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Tiermodelle, die ADHS unzureichend repräsentieren

Tiermodelle, die ADHS unzureichend repräsentieren

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Neben den in den vorangegangenen Beiträgen dargestellten Tiermodellen, die viele ADHS-Symptome zeigen, gibt es etliche weitere Tiermodelle, die lediglich einige Symptome von ADHS zeigen oder aus anderen Gründen nicht geeignet sind, die Ätiologie von ADHS zu beschreiben:12

4.1. Dopamin-Heterorezeptor-KO-Mäuse

Heterorezeptoren sind Rezeptoren, die auf Neuronen anderer Neurotransmitter sitzen. Der Gegensatz dazu sind Autorezeptoren, die auf den Neuronen des eigenen Neurotransmitters sitzen (z.B. D2-Autorezeptoren, die auf Dopaminneuronen sitzen und diese (auto)regulieren).
Zur D2-Autorezeptor-KO-Maus siehe oben.

Es gibt Mausmodelle, denen DRD1, DRD2, DRD3, DRD4 oder DRD5 fehlen. Die meisten zeigen keine ADHS-Symptome.
Am häufigsten wurde die DRD4-KO-Maus untersucht.

4.1.1. DRD4-KO-Mäuse

D4R-KO-Mäuse haben keinen Dopamin-D4-Rezeptor.

D4R-KO-Mäuse zeigen

  • Übererregbarkeit frontaler kortikaler P-Neuronen34
  • der Funktionsgewinn des D4-Rezeptors durch die Genvariante D4.7R zeigt dagegen eine Abnahme der kortikostriatalen glutamatergen Übertragung5
  • keine Hyperaktivität
    • motorische Aktivität nur in den ersten 5 Minuten in neuer Umgebung erhöht6
  • keine erhöhte Impulsivität6
    • weder Handlungsimpulsivität noch Wahlimpulsivität
  • kein erhöhtes Novelty Seeking6
  • Unaufmerksamkeit
    • nach manchen Darstellungen nicht erhöht
    • Aufmerksamkeitsdefizit in einem 5-Choice-Continuous Performance Test (5C-CPT)
  • erhöhte Empfindlichkeit auf:7
    • Alkohol
    • Kokain
    • Methamphetamin

Dopaminfreisetzung im dorsalen Striatum verringert.8
Dopaminsynthese und Dopamin-Umsatz zu Metabolit DOPAC erhöht.8
Die Ergebnisse deuten auf eine Beeinflussung des präsynaptischen Dopaminspiegels durch D4-Rezeptoren hin.

4.1.2. DRD2-KO-Mäuse

D2R-Knockout-Mäuse entwickeln

  • Merkmale der Parkinson-Krankheit9
  • Prolaktinome10
  • chronische Hypophysenhyperplasie1011
  • eine moderate Abnahme des MSH-Gehalts1011
  • D2L-/- Mäuse (mit immer noch funktionellen präsynaptischen D2S-Autorezeptoren) zeigten12
  • verringerte Lokomotion
  • verringertes Aufziehverhalten
  • deutlich weniger Katalepsie und Hemmung der Bewegungsaktivität durch Haloperidol
  • anfänglichen Unterdrückung der motorischen Aktivität durch Quinpirol ähnlich wie bei Wildtyp
  • D2S-Rezeptor funktionierte in den mutierten Mäusen ungefähr genauso gut wie D2L als impulsmodulierender Autorezeptor.

4.2. WKHA rat

  • hyperaktiv
  • nicht impulsiv
  • keine Probleme mit anhaltender Aufmerksamkeit

4.3. Acallosal mouse

  • Hyperaktivität
    • wird erst mit dem Alter hyperaktiv
  • impulsiv
    • Impulsivität nimmt mit der Anzahl der Tests hierzu ab; dies entspricht nicht ADHS
  • Beeinträchtigung bei konditionierten Lernaufgaben

4.4. Hyposexual rat

4.5. PCB-exposed rat

  • Hyperaktivität
  • keine Daueraufmerksamkeitsprobleme

4.6. Lead-exposed mouse

  • Hyperaktivität
  • Ataxie
  • weitere Symptome von Bleivergiftung sind gut von ADHS abgrenzbar

4.7. Rat reared in social isolation

  • Hyperaktivität in neuer Umgebung
  • erhöhte Auslassungsfehler
  • Ausdauerprobleme
  • keine Impulsivität
  • keine Beeinträchtigung bei der Messung der Aufgabenerfassung im 5-choice serial reaction time (5-CSRT)-Test für anhaltende Aufmerksamkeit

4.8. TAAR-1-KO-Maus

  • verringerte Präpulshemmung13
  • unverändert:13
    • Gewicht, Größe, Körpertemperatur
    • Angstverhalten
    • Stressreaktionen
  • Amphetamingabe13
    • wirkt stärker psychomotorisch stimulierend
    • erhöhter Anstieg von Dopamin und Noradrenalin im dorsalen Striatum
    • korreliert mit Anstieg der hochaffinen D2-Rezeptoren (D2-high) im Striatum um 262 % (48,5 % D2-high-Rezeptoren im Stratum im Vergleich zu 18,5 % bei normalen Mäusen)

4.9. MACROD1- und MACROD2-KO-Mäuse

MACROD1-KO-Mäuse zeigen:

  • motorische Koordinationsprobleme14
    • nur bei Weibchen

MACROD2-KO-Mäuse zeigen:

  • Hyperaktivität14
    • im Alter weiter zunehmens
  • bradykinetisches Gangbild (langsamerer und schlurfender Gang, wie bei Parkinson)

4.10. Neonatale Nikotin-Maus

Ratten, die vorgeburtlich oder in den ersten Lebenstagen Nikotin ausgesetzt waren, zeigten

  • Hypoaktivität bei Nikotinexposition an Tag 8 bis 1415

Ratten, deren Mutter während der Schwangerschaft und während der ersten Wochen nach der Geburt Nikotin ausgesetzt war, zeigten

  • Hyperaktivität16
    • bei männlichen wie weiblichen Nachkommen
    • Höhepunkt während der “aktiven” oder dunklen Phase des Hell-Dunkel-Zyklus
    • verringert durch oral gegebenes MPH
    • anders: keine spontane Hyperaktivität17
  • Aufmerksamkeitsprobleme17
    • nur bei Männchen
  • Arbeitsgedächtnisprobleme17
    • nur bei Männchen
  • keine Impulsivität17
  • kein angstähnliches Verhalten17

4.11. 5-HT2C-KO-Maus

Die Serotonin-2c-Rezeptor-KO-Maus zeigte:18

  • Aufmerksamkeitsprobleme im 5-choice serial reaction time task (5CSRTT)
  • Lernprobleme
  • keine Inhibitionsprobleme

4.12. 5-HT1B-KO-Maus

Die Serotonin-1b-Rezeptor-KO-Maus zeigte:

  • Impulsivität19
    • Erhöhte Handlungsimpulsivität
    • unveränderte Wahlimpulsivität
  • Hyperaktivität bei jungen wie erwachsenen Tieren20
  • verringerte Ängstlichkeit20
  • Erhöhte Aggression2122
  • keine hyperlokomotorische Reaktion auf den 5-HT1A/1B-Agonisten RU249692122
  • keine Präpulshemmung durch den 5-HT1A/1B-Agonisten RU2496923

Eine chronische, aber nicht subchronische Behandlung mit Fluoxetin und ein 5-HTT-Knockout schwächen die durch 5-HT1B-Agonisten verursachten PPI-Defizite und die perseverative Hyperlokomotion deutlich ab.24

4.12. nAchR-KO-Mäuse

Nikotin-Acetylcholin-Rezeptor-KO-Mäuse zeigten je nach deaktiviertem Rezeptorsubtyp unterschiedliche Symptome:

  • Alpha 5: Abnahme der Genauigkeit25
  • Alpha 7: Aufmerksamkeitsdefizit bei 5CSRTT26
  • Beta 2: Defizit bei anhaltender Aufmerksamkeit (5CSRTT)27

4.13. GFAP-DNSynCAM1-Maus

Das Adhäsionsmolekül SynCAM1 ist beteiligt an der Differenzierung und Organisation von Synapsen.
In Astrozyten28

  • vermittelt SynCAM1 die adhäsive Kommunikation
    • zwischen Astrozyten untereinander
    • zwischen Glia und Neuronen
  • ist SynCAM1 funktionell mit erbB4-Rezeptoren verknüpft, die an der Kontrolle sowohl der neuronalen/glialen Entwicklung als auch der reifen neuronalen und glialen Funktion beteiligt sind

Mäuse mit einer astrozytenspezifischen dominant-negativen Form von SynCAM1 (GFAP-DNSynCAM1-Mäuse) zeigen

  • tageszeitliche Bewegungsaktivität gestört
    • verstärkten und häufigeren Aktivitätsepisoden während des Tages (wenn die Tiere normalerweise schlafen)
    • verkürzte Ruhephasen
  • hohe Grundaktivität in der Dunkelheit (der wachen/aktiven Zeit der Nagetiere)
    • AMP verringert diese
  • Angst verringert
    • auf vermeidbare und unvermeidbare Reize

4.14. 14-3-3γ-heterozygote KO-Mäuse

Während monozygote 14-3-3γ KO-Mäuse noch vor der Geburt sterben, zeigen heterozygote 14-3-3γ KO-Mäuse zeigen:29

  • Entwicklungsverzögerung
  • Hyperaktivität
  • depressionsähnliches Verhalten
  • erhöhte Empfindlichkeit auf akuten Stress

14-3-3γ spielt zellulären Prozesse eine vielfältige Rolle. 14-3-3γ ist im Gehirn angereichert.
14-3-3γ ist an neurologischen und psychiatrischen Krankheiten beteiligt, z.B.

  • Williams-Beuren-Syndrom (Williams-Syndrom)
  • Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

4.15. NMDA-Agonist-Maus

MK-801 (Dizocilpin) ist ein N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-Agonist, der verschiedene Symptome unterschiedlicher neuropsychiatrischer Störungen dosisabhängig induzieren kann. Bei Mäusen newirkt:30
Niedrig dosiertes MK-801 (0,01 mg / kg):

  • Räumliches Gedächtnis beeinträchtigt
  • Impulsivität
    Mittel dosiertes MK-801 (0,12 mg / kg):
  • Hyperaktivität
  • soziale Degizite
    Hoch dosiertes MK-801 (0,2 bis 0,3 mg / kg):
  • verringerte Selbsthygiene

4.16. HNMT-KO-Maus

HNMT baut Histamin ab. HNMT-KO-Mäuse haben einen 5-fach erhöhten Histaminspiegel im Gehirn. Obwohl erhöhtes Histamin im Gehirn im Verdacht steht, ADHS zu begünstigen, zeigen HNMT-KO-Mäuse nur wenige typischen ADHS-Symptome:31

  • Aggression erhöht
    • Serotoninspiegel unverändert
    • der H2R-Antagonist Zolantidin verringerte die Aggressivität
    • der H1R-Antagonist Pyrilamin veränderte die Aggressivität nicht
  • Schlafphasen verschoben, circadianer Rhythmus beeinträchtigt
    • erhöhte Wachsamkeit in den Tagesstunden 0 bis 6 (inaktive Periode, Dunkelheit)
    • verringerte Wachsamkeit in den Tagesstunden 12 bis 18 (aktive Periode, Helligkeit)
    • durchschnittliche Dauer der Wachphasen in den Tagesstunden 0 bis 6 erhöht
    • Gesamtzahl der Wach- und Schlafphasen unverändert
    • EEG-Aktivität
      • im Wachzustand im Bereich von 3,0-5,5 Hz erhöht
      • Während des Nicht-REM-Schlafs
        • EEG-Aktivität der langsamen Wellen (0,5-4,0 Hz) unverändert
        • EEG-Theta-Aktivität (5,0-10,0 Hz) während der hellen wie der dunklen Periode verringert
      • während des REM-Schlafs unverändert
    • der H1R-Antagonist Pyrilamin behob die verringerte Wachheit in der Helligkeit, ließ jedoch die erhöhte Wachheit in der Dunkelheit unverändert
    • der H2R-Antagonist Zolantidin beeinflusste die Wachheit nicht
    • die verringerte Wachheit während der dunklen Periode scheint eine kompensatorische Reaktion auf die Verlängerung der Wachheit während der hellen Periode zu sein
  • Bewegungsaktivität im Freilandtest verringert
    • Aufenthaltsdauer im zentralen Bereich unverändert
  • unverändert:
    • Angstverhalten
    • Motorik
      • motorische Kontrolle
      • motorische Aktivität
    • Arbeitsgedächtnis
    • passive Vermeidung
    • Lernen/Gedächtnis
    • Schmerzempfindlichkeit
    • soziale Interaktion

4.17. BTBR T+ Itpr3tf/J Maus: ADHS- und ASS- (AuDHS)-Modell

Die mutierte BTBR T+ Itpr3tf/J-Maus (BTBR) könnte als AuDHS (ADHS und ASD komorbid) dienen.32
BTBR-Mäuse (Black and Tan BRachyury T+Itpr3tf/J) zeigen33

  • ASS-Symptome
    • Beeinträchtigung der Kontaktfreudigkeit
    • veränderte Ultraschallvokalisation
    • verstärktes Selbstpflegeverhalten
  • ADHS-Symptome
    • kognitiv
    • emotional
  • intranasale Dopamin-Gabe behob die Defizite
    • der nicht-selektiven Aufmerksamkeit
    • der objektbezogenen Aufmerksamkeit
    • der sozialen Annäherung
  • dopaminerge Veränderungen
    • weniger striatale DAT
    • reduzierte D2R-vermittelte Neurotransmission
    • unveränderte D1-Rezeptor-vermittelte Neurotransmission
    • verringerte Tyrosinhydroxylaseexpression in
      • Substantia nigra
      • VTA
      • dorsalem Striatum
    • verstärkte räumliche Kopplung zwischen vesikulärem Glutamattransporter 1 (VGLUT1) und TH-Signalen
    • unveränderte GABAerge Neuronen

Auf hohe Dosen an verschiedenen Stimulantien zeigten BTBR keine Verhaltensstereotypien, sondern eine dramatisch erhöhte Bewegungsaktivität. Die als Kontrollen verwendeten C57-Mäuse entwickelten dagegen die typischerweise zu erwartenden motorischen Stereotypien.32

  • Der PPARα-Agonist PEA verbesserte autistische Symptome (repetitive und stereotype Verhaltensweisen sowie Sozialkompetenz) bei BTBR-Mäusen34 wie auch in einem VPA-induzierten ASS-Mausmodell.35
  • Der H3R-, D2R- und D3R-Antagonist ST-713 verbesserte autistisches Verhalten in männlichen BTBR T+tf/J-Mäusen:36
    • soziale Defizite
    • repetitive/zwanghafte Verhaltensweisen
    • gestörte Angstzustände
    • nicht aber die Hyperaktivität der getesteten Mäuse
    • 5 mg i.P. dämpften die erhöhten Proteinwerte im Hippocampus und Cerebellum von
      • NF-κB p65
      • COX-2
      • iNOS
    • Eine gleichzeitige Gabe eines HR-Agonisten oder eines Anticholinergikums hob die Verbesserung der sozialen Parameter auf
  • Der H3R/D2R/D3R-Rezeptor-Antagonist ST-2223 in Dosen von 2,5, 5 und 10 mg/kg, i.p. milderten signifikant und dosisabhängig soziale Defizite und gestörte Angstzustände von BTBR-Mäusen. Daneben bewirkte er3738
    • Anstieg von Histamin in
      • Cerebellum
      • Striatum
    • Anstieg von Dopamin in
      • PFC
      • Striatum
    • Anstieg von Acetylcholin in
      • PFC
      • Striatum
      • Hippocampus

4.18. Physische Traumamodell-Mäuse

Physische Traumamodell-Mäuse können symptomatischen Ähnlichkeit mit ADHS aufweisen.
Diese Modelle basieren auf direkter Einwirkung von physisch induziertem Stress/Trauma auf ein Tier, z.B.:39

  • Röntgenstrahlen
  • neonataler Hypoxie
  • Kleinhirnwachstumsstörungen usw.

Konzeptionell handelt es sich um Modelle von sekundärem ADHS.

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  5. Bonaventura J, Quiroz C, Cai NS, Rubinstein M, Tanda G, Ferré S (2017): Key role of the dopamine D4 receptor in the modulation of corticostriatal glutamatergic neurotransmission. Sci Adv. 2017 Jan 11;3(1):e1601631. doi: 10.1126/sciadv.1601631. PMID: 28097219; PMCID: PMC5226642. ↥

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  8. Thomas TC, Kruzich PJ, Joyce BM, Gash CR, Suchland K, Surgener SP, Rutherford EC, Grandy DK, Gerhardt GA, Glaser PE (2007): Dopamine D4 receptor knockout mice exhibit neurochemical changes consistent with decreased dopamine release. J Neurosci Methods. 2007 Nov 30;166(2):306-14. doi: 10.1016/j.jneumeth.2007.03.009. PMID: 17449106; PMCID: PMC2699616. ↥ ↥

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  10. Cristina C, García-Tornadú I, Díaz-Torga G, Rubinstein M, Low MJ, Becú-Villalobos D (2006): Dopaminergic D2 receptor knockout mouse: an animal model of prolactinoma. Front Horm Res. 2006;35:50-63. doi: 10.1159/000094308. PMID: 16809922. REVIEW ↥ ↥ ↥

  11. Kelly MA, Rubinstein M, Asa SL, Zhang G, Saez C, Bunzow JR, Allen RG, Hnasko R, Ben-Jonathan N, Grandy DK, Low MJ (1997): Pituitary lactotroph hyperplasia and chronic hyperprolactinemia in dopamine D2 receptor-deficient mice. Neuron. 1997 Jul;19(1):103-13. doi: 10.1016/s0896-6273(00)80351-7. PMID: 9247267. ↥ ↥

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Diese Seite wurde am 01.03.2026 zuletzt aktualisiert.
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