CX717 bei ADHS

CX717 ist ein schwach wirksames Ampakin.

Ampakine sind synthetische positiv-allosterische Modulatoren von AMPA-Rezeptoren (α-Amino-3-hydro-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure-Rezeptoren).¹ Ampakine können dadurch die exzitatorische glutamaterge Übertragung verstärken. Ampakine scheinen keine direkten AMPA-Rezeptor-Agonisten zu sein und auch nicht auf andere glutamaterge Rezeptoren wie NMDAR oder KainitR zu wirken. Ampakine verbessern die synaptische Übertragung und fördern die Plastizität, ohne die grundlegenden Aspekte der AMPA-Rezeptoraktivierung zu verändern.²

In Studien fanden sich Veränderungen bei Glutamat, seinen Metaboliten und Rezeptoren³

• bei bipolarer Störung
• bei schwerer Depression
• in Tiermodellen für Stress

Ampakine können die Atmung stimulieren, indem sie auf prämotorische „rhythmuserzeugende“ Neuronen und auf Motoneuronen der Atemwege wirken. Besonders atmungsstimulierend sind Ampakine bei verringerter oder beeinträchtigter motorischer Aktivität der Atemwege, wie z. B. bei einer Opioid-Überdosis, einer Rückenmarksverletzung oder einer neuromuskulären Erkrankung. Ampakine können zudem die Expression der respiratorischen Neuroplastizität nach Hypoxie verstärken. ⁴⁵⁶² Letzteres beinhaltet, dass sich die Anzahl der hypoxischen Episoden reduziert, die für die Induktion der Neuroplastizität der Atemwege erforderlich ist.⁷
Eine CX717-Einzeldosis steigert vorübergehenden die efferenten motorischen Leistung des Nervus phrenicus, was ∼2 Minuten nach der Infusion seinen Höhepunkt erreicht und dann allmählich auf die Ausgangswerte zurückgeht.⁸
CX717 reduziert Atemdepression und tödliche Apnoen bei der Gabe von Propofol⁹, Alkohol und Barbituraten¹⁰ oder Opioiden¹¹¹². Bei durch Opioide induzierten Atemproblemen war 8-Hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin (8-OH-DPAT) (150 μg/kg i.v./i.m.) erheblich wirksamer als CX717 (30 mg/kg i.v.).¹³
Hypoxie ist einer der Entstehungspfade von ADHS.

Weitere Ampakine sind¹⁴

• CX614: Klasse-I- Ampakin
• CX1739: Klasse-II-Ampakin (wie CX717)

• 1. CX717 bei ADHS
• 2. CX717 bei Depression
• 3. Neurophysiologische Wirkungen von CX717
• 4. Pharmakologische Daten von CX717
• 5. Verträglichkeit CX717

1. CX717 bei ADHS¶

CX717 bewirkte in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Crossover-Studie an 68 erwachsenen Männern (18 bis 50 Jahre) mit moderatem bis schwerem ADHS nach DSM-IV, von denen 17 die Studie abbrachen bei 800 mg (200 mg waren wirkungslos):¹⁵

• signifikante Verbesserung
  • auf die ADHS-RS-Gesamtwerte
  • auf die unaufmerksamen Subskalen
  • auf die hyperaktiven Subskalen
• gute Verträglichkeit
  • keine signifikante Veränderung der kardiovaskulären und sonstigen Sicherheitsparameter
  • häufigste Nebenwirkungen waren
    • Schlafstörungen
    • Kopfschmerzen

CX717 (20 mg/kg s.c.) bewirkte bei Ratten, bei denen durch bilaterale vestibuläre Deafferenzierung (BVD) kognitive Defizite verursacht wurden (Alzheimer-Modell) in einer 5-Choice-Serienreaktionszeit-Aufgabe (5CSRTT) und einer Objekterkennungs-Gedächtnisaufgabe:¹⁶

• verbesserte inhibitorische Kontrolle
• verringerte Anzahl falscher Antworten
• verkürzte Explorationszeit und verschlechterte Leistung bei der Objekterkennungs-Gedächtnisaufgabe

Ab 45mg/kg verringerte CX717 Amphetamin-induzierte Hyperaktivität.³

Bei erwachsenen jungen Männern verbesserte CX717 nach Schlafentzug die Leistung oder objektiven Wachsamkeit zunächst nicht. Eine explorative Analyse mit wiederholten Messungen und Berücksichtigung des Einflusses individueller Unterschiede, zeigte eine Verbesserung der Leistung bei aufmerksamkeitsbasierten Aufgaben bei 1000 mg, nicht aber bei 100 oder 300 mg. CX717 1000 mg reduzierte das Schlafstadium 4 und den Langsamschlaf signifikant, was mit verringerter Aktivität der langsamen Wellen und der Spindel im Elektroenzephalogramm (EEG) korrelierte. CX717 könnte den Erholungsschlaf beeinträchtigen.¹⁷
In einer Studie an Affen beseitigte CX717 die nachteiligen Wirkungen von 30 bis 36 Stunden Schlafentzug.¹⁸

Eine Review zu Ampakinen, den wir bislang noch nicht einsehen konnten, behandelt unteranderemm ihre Wirkung bei ADHS.¹⁹

2. CX717 bei Depression¶

CX717 zeigte eine schnell eintretende (30 Minuten), aber kurz anhaltende (bis zu 24 Stunden) antidepressiv-ähnliche Wirkung im forcierten Schwimmtest bei Ratten.¹

Ab 30 mg/kg wirkte CX717 bei einem Rattenmodell für Manie beruhigend.³
Ab 45mg/kg verringerte CX717 die aggressiven Reaktionen im Resident-Intruder-Test.³

3. Neurophysiologische Wirkungen von CX717¶

Eine intrakortikale Infusion von CX717 bewirkte¹

• akut
  • Noradrenalin-, Dopamin- und Serotoninausschüttung erhöht
  • Glutamat unverändert
• systemisch
  • Noradrenalin, Dopamin, Serotonin und Glutamat unveröndert
• schneller (bis 1 Stunde) Anstieg von BDNF
• nachhaltiger Anstieg (bis 6 Stunde) von p11

CX717 erhöhte im Vergleich zu normalen Alarmzuständen signifikant den regionalen zerebralen Stoffwechselraten für Glukose (CMRglc) während einer verzögerte Match-to-Sample-Aufgabe¹⁸

• im PFC
• im dorsalen Striatum
• im medialen Temporallappen einschließlich Hippocampus

4. Pharmakologische Daten von CX717¶

Halbwertszeit: 8 bis 12 Stunden²⁰
Tmax bei oraler Einnahme nach 3 bis 5 Stunden.²⁰
Cmax und AUC waren dosisproportional.²⁰

5. Verträglichkeit CX717¶

CX717 wurde bis zu 1600 mg und 800 mg BID gut vertragen. CX717 wurde auch gut vertragen, wenn es gefüttert oder nüchtern eingenommen wurde, und war auch bei älteren Menschen gut verträglich.
Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Schwindel und Übelkeit.²⁰