und Serotonintransporter (SERT). Die Bindung bewirkt eine Hemmung der Aktivität der jeweilgen Transporter.⁵⁶

Bindungsaffinität: stärker bei kleinerer Zahl (KD = Ki)	DAT	NET	SERT
MPH	34 - 200	339	> 10.000
d-AMP (Elvanse, Attentin)	34 - 41	23,3 - 38,9	3.830 - 11.000
l-AMP	138	30,1	57.000
ATX	1451 - 1600	2,6 - 5	48 - 77

2.8.2. Wirkung von AMP, MPH, ATX auf Dopamin / Noradrenalin je Gehirnregion¶

Die Wirkstoffe Methylphenidat (MPH), Amphetamin (AMP) und Atomoxetin (ATX) verändern extrazelluäres Dopamin (DA) und Noradrenalin (NE) in verschiedenen Gehirnregionen unterschiedlich stark. Tabelle basierend auf Madras,⁵⁶ modifiziert.

	PFC	Striatum	Nucleus accumbens
MPH	DA + NE (+)	DA + NE +/- 0	DA + NE +/- 0
AMP	DA + NE +	DA + NE +/- 0	DA + NE +/- 0
ATX	DA + NE +	DA +/- 0 NE +/- 0	DA +/- 0 NE +/- 0

3. Wirkung von Amphetaminmedikamenten im Vergleich zu MPH / Atomoxetin¶

Bei MPH-Nonrespondern wurde in einer randomisierten Doppelblindstudie mit n = 200 Probanden Lisdexamfetamin (EU: Elvanse) und Atomoxetin verglichen. Lisdexamfetamin wirkte in 2 von 6 Kategorien und in der Gesamtbeurteilung signifikant besser als Atomoxetin.⁵⁷
Lisdexamfetamin (EU: Elvanse) wirkte in einer Doppelblindstudie zudem gut auf komorbid bestehende Depressionssymptome.⁵⁸ Von MPH sind keine positiven Wirkungen auf Depressionssymptome bekannt.
Eine 2 Jahre andauernde Untersuchung bei Kindern und Jugendlichen (n = 314) ergab eine Responder-Rate zwischen 70 und 77 % bei guter Wirksamkeit und überschaubaren Nebenwirkungen.⁵⁹

4. Wirkung auf ADHS-Symptome¶

Bei ADHS-Betroffenen, die auf D-Amphetaminmedikamente wie auf MPH positiv ansprechen, ist die Wirkung von D-Amphetaminmedikamenten zu MPH mindestens ebenbürtig⁶⁰, nach unserer Erfahrung bei Erwachsenen sogar signifikant besser.

Zum Vergleich der Wirksamkeit einzelner Medikamente und Behandlungsformen siehe ⇒ Effektstärke verschiedener Behandlungsformen von ADHS.

Amphetaminmedikamente sind nach dem aktuellen europäischen Konsensus das ADHS-Mittel erster Wahl bei Erwachsenen (vor Methylphenidat), und bei Kindern das Mittel zweiter Wahl (nach Methylphenidat).³⁴

Amphetamin-Medikamente sollten ausserdem stets dann versucht werden, wenn MPH nicht wirkt (Nonresponder).

4.1. ADHS-I (ohne Hyperaktivität)¶

MPH wirkt bei den meisten ADHS-Betroffenen stärker aktivierend und antriebssteigernd als AMP-Medikamente. Entgegenstehende Berichte⁶¹ decken sich nicht mit unserer Erfahrung.
Darstellungen in der Fachliteratur, wonach Amphetaminmedikamente für ADHS-I-Betroffene besser geeignet seien als MPH, unter anderem, weil ADHS-I-Betroffene überdurchschnittlich häufig AMP-Nonresponder seien,⁶² können wir aus unserer Erfahrung ebenfalls nicht bestätigen.
Wir kennen etliche ADHS-HI-Betroffene, denen Amphetaminmedikamente deutlich besser helfen als MPH und ADHS-I-Betroffene, die mit MPH besser zurechtkommen. Eine subtypenspezifische Wirkung von Amphetaminmedikamenten oder Methylphenidat können wir nach unserer Wahrnehmung nicht feststellen. Amphetaminmedikamente wirken nach unserer Erfahrung bei ADHS-HI ebenso gut wie bei ADHS-I.

4.2. Aufmerksamkeitssteuerung¶

ADHS-Betroffene haben ein verringerte extrinsische und intrinsische Motivierbarkeit. Sie benötigen z.B. höhere Belohnungen, um für etwas genauso motiviert zu sein wie Nichtbetroffene. Ist die Motivation bei ADHS-Betroffenen jedoch geweckt, sind die Aufmerksamkeit und ihre Steuerbarkeit von der Nichtbetroffener nicht mehr zuverlässig zu unterscheiden. ⇒ Motivationsverschiebung in Richtung eigener Bedürfnisse erklärt Regulationsprobleme
Aufmerksamkeit korreliert u.a. mit einer Deaktivierung des Default mode networks (DMN). Stimulanzien sind in der Lage, die Aufmerksamkeitssteuerung von ADHS-Betroffenen (oder die Motivierbarkeit, woraus die Aufmerksamkeit folgt) der von Nichtbetroffenen anzugleichen, was sich dann auch an einer Normalisierung der DMN-Deaktivierbarkeit zeigt..⁶³

Mehr zur abweichenden Funktion des DMN bei ADHS und dessen Normalisierung durch Stimulanzien samt weiterer Quellenangaben unter ⇒ DMN (Default Mode Network) im Beitrag ⇒ Neurophysiologische Korrelate von Hyperaktivität.
Die angegebenen Fundstellen beziehen sich auf die Wirkung von Methylphenidat. Es ist jedoch anzunehmen, dass die Wirkung durch Stimulanzien allgemein erzielt wird.

Betroffene berichten, dass MPH eine höhere Fokussierung ermögliche, während Amphetaminmedikamente (Elvanse) eher eine entspannte allgemeine Aufmerksamkeit schaffen und insgesamt etwas angenehmer wirken.

4.3. Komorbide Depression oder Dysthymie¶

Amphetaminmedikamente wirken wohl auch leicht serotonerg und haben damit bei komorbider Dysthymie oder Depression ein besonderes Einsatzgebiet, insbesondere da Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) bei ADHS (insbesondere bei ADHS-I) nachteilige Wirkungen haben können (siehe dort).

In Foren berichten etliche Betroffene von einer signifikanten antidepressiven Wirkung von Amphetaminmedikamenten, die sie von MPH nicht kennen.⁶⁴ Dies deckt sich mit den Erfahrungen der uns bekannten Anwender.

Da Amphetamine stärker antriebssteigernd wirken können als MPH, kann dies eine bestehende suizidale Tendenz freisetzen, die bisher aufgrund der bestehenden Depression nicht ausgeführt wurde. Amphetaminmedikamente sollten daher bei (auch verdeckter) schwerer Depression mit Vorsicht eingesetzt werden.

Achtung: eine vermeintliche Dysthymie (leichte chronische Depression) bei ADHS-Betroffenen muss sauber von dem originären ADHS-Symptom der Dysphorie bei Inaktivität abgegrenzt werden.
Mehr hierzu unter ⇒ Depression und Dysphorie bei ADHS im Abschnitt ⇒ Differentialdiagnostik bei ADHS.

4.4. Komorbide Angststörungen / Depressionen¶

Komorbide Angststörungen oder Depressionen können durch Stimulanzien verstärkt werden, da Angst und Stimmungen durch die dopaminerge Aktivität des ventromedialen PFC in Verbindung mit dem limbischen System reguliert werden.²⁶

4.5. Komorbide Schlafstörungen¶

Amphetaminmedikamente haben eine recht lange Wirkungsdauer (bis zu 13 Stunden). Eine zu späte Einnahme (weniger als 14 Stunden vor dem zu Bett gehen) könnte damit Einschlafprobleme verursachen. Manche Betroffene berichten dagegen bei Amphetaminmedikation von einer angenehmen Müdigkeit am Abend und dass sie keine Einschlafprobleme mehr hätten.

Studien zeigen, dass Amphetaminmedikamente die Schafqualität bei ADHS insgesamt verbessern.⁶⁵⁶⁶

4.6. Impulsivität¶

Betroffene berichteten in Foren, dass MPH besser gegen Impulsivität wirke als Elvanse (Lisdexamfetamin).⁶⁷

5. Ansprechrate (Responding / Nonresponding)¶

Ansprechen meint hier, ob eine Wirkung auf die ADHS-Symptome festzustellen ist. Betroffene, die auf ein Medikament nicht (ausreichend) ansprechen, nennt man Nonresponder.

Eine Zusammenfassung mehrerer Untersuchungen berichtet von 69 % Ansprechrate auf Amphetamin-Medikamente und 59 % Ansprechrate auf Methylphenidat. 87 % der Betroffenen hätten auf einen der beiden Wirkstofftypen angesprochen.⁹
Eine 2 Jahre andauernde Untersuchung von L-Amphetamin-Medikamenten bei Kindern und Jugendlichen (n = 314) ergab eine Responder-Rate zwischen 70 und 77 % bei guter Wirksamkeit und überschaubaren Nebenwirkungen.⁵⁹
Dies belegt, dass es für MPH-Nonresponder sehr zu empfehlen ist, eine Medikation mit Amphetamin-Medikamenten (siehe 1.2.) zu testen, und umgekehrt.

Bei Trägern des COMT Val-158-Met Gen-Polymorphismus erhöht Amphetamin die Effizienz des PFC bei Probanden mit vermutlich geringem Dopaminspiegel im PFC. Bei Trägern des COMT Met-158-Met-Polymorphismus hatte Amphetamin dagegen keinen Effekt auf die kortikale Effizienz bei niedriger bis moderater Arbeitsgedächtnislast und verursachte eine Verschlechterung bei hoher Arbeitsspeicherlast. Individuen mit dem Met-158-Met-Polymorphismus scheinen ein erhöhtes Risiko für eine nachteilige Reaktion auf Amphetamin zu haben.⁶⁸

6. Keine geschlechtsspezifischen Wirkungsunterschiede¶

Amphetaminmedikamente scheinen keine geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Wirkung zu zeigen.⁶⁹

7. Dosierung Amphetamin-Medikamente oder MPH¶

Etwa 66 % aller ADHS-Betroffenen reagieren auf MPH wie auf Amphetamin-Medikamente gleich gut.
22 % reagieren besser auf Amphetamin-Medikamente als auf MPH.
11 % reagieren besser auf MPH als auf Amphetamin-Medikamente.⁷⁰
Etwa 15 % der ADHS-Betroffenen sprechen auf den Wirkstoff D-Amphetamin am besten an.⁷¹

Nach diesem Ergebnis wäre es sinnvoller, die Therapie zunächst mit Amphetamin-Medikamenten zu versuchen und erst bei Nonresponding MPH als zweite Variante zu versuchen, da ADHS-Betroffene auf Amphetamin-Medikamente etwas besser ansprechen als auf MPH.

Hochbegabte mit ADHS (hier: IQ > 120) sollen besser auf Amphetamin-Medikamente ansprechen als Minderbegabte mit ADHS.⁷²

Eine interessante Studie erörtert die Wirksamkeit von Lisdexamfetamin.⁷³

Es empfiehlt sich ein Einstieg mit einer sehr geringen Dosierung, die erst langsam erhöht wird. Selbst wenn die optimale Dosierung bekannt wäre, würde eine sofortige optimale Dosierung möglicherweise eine Überforderung bewirken.⁷⁴ Die Symptome von ADHS entstehen durch Signalübertragungsprobleme zwischen den Gehirnnerven, weil der Neurotransmitterspiegel (Dopamin, Noradrenalin) zu gering ist. Ein optimaler Neurotransmitterspiegel behebt die Signalweitergabeprobleme. Bei einem zu hohen Neurotransmitterspiegel aufgrund Überdosierung ist die Signalübertragung ebenso gestört wie bei einem zu niedrigen Spiegel.
Dies erklärt, warum zu Beginn niedrig dosiert werden sollte und dann mit Geduld so lange hochdosiert werden sollte, bis eine Symptomverschlechterung festgestellt wird.

Da bei Erwachsenen die Anzahl der Dopamintransporter gegenüber 10-Jährigen auf die Hälfte sinkt, ist ein Einstieg mit einer wesentlich geringeren Dosierung als bei Kindern angeraten.

8. Wirkungsprofil (zeitlich) / Wirkdauer¶

In replizierten Studien über die Wirkdauer von Amphetaminmedikamenten wiesen Kinder eine kürzere Halbwertszeit von ca. 7 Stunden auf, Erwachsene dagegen eine längere von ca. 10 bis 12 Stunden.⁷⁵ Da unretardiertes AMP keine 10 - 12 Stunden wirkt, vermuten wir, dass es sich um Studien zu Lisdexamfetamin (Elvanse) handelt,

Der zeitliche Verlauf der Wirkung (Wirkungsprofil) hängt weniger von den Wirkstoffen als von der konkreten Medikamentenzusammensetzung ab.
Elvanse hat ein zeitlich sehr gestrecktes Wirkprofil ohne ausgeprägte Spitzen, sodass kaum Anflutungs- oder Reboundeffekte spürbar sind. Siehe: Grafische Darstellung des Elvanse-Wirkprofils. Die aus der Patentanmeldung von Shire stammende Grafik bezieht sich jedoch auf den Plasmaspiegel bei Ratten bei einer extrem hohen Dosis von 3 mg / kg.

Eine weitere Grafik zeigt die Wirkstoffverläufe bei 30 mg, 50 mg und 70 mg Elvanse, dort Seite 20.

Empirisch berichten Betroffene recht einstimmig von einer sanfteren und verlängerten Wirkung von Lisdexamfetamin. Berichtet wird von einer Wirkdauer zwischen 6 und 12 Stunden, wobei 10 Stunden am häufigsten genannt wird. Ebenfalls recht einstimmig wird von einem sehr verlangsamten Wirkeintritt berichtet, wobei meist 1,5 bis 2 Stunden genannt werden.

Eine interne (und nicht repräsentative) Umfrage im adhs-forum.adx.org zur Wirkdauer von Elvanse ergab folgendes Ergebnis (Stand 23. Oktober 2022, n = 46):

Wirkdauer einer Einzeldosis Elvanse (in Stunden)	% der Teilnehmer
5 und weniger	24 %
6	20 %
10	13 %
14 und mehr	11 %
7	11 %
9	9 %
8	6 %
11	4 %
12	2 %
13	-

Zusammengefasst:

• 11 % haben eine recht lange Wirkdauer von 14 Stunden oder mehr
• 19 % haben eine Wirkdauer von 10 bis 12 Stunden
• 26 % haben eine Wirkdauer von 7 bis 9 Stunden
• 44 % haben eine sehr kurze Wirkdauer von 6 Stunden oder weniger

Eine Limitierung der Umfrage ist, dass sie im Kontext von Fragen von Elvanse-Schnellverstoffwechslern mehrfach thematisiert wurde. Es handelt sich mithin nicht um eine repräsentative Stichprobe. Sie zeigt jedoch, dass eine Wirkdauer von 10 bis 12 Stunden, wie sie vom Hersteller angegeben wird, nicht allgemeingültig ist.

9. Anwendungsbereiche von Amphetaminmedikamenten im Verhältnis zu MPH¶

Amphetaminmedikamente sind nach dem aktuellen europäischen Konsensus zur Diagnose und Behandlung von ADHS bei Erwachsenen das ADHS-Mittel erster Wahl bei Erwachsenen (vor Methylphenidat), und bei Kindern das Mittel zweiter Wahl (nach Methylphenidat)³⁴
Bei Kindern, die MPH-Nonresponder sind, die also auf MPH nicht ansprechen, ist die Wirksamkeit von Amphetaminmedikamenten zu testen.
Betroffene mit ausgeprägter Dysphorie bei Inaktivität oder mit komorbider Depression profitieren von Amphetaminmedikamenten besonders.
Daneben können Betroffene, die eine stärkere Aktivierung benötigen, mit Amphetaminmedikamenten möglicherweise besser zurechtkommen.
Hochbegabte sollen auf Amphetaminmedikamente besser ansprechen als auf MPH.⁷²

10. Nebenwirkungen¶

10.1. Keine Leberschäden bei üblicher Medikamentendosierung¶

Hohe Dosen von Amphetaminen können mit Leberschäden und bestimmten Formen klinisch offensichtlicher Leberschäden verbunden sein. Dies wird am häufigsten bei Methylendioxymetamphetamin (MDMA: „Ecstasy“) berichtet.⁷⁷

Amphetamin-Medikamente werden dagegen so niedrig dosiert, dass dies nicht eintritt: die Dosis macht das Gift. Siehe hierzu auch unter ⇒ Amphetamin-Medikamente versus Amphetamin als Droge.

10.2. AMP erhöht Histamin¶

APH erhöht Histamin,⁷⁸⁷⁹ wie alle anderen bekannten ADHS-Medikamente auch:

• Atomoxetin
• Methylphenidat
• Modafinil
• Nikotin
• Koffein

Daher haben Menschen mit Histaminintoleranz häufig Probleme durch Einnahme von ADHS-Medikamenten.
Eine ADHS-Betroffene mit Histaminintoleranz berichtete, dass sie AMP und retardiertes MPH gar nicht vertrug, unretardiertes MPH in geringen Dosen jedoch tolerieren konnte.

10.3. Keine erhöhten kardiovaskuläre Risiken¶

Mehrere große Studien fanden für Amphetaminmedikamente keinerlei erhöhte Risiken schwerwiegender kardiovaskulärer Vorfälle wie Schlaganfall, Herzinfarkt oder Herzrhythmusstörungen.⁸⁰⁸¹

10.4. Sonstiges¶

Es wurden Einzelfälle von Trichotillomanie (Haare ausreißen) berichtet.⁸² Trichotillomanie ist eine spezifische Form einer Impulskontrollstörung.

Die Droge MDMA (nicht Amphetamin-Medikamente) kann Nervenzellen schädigen und die Blut-Hirn-Schranke angreifen.⁸³

Zwei männliche Betroffene berichteten uns von einer Sensitivitätseinbuße im Genitalbereich nach dem Konsum von Rotwein außerhalb der Wirkzeit des regelmäßig eingenommenen Elvanse.

Häufige Nebenwirkungen von Amphetamin-Mischsalzen sind:²²

• Appetitlosigkeit
• Stimmungsschwankungen

Schwerwiegendere Nebenwirkungen von Amphetamin-Mischsalzen sind:²²

• psychotische Symptome
• Krampfanfälle
• Missbrauchsgefahr.

11. Abbau von Amphetamin¶

11.1. Abbau von LDX¶

Lisdexamfetamin (Elvanse) wird im Blut-Zytosol der Erythrozyten durch eine unbekannte Aminosäure (vermutlich eien Aminopeptidase)⁸⁴ zu d-AMP umgewandelt. Erst d-AMP ist pharmakologisch wirksam.

LDX wird zu 96 % über den Urin ausgeschieden, davon²¹

• 42 % der Dosis als AMP
• 25 % als Hippursäure
• 2 % als intaktes LDX.

LDX ist im Gegensatz zu AMP wenig empfindlich gegenüber Urin-pH-Wert-Veränderungen.
Die Halbwertzeit von LDX beträgt typischerweise weniger als 1 Stunde.

11.2. Abbau von D-AMP und L-AMP¶

D-AMP wird schneller metabolisiert als l-AMP, sodass die Exposition von d-AMP 9-11 Stunden und von l-Amp 11-14 Stunden andauert.
Eine Einnahme zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit kann die Halbwertszeit von d-AMP um eine Stunde verlängern.

AMP wird auf zwei Wegen abgebaut:²¹

• Hydroxylierung durch CYP2D6 zu:⁸⁵
  • 4-Hydroxyamphetamin
  • Noradrenalin (Alphahydroxyamphetamin, Norepephrin)
  • beide unterliegen einem weiteren Metabolismus
• oxidative Desaminierung

AMP wird primär über die Nieren ausgeschieden.
Da AMP leicht basisch ist (pKA = 9,9), hängt die AMP-Ausscheidung stark vom pH-Wert des Urins und der Durchflussrate ab, wobei die Rückgewinnung von AMP im Urin zwischen 1 % und 75 % liegt und der Rest hepatisch metabolisiert wird:²¹

• normale Urin-pH-Werte
  • 30 bis 40 % der AMP-Dosis werden weitgehend als unveränderte Ausgangsverbindung ausgeschieden
  • 50 % der Dosis werden als Alpha-Hydroxyamphetamin oder sein nachgeschalteter inaktiver Metabolit, die Hippursäure, ausgeschieden [20,36].
• saurer Urin (pH <6,0)
  • beschleunigte AMP-Ausscheidung
• alkalischer Urin (pH >7,5)
  • verzögerte AMP-Ausscheidung

Die Halbwertszeit von AMP soll sich je Einheit des pH-Anstiegs um 7 Stunden erhöhen. Säurebildende oder alkalisierende Mittel können daher die AMP-Wirkung erheblich verändern.

11.3. Ultraschnell- und Langsamverstoffwechsler von AMP¶

Die Ergebnisse einer Studie deuten darauf hin, dass CYP2D6 möglicherweise kaum am Abbau von AMP beteiligt ist.⁸⁶

Das CYP2D6-Gen ist stark polymorph. In Mitteleuropa relevant sind insbesondere die Allele⁸⁷

• CYP2D6*3
• CYP2D6*4
• CYP2D6*5
• CYP2D6*6
• CYP2D6*9
• CYP2D6*41

Schlechte Metabolisierer dürften niedrigere AMP-Dosen benötigen und ultraschnelle Metabolisierer dürften höhere AMP-Dosen benötigen. Die Auswirkungen von CYP2D6-Polymorphismen auf den AMP-Stoffwechsel sind jedoch noch ungeklärt.²¹

Ausgehend von der Erfahrung mit dem Einfluss von CYP2D6 auf die Wirkung anderer Medikamenten (CYP2D6 ist für die Metabolisierung von 20 - 30 % aller Medikamente verantwortlich), führen die verschiedenen CYP2D6-Gen-Varianten zu verschiedenen Metabolisierungs-Typen:⁸⁷

• Langsamverstoffwechsler - ca. 7 %
  • besonders langsame Eindosierung wichtig
  • besonderes geringe Dosierung hilfreich
• mäßig schnelle Verstoffwechsler - ca. 40 %
• Schnellverstoffwechsler - ca 46 %
• Ultraschnellverstoffwechsler - ca. 7 %
  • CYP2D6*XN-Allel
  • erhöhte Enzymaktivität
  • ist mit Therapie-Resistenzen assoziiert (Non-Responder)
  • erhöhte Dosis kann hilfreich sein

Mehr hierzu unter –> CYP2D6 Metabolisierungsenzym

12. Kontraindikationen und Wechselwirkungen¶

Wie bei jedem hier beschriebenen Medikament gibt es auch bei Amphetamin-Medikamenten Kontraindikationen.
Vor einer Einnahme ohne vorherige ärztliche Konsultation ist zu warnen.

Für Lisdexamfetamin:⁸⁸

• Schwangerschaft / Stillzeit
  • Eine Studie fand kein verringertes Gewicht der Neugeborenen von Müttern mit ADHS, die während der Schwangerschaft Amphetaminmedikamente einnahmen.⁸⁹ Dies deckt ich mit Ergebnissen von einer großen Kohortenstudie bei MPH-Einnahme in der Schwangerschaft.⁹⁰
    Eine weitere Studie umfassende Studie fand eine leichte Verringerung des Geburtsgewichts sowie eine leichte Erhöhungen der Risiken von Präeklampsie, Plazentaunterbrechung oder Frühgeburt bei Stimulantieneinnahme (AMP oder MPH) in der Schwangerschaft, die allerdings so gering war, dass die Autoren keine Absetzung der Stimulantieneinnahme in der Schwangerschaft empfahlen.⁹¹ Atomoxetin zeigte diese leichten Risikoerhöhungen nicht.
    Eine andere dänische Kohortenstudie fand eine verdoppeltes Risiko von Fehlgeburten bei der Einnahme von Stimulanzien während der Schwangerschaft.⁹²
    Eine weitere dänische Kohortenstudie fand eine Zunahme von Missbildungen bei Kindern von Müttern, die im ersten Schwangerschaftstrimester MPH eingenommen hatten, die die Autoren jedoch als nicht relevant bezeichneten.⁹³
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer) gleichzeitig oder 14 Tage vor Einnahme
  • Risiko: hypertensive Krise
• Hyperthyreose / Thyreotoxikose
• Erregungszustände
• symptomatische Herz-Kreislauf-Erkrankung
• fortgeschrittene Arteriosklerose
• mittelschwere bis schwere Hypertonie
• Glaukom
• Serotoninwiederaufnahmehemmer
  • bei gleichzeitiger Gabe von SSRI und Amphetaminmedikamenten sollte das Risiko eines Serotoninsyndroms beachtet werden.¹⁷

Nach einer sehr großen Studie ist das Risiko, eine Psychose zu entwickeln, für ADHS-Betroffene, die MPH einnehmen, mit 0,10 % geringer als das derjenigen, die mit Amphetaminmedikamenten behandelt werden (0,21 %).⁹⁴ Während mit Stimulanzien behandelte ADHS-Betroffene 2,4 Psychosefälle je 1000 Personenjahre haben, sind es über die Gesamtbevölkerung 0,214 %.⁹⁵ Die Studien lassen keine Aussage darüber zu, ob die erhöhte Psychoseprävalenz auf ADHS oder Stimulanzien zurückzuführen ist.

12.1. Verkürzte Halbwertszeit (verringerte Wirkung)¶

• bei Ansäuerung des Urins (verringerter phWert)⁸⁸
  z.B. durch
  • Ascorbinsäure
  • Thiaziddiuretika
  • proteinreiche Ernährung
  • Diabetes mellitus

Wirkabschwächung von Dexamfetamin durch:⁹⁶

• Adrenorezeptorblocker (Betablocker)
  • z.B.:
    • Propranolol
• Lithium
• Phenothiazine
• Haloperidol
• Stoffe, die pH-Wert im Gastrointestinaltrakt senken
  • z.B:
    • Guanethidin
    • Reserpin
    • Glutaminsäure
    • Salzsäure
    • Ascorbinsäure
    • Fruchtsaft
  • bewirken verminderte Aufnahme von Dexamfetamin
• Stoffe, die Urin ansäuern (Ammoniumchlorid, Natriumdihydrogenphopsphat etc)
  • erhöhen ionisierte Ausscheidungsprodukte von Dexamfetamin im Urin, worauf die renale Ausscheidung steigt

12.2. Verlängerte Halbwertszeit (erhöhte Wirkung)¶

• bei alkalisiertem Urin (erhöhter phWert)⁸⁸
  z.B. durch
  • Natriumhydrogencarbonat (Backpulver, Soda)
  • Ernährung mit hohem Obst- / Gemüseanteil
  • Harnwegsinfektionen
  • Erbrechen
  • Clonidin⁹⁶

Verstärkte Wirkung von Dexamfetamin durch:⁹⁶

• Disulfiram
• Stoffe, die pH-Wert im Gastrointestinaltrakt erhöhen, steigern Dexamfetamin-Aufnahme
  • z.B:
    • Natriumbicarbonat (Backpulver)
• Stoffe, die pH-Wert des Urin erhöhen, steigern nicht ionisierten Ausscheidungsprodukte im Urin, was renale Ausscheidung verringert und so Blutspiegel von Dexamfetamin erhöht
  • z.B:
    • Acetazolamid
    • einige Thiazide

Es gibt Hinweise, dass eine verringerte Expression des CACNA1C-Gens zu einer verlängerten Wirkung von Dopaminwiederaufnahmehemmern führen kann.⁹⁷ Umgekehrt dürfte eine erhöhte Expression zu einer verkürzten Wirkung führen.

12.3. Verzögerte Wirkung¶

Lisdexamfetamin (Elvanse) hat bei fettreichen Mahlzeiten einen um eine Stunde verzögerten maximalen Blutspiegel (4,7 Stunden anstatt 3,8 Stunden nach Einnahme).⁹⁸ Andere Parameter, wie z.B. die Wirkungsdauer, ändern sich jedoch nicht.

12.4. Verstärkende Wirkung auf Amphetamine¶

12.4.1. Alkohol erhöht Amphetaminspiegel¶

Alkohol kann den Amphetaminspiegel erhöhen.⁹⁹

12.4.2. CYP2D6-Inhibitoren erhöhen Amphetaminspiegel¶

Da Amphetamin durch CYP2D6 abgebaut wird, können Medikamente, die ebenfalls durch CYP2D6 abgebaut werden, den Abbau von Amphetamin sowie den eigenen Abbau verlangsamen, da eine Konkurrenz um die CYP2D6-Enzym entsteht.
CYP2D6-Inhibitoren können den Amphetaminspiegel erhöhen, sodass eine Dosisverringerung erforderlich wird. Nach dem Absetzen von CYP2D6-Inhibitoren kann eine Dosiserhöhung von Amphetaminmedikamenten erforderlich sein.⁹⁹
CYP2D6-Induktoren können den Abbau beschleunigen und damit die Wirkung verringern.

Siehe hierzu unter CYP2D6 Metabolisierungsenzym

12.5. Abschwächende Wirkung auf Amphetamine¶

Eine abschwächende Wirkung auf Aphetamin haben:¹⁰⁰

• Chlorpromazin
• Haloperidol
• Lithiumcarbonat

Eine einzelne Betroffene berichtete uns über einen Wirkungsverlust von Elvanse durch Dienogest 2 mg (Zafrilla) bei Endometriose, während die Wirkung von Attentin unverändert blieb.

12.6. Wenig Wechselwirkungen von AMP auf andere Medikamente¶

Im Gegensatz zu den genannten Wechselwirkungen auf Amphetaminmedikamente durch andere Medikamente sind kaum Wechselwirkungen von Amphetaminmedikamenten auf andere Medikamente bekannt.⁹⁹

Amphetamin soll geringfügig hemmend wirken auf die Cytochrome

• CYP2D6
• CYP1A2
• CYP3A4.

Die klinische Relevanz werde als gering eingestuft.¹⁰⁰

Abschwächende Wirkung auf¹⁰⁰

• Antihypertensiva wie z.B. Guanethidin

Verstärkend auf¹⁰⁰

• analgetische Wirkung von Opioiden

13. Langzeitwirkung: Keine Gewöhnungseffekte von Amphetaminmedikamenten¶

Eine Metaanalyse von 87 randomisierten placebokontrollierten doppelblinden Studien fand keine Hinweise auf ein Nachlassen der Wirkung von Methylphenidat, Amphetaminmedikamenten, Atomoxetin oder α2-Antagonisten bei längerer Einnahme.¹⁰¹

14. Auslandsmitnahme von Amphetaminmedikamenten¶

Die Mitnahme von Amphetaminmedikamenten ins Ausland ist unter bestimmten Bedingungen möglich.

Schengen-Länder:
Hier ist eine ärztliche Bestätigung erforderlich, die vom Leiter des Gesundheitsamts gegengezeichnet werden muss.

Andere Staaten und USA:
Hier gelten besondere Bestimmungen.

Insbesondere muslimische Staaten haben drakonische Strafen bei Drogenbesitz.⁷⁴
Stimulanzien in arabische Länder mitzunehmen ist ohne umsichtige Vorbereitung nicht ungefährlich, obwohl es Medikamente sind. Hier sollte man sich genau informieren.

15. Amphetamin-Medikamente versus Amphetamin als Droge¶

Amphetamine werden auch als Drogen illegal gehandelt und konsumiert (z.B. als Ecstasy, Chrystal Meth).
Wie bei jedem Mittel entscheidet die Menge und die Art der Anwendung, ob es hilfreich oder schädlich ist. Bei Amphetaminen entsteht die Rauschwirkung durch

• massiv höhere Dosierung denn als Medikament

  • erst eine hohe Dosierung besetzt mit mehr als 50 % der Dopaminrezeptoren genug DAT um eine Drogenwahrnehmung zu bewirken¹⁰²
  • erst die hohe Dosierung führt zur Dopaminausschüttung über die VMAT2-Rezeptoren.
    Diesen Wirkungsweg nutzen AMP-Medikamente nicht, die rein wiederaufnahmehemmend wirken

• schneller Wirkstoffaufnahme (z.B. durch die Nase)¹⁰²

  • selbst eine hohe Dosierung, die langsam erfolgt, wirkt nicht wie eine Droge

• kurze Wirkdauer (entscheidend ist eine hohe Geschwindigkeit der Veränderung des Dopaminspiegels nach oben und nach unten)¹⁰²

Amphetamin-Medikamente sind dagegen niedrig dosiert, wirken (insbesondere als Lisdexamfetamin) langfristig gleichmäßig und werden zudem oral verabreicht, was eine so langsame Wirkstoffverteilung bewirkt, dass keinerlei Rauschwirkung entstehen kann. Bei Einnahme gemäß ärztlicher Verschreibung sind keinerlei Suchtwirkungen bekannt, was man von vielen anderen ärztlich verschriebenen Medikamenten bedauerlicherweise nicht sagen kann. Im Gegenteil verringern Stimulanzien als ADHS-Medikamente das Suchtrisiko signifikant und nachhaltig.
Amphetaminmedikamente sind heute als Pro-Drug erhältlich (Lisdexamfetamin). Dies bedeutet, dass sie in einer Form vorliegen, in der sie bei missbräuchlicher Verwendung (missbräuchliche Einnahme in massiver Überdosierung durch die Nase oder intravenös) schlicht unwirksam sind, weil sie in einer Wirkstoffverbindung vorliegen, erst während der Verdauung über viele Stunden, ganz langsam, zum Medikamentenwirkstoff verstoffwechselt werden und daher kein Drogen-High auslösen können, sondern nur die heilsame Wirkung eines konstanten und funktionalen Dopaminspiegels bewerkstelligen können.

Unretardiertes MPH, hintereinander eingenommen, wie auch retardiertes MPH, setzt mehrere Dopaminmaxima (die alle so niedrig sind, dass sie keine Drogenwirkung entwickeln). Lisdexamfetamin setzt dagegen lediglich ein Maximum und bewirkt dadurch eine gleichmäßigere Dopamin-(und Noradrenalin-)Wiederaufnahmehemmung.
Um mit unretardiertem MPH eine möglichst gleichmäßige DA- und NE-Spiegelerhöhung zu bewirken, sollte dieses unterhalb der eigentlich optimalen Einmaldosis in verkürzten Abständen (2 bis 2,5 Stunden) verabreicht werden. Anstatt also (beispielsweise) alle 3,5 Stunden 7,5 mg zu verabreichen, würde eine Gabe von 5 mg alle 2,5 Stunden eine gleichmäßigeren DA- und NE-Spiegel und damit eine bessere Symptomreduktion bewirken. Den Unterschied zwischen kurzfristiger hoher/schnell absinkender Stimulanzienmenge (= phasisches DA) und niedriger langfristige gleichbleibender Stimulanzienmenge (= tonisches DA) als entscheidenden Unterschied zwischen Drogenwirkung und heilsamer Medikamentenwirkung veranschaulicht Stahl.¹⁰³

ADHS-Betroffene mit komorbider Kokainsucht zeigten bei Behandlung mit Stimulanzien eine erhebliche Verringerung des Suchtverhaltens, entsprechend des Rückgangs der ADHS-Symptome.¹⁰⁴
Eine andere Untersuchung berichtet, dass Faktoren wie Beginn und Unterbrechungen einer Medikamenteneinnahme bei ADHS Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit einer späteren Sucht haben könnten.²³ Dabei ist allerdings zu beachten, dass Sucht in den USA Epidemische Ausmasse hat (jeder 13. US-Amerikaner hat eine Suchtdiagnose), was insbesondere auf unpassende Schmerzmittelverschreibungen (Opioide) zurückzuführen ist, wie sie in Europa nicht erfolgt. Inwieweit die Untersuchung auf Verhältnisse ausserhalb der USA und insbesondere in Europa übertragbar sein könnte, ist unklar.

Eine Metaanalyse über 6 Studien mit n = 1.014 Probanden ergab für die mit Stimulanzien (hier: MPH) medikamentierten Teilnehmer ein signifikant verringertes Risiko einer späteren Sucht.¹⁰⁵ Das Risiko einer späteren Sucht, sei es durch Alkohol oder andere Substanzen, ist danach um das 1,9-fache geringer (also nahezu halbiert).¹⁰⁶