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Bupropion bei ADHS

Bupropion bei ADHS

Vollständig überarbeitet 08/2026

 

Handelsnamen:1

  • verlängerte Freisetzung: Wellbutrin XL®; Budep®; Weldep XR® (je 150mg und 300mg); Bupropion XR Adco® (150 mg)
  • langsame Freisetzung: Voxra XL® SR (150mg und 300mg)

Wirkstoffname vor 2000: Amfebutamon

Der Wirkstoff Bupropion ist ein β-Ketoamphetamin-Derivat. Bupropion ist chemisch ein Aminoketon und strukturell mit Cathinon verwandt: Es besitzt gegenüber Amphetamin eine zusätzliche Ketongruppe. Diese strukturelle Ähnlichkeit mit Amphetamin sagt allerdings wenig über die Wirkung aus, die sich von der der Amphetaminmedikamente deutlich unterscheidet.2
Die strukturelle, aber nicht neurochemischen Ähnlichkeitvon ADHS zu Amfetaminen war der Grund, warum Bupropion bei ADHS gestetet wurde.3

 

Bupropion wird klassisch nicht als Stimulanz eingeordnet, obwohl es – wie Nikotin und Koffein – anregend wirkt.
Bupropion benötigt kein Betäubungsmittelrezept.
Während der Behandlung kann ein Urin-Drogenschnelltest (Immunoassay) fälschlich positiv auf Amphetamin und Methamphetamin ausfallen. Es handelt sich dabei um eine Kreuzreaktion von Bupropion und seinen Metaboliten mit dem Testantikörper, nicht um einen echten Amphetaminnachweis. Eine Nachbestimmung mit Massenspektrometrie (GC-MS bzw. LC-MS/MS) klärt das zuverlässig auf. Wer Bupropion einnimmt und mit einem Drogentest rechnen muss, etwa im Straßenverkehr in Ländern mit Null-Toleranz-Regelung wie der Tschechischen Republik, sollte die ärztliche Verordnung nachweisen können und im Zweifel auf einer Bestätigungsanalyse bestehen.45

1. Wirkungsweise von Bupropion

Bupropion ist als Wirkstoff selbst wirksam und wird zu Hydroxybupropion, Threohydrobupropion und Erythrohydrobupropion metabolisiert.6 Alle drei Metaboliten sind ebenfalls wirksame Noradrenalinwiederaufnahmehemmer, wenn auch schwächer als Bupropion selbst.
Hydroxybupropion erreicht in Tiermodellen 50 bis 100 % der Wirkstärke von Bupropion, Threo- und Erythrohydrobupropion jeweils etwa 20 %.7 Hydroxybupropion erreicht dabei zugleich die mit Abstand höchsten Spiegel: In einer Untersuchung an 42 gesunden Erwachsenen, die sieben Tage lang täglich 150 mg Bupropion XL einnahmen, lag seine Gesamtexposition (AUC) im Steady State im Mittel beim 14-Fachen der von Bupropion (95-%-Konfidenzintervall 12,6 bis 16,2), die Spitzenkonzentration beim rund 8-Fachen, die AUC beim rund 17-Fachen.8Zudem liegt von Hydroxybupropion ein größerer Anteil ungebunden und damit wirksam vor (rund 23 %) als von Bupropion (rund 16 %). Ein erheblicher Teil der Gesamtwirkung dürfte deshalb nicht von Bupropion selbst, sondern von Hydroxybupropion ausgehen.7

Die Plasmahalbwertszeit beträgt bei Bupropion rund 21 Stunden, bei Hydroxybupropion rund 20 Stunden. Bei schwerer Leberzirrhose steigt die Bupropion-Exposition auf das Dreifache und die Halbwertszeit um etwa 10 Stunden. Bei terminaler Niereninsuffizienz nehmen Exposition und Halbwertszeit von Hydroxybupropion um 136 % beziehungsweise 73 % zu. Bei sechs älteren Patienten lag die mittlere Halbwertszeit beider Substanzen bei 34,2 Stunden.9

Bupropion wird nahezu vollständig aufgenommen. Die Bioverfügbarkeit wird durch First-Pass-Metabolismus stark verringert; die häufig genannte Spanne von 5 bis 20 % beruht allerdings auf Schätzungen aus Tiermodellen und nicht auf Messungen beim Menschen. Die Bioverfügbarkeit von Bupropion mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (SR) ähnelt der von sofort wirksamem Bupropion (IR), die von Bupropion mit verlängerter (ER) Wirkstofffreisetzung ist etwas niedriger. Bupropion SR und Bupropion ER weisen höhere tmax-Werte auf.6

1.1. Dopamin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung

Bupropion agiert als Dopamin- und Noradrenalinwiederaufnahmehemmer. Die DAT-Hemmung ist stärker.10
 

Methode DAT (µM) NET (µM) Verhältnis
³H-Dopamin-Aufnahme, COS-7-Zellen mit menschlichem Transporter11 0,95 ± 0,25 4,63 ± 0,5 4,9 : 1
³H-Nisoxetin-Verdrängung, COS-711 1,51 ± 0,32 3,42 ± 0,4 2,3 : 1
Rattensynaptosomen (Striatum vs. Hypothalamus)11 2,0 ± 0,6 5 ± 1 2,5 : 1
Maussynaptosomen11 2,0 ± 0,8 4 ± 1 2 : 1
³H-Monoamin-Aufnahme, Rattenkortex-Synaptosomen12 0,55 ± 0,065 1,9 ± 0,012 3,5 : 1

 

In Tierversuchen erhöht Bupropion den Dopaminspiegel im Nucleus accumbens: Bei Ratten steigerte eine Einzeldosis von 30 mg/kg (i. p.; weit oberhalb der beim Menschen therapeutisch verwendeten Dosierungen) sowohl die Bewegungsaktivität, die über bis zu zwei Stunden erhöht blieb, als auch die Dopaminausschüttung im Nucleus-accumbens-Kern.13

Beim Menschen fällt die DAT-Besetzung dagegen gering aus. Eine PET-Studie an acht depressiven Erwachsenen unter aufdosierter Behandlung (100, 200, 300 mg/Tag über je eine Woche) fand eine DAT-Besetzung von 14 %; die Autoren folgerten, dass unter klinischer Behandlung weniger als 22 % der DAT besetzt werden.14 Eine zweite PET-Studie an sechs gesunden Männern (Bupropion SR 150 mg täglich über drei Tage, danach 150 mg alle zwölf Stunden über acht Tage) fand mit rund 26 % ebenfalls einen niedrigen Wert.159 Bei Ratten sank die Bindung des Markers [¹¹C]Raclopride an Dopamin-D2/D3-Rezeptoren deutlich, was auf einen Anstieg der Dopaminkonzentration im Gewebe hinweist. Bei gesunden menschlichen Freiwilligen zeigte eine Einzeldosis von 150 mg Bupropion dagegen keinen nachweisbaren Anstieg. Die Markerbindung nahm sogar leicht zu.16

Zum Vergleich: Orales MPH besetzte in einer PET-Studie an sieben gesunden Erwachsenen 120 Minuten nach Einnahme 12 % der DAT bei 5 mg, 40 % bei 10 mg, 54 % bei 20 mg, 72 % bei 40 mg und 74 % bei 60 mg. Die für 50 % Besetzung erforderliche Dosis lag bei 0,25 mg/kg. Bei therapeutisch üblicher Dosierung von 0,3 bis 0,6 mg/kg werden damit mehr als 50 % besetzt.17Daher ist fraglich, ob Bupropion beim Menschen in medikamentenüblicher Dosierung überhaupt relevant als Dopaminwiederaufnahmehemmer wirkt. Zwar wurde bei Rhesusaffen bei intravenöser Gabe eine DAT-Besetzung von 85 %18und bei Ratten i.p. von 35 %16berichtet.9 Dies ist jedoch weder auf die langsamere Wirkung einer oralen Einnahme noch auf Menschen übertragbar.

Da im PFC Dopamin auch vom Noradrenalintransporter aufgenommen wird (sogar etwas mehr als Noradrenalin), könnte Bupropion (ähnlich wie Atomoxetin) nach unserer Hypothese auf diesem Wege auch beim Menschen Dopamin im PFC erhöhen.
Diese Befunde könnten schlüssig erklären, warum Bupropion in der Praxis weniger erfolgreich als ADHS-Medikament wirkt im Vergleich zu Stimulanzien, die auch beim Menschen den DAT adressieren.

Im Tierversuch verringerte Bupropion die Aktivität der noradrenergen Neuronen im Locus coeruleus, die Schlaf und Erregung beeinflussen.6

Bupropion und seine drei Hauptmetaboliten überwinden die Blut-Hirn-Schranke und binden dort an den Dopamintransporter. Das mittlere Verteilungsvolumen beträgt etwa 19 l/kg, was auf die gute Fettlöslichkeit des Wirkstoffs zurückgeführt wird.6

1.2. Dopamin- und Noradrenalin-Ausschüttung

Daneben wirkt Bupropion möglicherweise auch schwach Dopamin und Noradrenalin ausschüttend.11 Eine Untersuchung an gesunden Männern fand keinen Hinweis darauf, dass Bupropion die Wiederaufnahme von Noradrenalin oder Serotonin hemmt; die Autoren hielten es für möglich, dass Bupropion die verfügbare Noradrenalinmenge stattdessen über eine vermehrte Freisetzung erhöht. Eine ältere Tierstudie fand dagegen keine Freisetzung biogener Amine und auch keine MAO-Hemmung, aber eine schwache Hemmung der Monoaminaufnahme in vitro.19 Die neurochemischen Eigenschaften von Bupropion beim Menschen gelten als komplex und nicht abschließend geklärt.11

1.3. Hemmung von Nikotinischen Acetylcholinrezeptoren (nAChR, Nikotinrezeptoren)

Bupropion ist ein nichtkompetitiver Antagonist mehrerer nikotinischer Acetylcholinrezeptoren (nAChR).20 Die Empfindlichkeit ist je nach Rezeptoruntertyp sehr unterschiedlich und nimmt in der Reihenfolge α3-haltige > α4-haltige ≈ α1-haltige > α7-haltige Rezeptoren ab. Für den menschlichen α3β4-Rezeptor wurde eine halbmaximale Hemmkonzentration von 0,82 µM gemessen. Das liegt in der Größenordnung der Blutspiegel nach Einnahme von Bupropion (etwa 0,5 bis 1 µM), während eine Hemmung der übrigen Rezeptortypen bei therapeutischer Dosierung unwahrscheinlich ist. Hydroxybupropion hemmt den α4β2-Rezeptor etwa gleich stark wie Bupropion selbst und erreicht dabei rund zehnfach höhere Blutspiegel; deshalb könnten auch α4β2-Rezeptoren zur klinischen Wirkung beitragen.20

Der Hemmmechanismus ist zweistufig: Bupropion bindet zunächst an den Rezeptor im Ruhezustand und verringert dadurch die Wahrscheinlichkeit, dass sich der Ionenkanal öffnet. Die verbleibenden geöffneten Kanäle werden anschließend schneller unempfindlich (desensitisiert). Ein einfacher Verschluss des offenen Kanals liegt dagegen nicht vor. Die Bindungsstelle liegt innerhalb der Kanalpore und wird mit trizyklischen Antidepressiva und mit Phencyclidin geteilt.20

1.4. TNF-alpha-Spiegel verringert

Im Tiermodell verringert Bupropion den TNF-alpha-Spiegel. Ob das bei therapeutischer Anwendung beim Menschen ebenfalls geschieht, ist offen.2122

1.5. Keine / minimale serotonerge Wirkung

Nach überwiegender Darstellung wirkt Bupropion nicht serotonerg.623Nach andererAuffassung wirkt Bupropion in geringem Maße serotonerg.11 Der Widerspruch löst sich weitgehend auf, wenn man direkte und indirekte Wirkungen trennt: Eine eigene Hemmung der Serotoninwiederaufnahme ist nicht nachweisbar. Im Tierversuch steigt die Feuerrate der serotonergen Neuronen unter Bupropion jedoch deutlich an, was auf einen indirekten, über Noradrenalin vermittelten Weg zurückgeführt wird.11

1.6. OCT2-Inhibitor

Bupropion hemmt von den drei organischen Kationentransportern am ehesten OCT2. In Zellversuchen betrug die Hemmung bei der oberen therapeutischen Plasmakonzentration allerdings nur etwa 18 %; OCT1 und OCT3 wurden praktisch nicht gehemmt.24 Eine klinische Bedeutung dieser schwachen Hemmung ist bislang nicht belegt.

Zur Darstellung von OCT siehe unter *Dopaminabbau durch organische Kationentransporter (OCT) *im Beitrag Dopaminwiederaufnahme, Dopaminabbau

1.7. Retardierung und Wirkdauer

Bupropion ist in verschiedenen Retardformen auf dem Markt.
Während Wellbutrin XR eine so lange Wirkdauer hat, dass eine einmalige Einnahme am Tag ausreicht, ist Zyban mit einer kürzeren Retardierung für eine zweimalige Einnahme am Tag gedacht. IR musste im Vergleich dazu dreimal täglich eingenommen werden.

Grafik der verschiedenen Blutspiegelverläufe im Steady State von Bupropion IR, SR und XR.

2. Wirksamkeit von Bupropion bei ADHS

Bupropion kann in höheren Dosen bei ADHS hilfreich wirken, sollte jedoch als Monotherapie erst eingesetzt werden, wenn alle Stimulanzien nicht hilfreich waren. Ein Nebennutzen könnte in einer Verlängerung zu kurzer Wirkzeiten von Amfetaminmedikamenten-Einzeldosen liegen, da Amfetamine nachrangig auch über CYP2D6 abgebaut werden.
Bei ADHS mit komorbider Depression kann Bupropion möglicherweise hilfreich sein. In den USA ist Depression die häufigste Verordnungsdiagnose bei Bupropion (bei Kindern 57 %, bei jungen Erwachsenen 47 %, bei Erwachsenen 36 %); ADHS ist bei Kindern (25 %) und jungen Erwachsenen (12 %) die zweithäufigste. Häufigste Anfangsdosierung war Bupropion XL 150 mg (62 %). 22 % nahmen gleichzeitig einen SSRI. 39 bis 45 % blieben mindestens sechs Monate in Bupropion-Behandlung.25
Bupropion wird häufig als unbedenkliche Alternative bei gleichzeitiger Suchtgefährdung dargestellt. Es liegen jedoch auch Berichte über einen Missbrauch von Bupropion selbst vor.6

Nach klinischer Erfahrung wirkt Bupropion stärker aktivierend und antriebssteigernd als Nortriptylin und kommt damit eher bei ausgeprägter ADHS-I-Symptomatik (ohne Hyperaktivität) in Betracht. Bei ADHS-HI- oder ADHS-C-Betroffenen (mit Hyperaktivität) kann es Unruhe, Gereiztheit oder Aggressionen verstärken. Belastbare Studien, die eine solche Unterscheidung nach ADHS-Präsentationsform stützen, liegen allerdings nicht vor.

Bupropion soll laut dreier Studien eine vergleichbare Effektstärke in Bezug auf ADHS haben wie Methylphenidat, eine weitere Studie fand eine schwächere Wirkung.26 Ein fehlender signifikanter Unterschied in drei kleinen Studien belegt jedoch keine Gleichwertigkeit. Dafür sind die Fallzahlen zu klein. Ein systematischer Review zu Kindern und Jugendlichen fand insgesamt nur sechs klinische Studien. In den drei direkten Vergleichsstudien unterschied sich die Wirkung von Bupropion nicht signifikant von der von Methylphenidat (p > 0,05). Eine große Multicenter-RCT ergab für Bupropion jedoch kleinere Effektstärken in den Lehrer- und Elternbeurteilungen als für MPH.26

Eine ältere, kleine offene Studie ohne Placebogruppe behandelte 19 Erwachsene, die zuvor im Mittel 3,7 Jahre lang Stimulanzien oder MAO-Hemmer erhalten hatten, mit durchschnittlich rund 360 mg Bupropion täglich sowie MAO-Hemmern. 14 der 19 berichteten eine moderate bis deutliche Besserung; 10 Probanden setzten nach dem Test die Behandlung mit Bupropion fort.27 Mangels Placebogruppe und Verblindung ist die Aussagekraft begrenzt. Bupropion wurde 2005 als bei ca. der Hälfte der jugendlichen und erwachsenen ADHS-Betroffenen hilfreich bezeichnet.3 Seither wurden Stimulanzien jedoch erheblich weiterentwickelt (Retardierung , neue Wirkstoffe wie Lisdexamfetamin), sodass Bupropion heute noch mehr nur als nachrangige Wahl zu betrachten ist.

Zwei Studien an 30 bzw. 47 Erwachsenen mit ADHS fanden (statistisch nicht signifikante) Trends zugunsten von Bupropion. In der ersten Studie (Bupropion SR bis 300 mg/Tag über 7 Wochen) lagen die Responderraten bei 64 % unter Bupropion, 50 % unter Methylphenidat und 27 % unter Placebo; der Unterschied zwischen Wirkstoff und Placebo war nicht signifikant (p = 0,14).28 In der zweiten Studie (Bupropion SR, auftitriert bis maximal 400 mg/Tag, im Mittel 298 mg/Tag, über sechs Wochen) erreichte nur ein nachträglich gebildetes Auswertungsmaß Signifikanz: 39 % der Behandelten gegenüber 11 % unter Placebo besserten sich um mindestens 50 % auf der Symptomskala. Der ärztliche Gesamteindruck (41 % gegenüber 22 %) und der mittlere Skalenwert verfehlten die Signifikanz. Responder erhielten im Mittel eine etwas niedrigere Dosis als Nonresponder (287 gegenüber 306 mg/Tag).29 In dieser Studie waren - anders als bei den übrigen - alle Betroffenen mit depressiver Symptomatik ausgeschlossen worden; die Autoren halten es für möglich, dass Bupropion bei ADHS mit depressiver Komorbidität besser wirkt.

Eine RCT an 40 Erwachsenen mit bis zu 2 x 200 mg/Tag Bupropion SR fand nach 6 Wochen eine Abnahme der ADHS-Symptomatik um 42 % gegenüber 24 % unter Placebo. 76 % der mit Bupropion behandelten waren Responder (ab 30 % Symptomreduktion) gegenüber 37 % unter Placebo.30

Bei Kindern fand eine doppelblinde, placebokontrollierte Multicenterstudie an 109 Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren (72 unter Bupropion mit 3 bis 6 mg/kg/Tag, 37 unter Placebo) über vier Behandlungswochen eine Verbesserung der ADHS-Symptomatik durch Bupropion. Signifikant besserten sich in den Lehrerurteilen Hyperaktivität und Sozialverhalten, und zwar bereits ab dem dritten Behandlungstag; die Elternurteile fielen schwächer aus und wurden erst ab Tag 28 signifikant. Der ärztliche Gesamteindruck (CGI) unterschied sich über die vier Zentren hinweg dagegen nicht signifikant von Placebo. Die Veränderungen auf der Lehrerskala entsprachen etwa einer halben Standardabweichung, während Metaanalysen für Stimulanzien Effektstärken von 0,8 bis 0,9 berichten; die Autoren werten die Wirkung deshalb selbst als weniger robust als die der Standardstimulanzien. Hautreaktionen traten unter Bupropion doppelt so häufig auf wie unter Placebo (16,7 % gegenüber 8,1 %), vier Kinder mussten die Behandlung wegen Ausschlag mit Nesselsucht abbrechen.31

Eine kleine doppelblinde Crossover-Studie ohne Placebogruppe verglich an 15 Kindern und Jugendlichen im Alter von 7 bis 16 Jahren individuell auftitriertes Methylphenidat (im Mittel 0,7 mg/kg/Tag, Spanne 0,4 bis 1,3) und Bupropion (im Mittel 3,3 mg/kg/Tag, Spanne 1,4 bis 5,7, entsprechend 50 bis 200 mg/Tag) über jeweils sechs Wochen. Beide Wirkstoffe verbesserten die Symptomatik deutlich (p kleiner 0,001) und unterschieden sich im Gesamturteil nicht voneinander. In den Elternurteilen war Methylphenidat bei der Aufmerksamkeit allerdings signifikant überlegen, und nahezu alle Skalen zeigten einen Trend zugunsten von Methylphenidat. Nebenwirkungen berichteten 9 der 15 Teilnehmenden unter Bupropion gegenüber 5 der 15 unter Methylphenidat. Bei Studienende entschieden sich 10 der 15 für eine Fortsetzung mit MPH. 32 Mangels Placebogruppe bleibt offen, welcher Anteil der Besserung tatsächlich auf die Medikamente zurückgeht. Die Studie war zu klein, um Gleichwertigkeit zu belegen; hierfür wären rund 49 Teilnehmende pro Gruppe nötig gewesen wären.

Brauchbare Ergebnisse bei der alleinigen Verwendung bei ADHS wurden in Studien erst bei recht hohen Dosen von 400 bis 450 mg/Tag gefunden. Der aktualisierte europäische Konsensus zur Diagnose und Behandlung von ADHS bei Erwachsenen bezeichnet die Befundlage zu Bupropion als widersprüchlich und empfiehlt wegen der begrenzten Evidenz, Bupropion auf jene Betroffenen zu beschränken, die andere ADHS-Medikamente nicht vertragen.33 Ein Übersichtsartikel von 2023 kommt zum selben Ergebnis und führt die uneinheitliche Befundlage auf methodisch schwache randomisierte Studien, kleine Fallzahlen und fehlende Langzeituntersuchungen zurück.6

Ein Befund aus einer Metaanalyse von 2018 relativiert diese Ergebnisse allerdings: Bupropion war Placebo bei der ärztlichen Beurteilung der ADHS-Symptomatik Erwachsener überlegen, nicht aber bei der Selbstbeurteilung durch die Betroffenen und nicht bei der Elternbeurteilung. Das Vertrauensintervall war groß.34 Eine Verbesserung, die der Arzt sieht, die die Betroffenen selbst aber nicht spüren, ist im Alltag wenig wert.

Eine multizentrische, placebokontrollierte, 8 Wochen-Studie an n = 162 Erwachsene mit ADHS (gemischter und unaufmerksamer Typ) mit Bupropion XL bis 450 mg/Tag fand eine Responderrate (mindestens 30 % Reduktion in der ADHS Rating Scale) von 53 % gegenüber 31 % unter Placebo.35

Eine Cochrane-Review (k = 6 RCT, N = 438 Erwachsen) fand eine Wirkung von Bupropion bei ADHS:36

  • Schwere der ADHS-Symptomatik: SMD 0,50 (k = 3, N = 129)
  • Anteil mit klinisch bedeutsamer Besserung: Risikoverhältnis 1,50 (k = 4, N = 315)
  • Besserung im CGI-I: Risikoverhältnis 1,78 (k = 5, N = 337)
  • Abbruch wegen Nebenwirkungen: Risikoverhältnis 1,20 (k = 3 Studien, N = 253), also kein erkennbarer Unterschied zu Placebo

Es sollte das erhöhte Risiko von Krampfanfällen bei höheren Dosen Bupropion berücksichtigt werden.37 Aufgrund des Krampfrisikos wurde Bupropion nach der US-Erstzulassung 1985 zeitweilig vom Markt genommen und 1989 mit niedrigeren Höchstdosisempfehlungen wieder eingeführt.25 Damals wurde es allerdings unretardiert eingesetzt, heute retardiert.

Für die Anwendung als Antidepressivum wird ein therapeutischer Referenzbereich von 850 bis 1500 ng/ml Hydroxybupropion angegeben; oberhalb von etwa 860 ng/ml war in einer Auswertung an 52 Erwachsenen ein besseres antidepressives Ansprechen zu erwarten. Ältere Arbeiten berichteten allerdings genau umgekehrt ein besseres Ansprechen bei Talspiegeln unterhalb von 100 ng/ml Bupropion und unterhalb von 1200 ng/ml Hydroxybupropion, sodass die Datenlage widersprüchlich ist.389 Bei depressiven Jugendlichen im Alter von 11 bis 17 Jahren unterschieden 7,5 Stunden nach der Morgendosis die Spiegel Responder von Nonrespondern ab folgenden Schwellen: Bupropion ≥ 37 ng/ml (p = 0,001), Hydroxybupropion ≥ 575 ng/ml (p = 0,003), Threohydrobupropion ≥ 240 ng/ml (p = 0,009), Erythrohydrobupropion ≥ 45 ng/ml (p = 0,009). Diese vorläufigen Befunde legen nahe, dass Plasmaspiegel von Bupropion und seinen Metaboliten, besonders Hydroxybupropion, das akute Ansprechen bei depressiven Jugendlichen unter Bupropion SR vorhersagen könnten.39

Diese Werte gelten für die Behandlung der Depression. Für die Behandlung von ADHS gibt es keine etablierten Zielspiegel.

3. Abbau und Wechselwirkungen von Bupropion

Die Halbwertszeiten betragen:6

  • Bupropion: 21 Stunden
  • Hydroxybupropion: 20 Stunden
  • Erythrohydrobupropion: 33 Stunden
  • Threohydrobupropion: 37 Stunden

Die Ausscheidung erfolgt vornehmlich mit dem Urin und gering mit den Fäkalien.6

Hydroxybupropion entsteht aus Bupropion überwiegend durch CYP2B6. Mengenmäßig ist das jedoch nicht der Hauptabbauweg: Der größere Anteil wird durch Carbonylreduktasen zu Threohydrobupropion reduziert. CYP2B6 ist trotzdem klinisch bedeutsam, weil Hydroxybupropion sehr hohe Spiegel erreicht und eigene Wirkung hat. CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4 tragen gering zur Umwandlung bei. Bupropion wird durch Carbonylreduktasen zu den aktiven Metaboliten Threohydrobupropion und Erythrohydrobupropion abgebaut.6 Hydroxybupropion und Threohydrobupropion erreichen Plasmaspiegel, die deutlich höher sind als die von Bupropion selbst: Hydroxybupropion im Steady State mehr als das Zehnfache, Threohydrobupropion liegt dazwischen, Erythrohydrobupropion etwa gleichauf mit Bupropion. Es wird angenommen, dass sie therapeutischen Nutzen haben.7

Der CYP2B6-Genotyp beeinflusst die Hydroxybupropion-Spiegel erheblich. In einer Untersuchung an 42 gesunden Erwachsenen unter täglich 150 mg Bupropion XL lagen die Hydroxybupropion-Spiegel bei Trägern der Genvarianten CYP2B66 oder CYP2B618 um rund ein Drittel niedriger, bei Personen mit zwei *6-Varianten um etwa die Hälfte. Die Bupropionspiegel selbst waren dagegen unverändert, weil Bupropion auch über andere Wege abgebaut wird. Mindestens eine *6-Variante tragen etwa 25 % der Menschen asiatischer, 45 % europäischer und 50 % afroamerikanischer Herkunft. Genotyp und Geschlecht zusammen erklärten rund die Hälfte der Unterschiede zwischen den Personen; Frauen hatten höhere Hydroxybupropion-Spiegel als Männer. Da die Streuung auch innerhalb desselben Genotyps groß ist, halten die Autoren eine Spiegelbestimmung für aussagekräftiger als eine Genotypisierung.7

Bupropion hat weiter die Metaboliten 4′-Hydroxybupropion und das entsprechende Erythro- und Threo-4′-Hydroxyhydrobupropion.40

Bei der Einnahme von Bupropion ist Vorsicht bei der Gabe weiterer Medikamente mit CYP2B6-Beeinflussung geboten. Eine gleichzeitige Gabe von CYP2B6-Inhibitoren wie Clopidogrel oder Ticlopidin erhöhte die Bupropionspiegel-AUC um 60 % bzw. 90 %. Eine gleichzeitige Gabe Carbamazepin (Induktor von CYP2B6 und CYP3A4) verringerte die Bupropion-AUC um 90 % und erhöhte die Hydroxybupropion-AUC um 50 %.9

Obwohl Bupropion selbst nicht oder nur wenig serotonerg wirkt, kann es bei gleichzeitiger Gabe mit serotonergen Medikamenten zu einem Serotoninsyndrom kommen, ebenso wie bei Überdosierung von Bupropion allein.6

Bupropion ist zudem ein starker Hemmer von CYP2D6. Die Hemmung entsteht teils durch direkte Blockade des Enzyms, teils dadurch, dass dessen Bildung heruntergeregelt wird; ein erheblicher Teil der Hemmwirkung geht dabei von den Bupropion-Metaboliten aus. Rechnerisch erklärt die direkte Blockade allein nur etwa 43 % Aktivitätsverlust. Erst zusammen mit der verringerten Neubildung des Enzyms ergibt sich der vorhergesagte Wert von rund 82 %, der dem beim Menschen beobachteten Rückgang von etwa 90 % nahekommt.41Den größten Einzelbeitrag zur direkten Blockade leistet nicht Bupropion selbst, sondern der Metabolit R,R-Hydroxybupropion; auf ihn entfallen rechnerisch rund 65 % der direkten Hemmung. Herunterregulierung der CYP2D6-Bildung allein: vorhergesagter Rückgang der CYP2D6-mRNA um 68 % im Steady State bei 300 mg/Tag.
Die CYP2D6-Hemmung durch Bupropion hält nach der letzten Einnahme noch mindestens sieben Tage an, was beim Umstellen auf oder Absetzen von CYP2D6-abhängigen Medikamenten bedacht werden sollte.42 Diese CYP2D6-Inhibition ist dosisabhängig.43

Über CYP2D6 abgebaute Wirkstoffe sind bei gleichzeitiger Gabe daher niedriger zu dosieren; unter den ADHS-Medikamenten betrifft das vor allem Atomoxetin, in geringerem Umfang auch Amfetaminmedikamente. Mehrere Betroffene, die eine zu kurze Wirkung von Amphetaminmedikamenten hatten, berichteten von einer erfolgreichen Verlängerung der Wirkung durch eine gleichzeitige Einnahme von Bupropion. Studien dazu liegen nicht vor. Zu bedenken ist, dass sowohl Bupropion als auch Stimulanzien die Krampfschwelle senken können, sodass eine solche Kombination ärztlich begleitet werden sollte.

4. Nebenwirkungen

Das Risiko von Krampfanfällen bei der Einnahme von Bupropion scheint von der maximalen Blutplasmakonzentration abzuhängen und ist daher bei IR höher als bei SR und vermutlich am niedrigsten bei XR.23

  • Bupropion IR:
    • 0,4 % (4/1000) bei 300 bis 450 mg/Tag
    • erheblicher Risikoanstieg bei noch höheren Dosen
  • Bupropion SR:
    • 0,1 % (1/1000) bei 300 mg/Tag.
  • Bupropion XR:
    • 0,1 % (1/1000) bei bis zu 450 mg/Tag44
  • SSRI:
    • 0,1 % (1/1000)

In placebokontrollierten Studien zu Bupropion SR traten folgende Nebenwirkungen bei mehr als 5 % der Behandelten und häufiger als unter Placebo auf: Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Übelkeit, Schlafstörungen, Verstopfung und Schwindel. Statistisch signifikant häufiger als unter Placebo waren davon nur Mundtrockenheit, Übelkeit und Schlafstörungen.23

Berichtete Nebenwirkungen von Bupropion sind:.23

  • Kopfschmerzen
  • Mundtrockenheit
  • Schlafstörungen
    • Der Blutspiegel zur Schlafenszeit ist bei Bupropion XR geringer als bei SR. Schlafstörungen treten unter Bupropion bei 11 bis 20 % auf, gegenüber 4 bis 7 % unter Placebo und 10 bis 19 % unter SSRI.23
  • Brechreiz
  • Appetitverlust
  • leichter Gewichtsverlust von durchschnittlich etwa 1,5 kg zu Behandlungsbeginn
    • anders als SSRI ist Bupropion nicht mit einer Gewichtszunahme assoziiert23
  • Erregungszustände
  • Angstzustände
  • Obstipation
  • allergische Reaktionen (anaphylaktoid oder Spätreaktionen, z.B. Gelenksymptome)
  • Blutdruckanstieg (klinische Berichte, nicht aus Zulassungsstudien)
  • Tinnitus
  • Schwindel
  • Sehstörungen
  • psychotische Reaktionen
  • Hautausschlag
  • Übelkeit
  • Unruhe
  • Migräne

Bei Überdosierung können schwere Herzrhythmusstörungen im Sinne einer QT-Verlängerung und einer QRS-Verbreiterung auftreten. Zwischen 2000 und 2013 wurden den US-amerikanischen Giftinformationszentren 975 absichtliche Überdosierungen mit Bupropion als einziger Substanz gemeldet; 45,4 % davon betrafen Jugendliche und junge Erwachsene zwischen 13 und 19 Jahren.6

Ein Behandlungsabbruch wegen Nebenwirkungen kam bei Bupropion SR über alle Dosisgruppen hinweg bei 7 % vor, bei 300 mg/Tag bei 9 % und bei 400 mg/Tag bei 11 %, gegenüber 4 % unter Placebo.23

Die Nebenwirkungen nahmen unter fortgesetzter Behandlung ab. In der 52-wöchigen Studie zur Rückfallverhütung waren sie im randomisierten Teil seltener als zu Beginn.23

Bupropion hat unter den neueren Antidepressiva eine der niedrigsten Raten sexueller Funktionsstörungen. In einer gepoolten Auswertung der Vergleichsstudien gegen SSRI war das Risiko sexueller Funktionsstörungen unter Bupropion nahezu identisch mit dem unter Placebo. In einer Beobachtungsstudie an 6297 Personen wies Bupropion unter den damals verfügbaren neueren Antidepressiva die niedrigste Rate auf; für Menschen ohne andere Ursache einer sexuellen Funktionsstörung war die Wahrscheinlichkeit unter SSRI oder Venlafaxin XR vier- bis sechsmal so hoch wie unter Bupropion.23

Bupropion SR zeigt kein erhöhtes Risiko von Tagesmüdigkeit. Die Häufigkeit von Tagesmüdigkeit entsprach unter Bupropion der unter Placebo und war geringer als unter SSRI wie Sertralin oder Fluoxetin sowie geringer als unter trizyklischen Antidepressiva und Trazodon.23

5. Kontraindikationen

Bupropion ist kontraindiziert bei:4445

  • Überempfindlichkeit gegen Bupropion oder einen enthaltenen Hilfsstoff
  • Einnahme weiterer bupropionhaltiger Arzneimittel
  • aktuellen Anfallsleiden oder einer Vorgeschichte von Krampfanfällen.
  • einem bekannten Tumor des zentralen Nervensystems.
  • während eines abrupten Entzugs von
    • Alkohol
    • Arzneimitteln, wenn dies das Risiko von Krampfanfällen erhöht, z.B.
      • Benzodiazepine
      • benzodiazepinähnliche Mittel
  • schwerer Leberzirrhose
  • aktueller oder früherer Bulimie oder Anorexia nervosa.
  • bei Anwendung von irreversiblen Monoaminoxidase-Hemmern innerhalb der letzten 14 Tage
  • bei Anwendung von reversiblen Monoaminoxidase-Hemmern innerhalb der letzten 24 Stunden

6. Absetzen von Bupropion

Es wird ein langsames Ausdosieren empfohlen.44

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