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MPH Teil 1 - Wirkstoff

MPH Teil 1 - Wirkstoff

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Methylphenidat (MPH) ist der Wirkstoff bekannter ADHS-Medikamente wie Ritalin, Medikinet oder Concerta. Als Medikament wird meist eine Mischung aus zwei spiegelbildlichen Formen verwendet (Racemat). Die Wirkung beruht im Wesentlichen auf der rechtsdrehenden Form D-MPH. Die linksdrehende Form L-MPH ist nahezu unwirksam und wird größtenteils schon in Darm und Leber abgebaut. Bei oraler Einnahme (durch den Mund) von Medikamentendosen hat MPH kein Rausch- oder Abhängigkeitspotential.

Im Gehirn bremst MPH vor allem die Transporter, die die Botenstoffe Dopamin und Noradrenalin in die Nervenzellen zurückholen. Dadurch bleibt mehr Dopamin und Noradrenalin außerhalb der Zellen wirksam, besonders im Striatum und im Stirnhirn (präfrontaler Cortex, PFC). Auf Serotonin wirkt MPH kaum. Die Wirkung hängt von der Dosis ab. Niedrige und hohe Dosen können gegensätzlich wirken. Untersucht wurden zudem Wirkungen auf Stresshormone, das vegetative Nervensystem, Entzündungswerte, Gehirnnetzwerke, EEG, Schmerzempfindlichkeit und Schlaf. Die Befunde sind dort oft uneinheitlich. Viele Detailbefunde zu den Wirkmechanismen stammen aus Tierstudien mit oft deutlich höheren Dosen und sind nur eingeschränkt auf Menschen odrr Medikamentendosen übertragbar.

MPH und Amfetaminmedikamente wirken im Gehirn unterschiedlich. Beide gelten als robust wirksam. Einzelne Betroffene sprechen jedoch auf einen der beiden Wirkstoffe besser an oder vertragen ihn besser.

MPH verbessert die Kernsymptome Unaufmerksamkeit, Hyperaktivität und Impulsivität bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen. Bei Kindern und Jugendlichen war die Wirkung mittel bis groß, bei Erwachsenen mittelgroß. Besonders gut wirkt MPH auf Unruhe, Impulsivität, Aggressivität und Antrieb. Gut wirkt es zudem auf Konzentration, Schriftbild, soziale Fähigkeiten und emotionale Labilität. Geringer fiel die Wirkung auf Exekutivfunktionen und Arbeitsgedächtnis in Leistungstests sowie auf die Schulleistung aus. Unretardiertes MPH wirkt üblicherweise binnen 15 bis 20 Minuten. Eine Wartezeit von Tagen oder gar Wochen bis zum Wirkungseintritt ist nicht bekannt.

Nicht alle Betroffenen sprechen auf MPH an. Ob MPH im Einzelfall wirkt, lässt sich bisher weder anhand von Subtyp, EEG oder Bildgebung noch durch einen Gentest verlässlich vorhersagen. Echte Nonresponder auf beide Stimulanzienklassen sind selten, wenn beide sorgfältig über einen weiten Dosisbereich geprüft werden. Wirkt MPH nicht ausreichend, wird daher empfohlen, ein Amfetaminmedikament zu testen. Das Ansprechen kann letztlich nur durch sorgfältiges Ausprobieren festgestellt werden.

Der Blutspiegel von MPH unterscheidet sich zwischen Personen bei gleicher Dosis erheblich, bleibt bei derselben Person aber stabil. Die höchste Konzentration im Blut wird etwa 2 Stunden nach der Einnahme erreicht.

1. Wirkstoff

Bedeutung für Betroffene

Methylphenidat (MPH) ist ein Wirkstoff aus der Klasse der Phenylethylamine. Wegen seines chemischen Aufbaus gibt es vier verschiedene Formen (Isomere) des Moleküls. Als Medikament wird meist eine Mischung aus zwei spiegelbildlichen Formen verwendet, dem rechtsdrehenden D-MPH und dem linksdrehenden L-MPH.

MPH ist weltweit als Betäubungsmittel eingestuft. Grund ist, dass es, wenn es extrem hoch dosiert und in schnell wirkenden Einnahmeformen verwendet wird, als Droge missbraucht werden kann. In Medikamentendosen und in langsam wirkenden Einnahmeformen (über den Mund oder als Pflaster) hat MPH kein Rausch- oder Abhängigkeitspotential. Das tatsächliche Missbrauchsrisiko scheint deutlich überschätzt zu werden.

Viele ältere Tierstudien zu MPH sind nur eingeschränkt auf die Behandlung von Menschen übertragbar. Darin wurde MPH häufig in deutlich höheren Dosen als bei einer ADHS-Medikation und oft per Injektion gegeben. Injektionen erzeugten deutlich höhere MPH-Spiegel in Blut und Gehirn als die orale Gabe über den Mund. Solche Studien bilden daher eher einen Drogenkonsum ab als eine Medikamenteneinnahme. Einzelne dieser Einschränkungen sind bisher nicht ausreichend belegt. Auch die Gabe über eine Schlundsonde ist nicht frei von Störfaktoren, weil das dafür nötige Festhalten die Tiere stark stresst. Die Wirkung von MPH folgte in Tierstudien einem umgekehrt U-förmigen Verlauf (Inverted-U-Prinzip), sodass mittlere Dosen anders wirkten als sehr niedrige oder sehr hohe Dosen.

Die übliche Arzneiform ist die Mischung aus D-MPH und L-MPH (Racemat). Die Wirkung beruht im Wesentlichen auf D-MPH. Bei Kindern mit ADHS wirkte die halbe Dosis reines D-MPH so gut wie die volle Dosis des Racemats. L-MPH ist nahezu unwirksam und wird zum größten Teil bereits in Darm und Leber abgebaut. Ob der verbleibende Rest von L-MPH die Wirkung von D-MPH abschwächt, ist umstritten. Serdexmethylphenidat ist eine Vorstufe von D-MPH, die erst im Körper in den Wirkstoff umgewandelt wird (Prodrug). Es ist bisher nur in den USA zugelassen.

MPH wird weltweit als Betäubungsmittel eingestuft, weil es bei extremer Dosierung und schnell wirksamer Einnahmeform als Droge missbraucht werden kann. Bei Einnahme in Medikamentendosen und in Medikamenteneinnahmeform (oral / Pflaster = langsam wirkend) hat MPH dagegen kein Rausch- oder Abhängigkeitspotential. Das tatsächliche Risiko eines Missbrauchs von Methylphenidat als Droge scheint erheblich überschätzt zu werden. Eine Studie, die einen häufigen Missbrauch von MPH als Droge behauptet, verwies dazu lediglich auf Quellen, in denen Methylphenidat nicht einmal erwähnt wird. (Narrativer Review, E 4)1

Methylphenidat (MPH): (Narrativer Review, E 4)2

  • gehört zur Klasse der Phenylethylamine.
  • Chemische Bezeichnung: Methyl-2-phenyl-2-(piperidin-2-yl)acetat
  • Summenformel: C14H19NO2
  • Masse: 233,31 g/mol
  • besitzt vier Konfigurationsisomere
  • Da Methylphenidat zwei asymmetrische Kohlenstoffatome hat, gibt es vier verschiedene Formen dieses Medikaments: (Tierstudie, Katzen, Ratten, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b)3
    • (+)-Erythromethylphenidat
    • (-)-Erythromethylphenidat
    • (+)-Threomethylphenidat
    • (-)-Threomethylphenidat.

Weitere Namen: (E 4)4

  • Methyl phenidylacetate
  • methyl phenyl(piperidin-2-yl)acetate
  • methyl α-phenyl-α-(2-piperidyl)acetate
  • methyl α-phenyl-α-2-piperidinylacetate
  • Methylphenidan
  • Methylphenidate
  • Methylphenidatum
  • Metilfenidato
  • MPH
  • α-phenyl-2-piperidineacetic acid methyl ester

Bei (insbesondere älteren) Studien zur Wirkung von MPH muss stets beachtet werden, dass diese (Tierstudie, Ratten, E 2b)5

  • MPH meist in deutlich höheren Dosen verwenden als bei einer ADHS-Medikation
    • Nagetiere benötigen zwar höhere Dosen als Menschen. Dennoch werden häufig Dosen verwendet, die einer Drogeneinnahme entsprechen und nicht einer Medikamenteneinnahme
  • unretardiertes / nicht via Prodrug verlängert wirkendes MPH verwenden
  • häufig MPH injizieren, was je nach Injektionsart eine sehr viel schnellere Verstoffwechselung bewirken kann
    • IP-Injektion erzeugten deutlich höhere MPH-Spiegel in Blut und Gehirn als orale Gabe (Tierstudie, Ratten, E 2b.)56
  • diese 3 Faktoren sich in der Wirkung multiplizieren

Unzweifelhaft wirkt MPH in Medikamentenform anders als MPH in Drogenform.

Aufnahmeformen:

  • Intraperitoneale Injektionen (IP, Injektionen in den Bauchraum)
    • IP bei Nagetieren erfolgen in den unteren rechten Bauchquadranten abseits der Mittellinie, um Injektionen in Harnblase oder Blinddarm zu vermeiden. Dieses Video stellt dar, wie eine solche IP-Injektion erfolgt (deutsch). Die Pharmakokinetik nach IP-Injektionen ähnelt eher der nach oraler Einnahme als der nach intravenöser Injektion. Die Absorption ist intraperitoneal viel langsamer als bei intravenöser Injektion. Sie erfolgt überwiegend über die Mesenterialgefäße, die in die Pfortader münden und die Leber passieren, sodass gegebener Wirkstoff den hepatischen Metabolismus der Leber durchlaufen kann, bevor sie den systemischen Kreislauf erreichen. Darüber hinaus kann eine kleine Menge des intraperitoneal injizierten Materials durch kleine Lakunen direkt durch das Zwerchfell in die Thoraxlymphe gelangen. (Review, E 4.)7
    • Eine MPH-Gabe via IP-Injektion erhöhte bei Ratten das extrazelluläre DA im Nucleus accumbens schneller und stärker als eine intragastrale (orale) Gabe. In den ersten 20 Minuten verdoppelte sich DA nach IP-Gabe etwa, nach intragastraler Gabe stieg es nur um etwa 30 %. Das DA-Maximum lag bei beiden Wegen nach 40 Minuten, nach etwa 2,5 Stunden war DA bei beiden Wegen wieder auf dem Ausgangswert. IP-Gabe (5 und 10 mg/kg) wirkte etwa doppelt so stark auf DA und Bewegungsaktivität wie intragastrale Gabe, bei höherer Aufnahme von MPH ins Gehirn. Länger anhaltend war nur die Bewegungsaktivität nach 10 mg/kg IP. 2 mg/kg erhöhten DA und Bewegungsaktivität intraperitoneal signifikant, intragastral nicht. (Tierstudie, n = 6 bis 8 je Gruppe, Sprague-Dawley-Ratten, E 2b.)6
    • Eine IP-Injektion von Arzneimitteln in experimentellen Studien mit Nagetieren ist vertretbar für pharmakologische und Proof-of-Concept-Studien, um die Wirkung(en) der Zielwirkung zu erforschen. Für Studien über die Eigenschaften einer Arzneimittelformulierung und/oder ihrer Pharmakokinetik für die klinische Umsetzung ist sie ungeeignet. (Review, E 4)8
    • Die Risiken von IP-Injektionen sind:
      • Verletzungen bei fehlerhafter Injektion
      • Wirkungsveränderung, wenn Injektion zu nahe an der Oberfläche (subkutan statt intraperitoneal)

  • Subkutane Injektionen bewirken

    • Eine versehentlich subkutane statt intraperitoneale Injektion soll die MPH-Halbwertszeit verkürzen und eine schnelle Spitzenfreisetzung von Dopamin im Gehirn bewirken, die eine Verhaltenssensitivierung auslöse (Sekundärzitat über Senior (2023), die dort angegebene Primärquelle Thanos (2015) belegt die Richtung nicht). (Narrativer Review, E 4.)9
    • schnelle Spitzenfreisetzung von Dopamin im Gehirn (Tierstudie, Ratten, E 2b.)10

  • Orale Schlundsonde

    • Die orale Schlundsonde ahmt die orale Aufnahme und den humanen MPH-Metabolismus besser nach. Bei der oralen Verabreichung wird ein geeignetes Röhrchen oder eine Verabreichungsnadel verwendet, die in das Maul des Tieres und in die Speiseröhre eingeführt wird. Allerdings bewirkt die für die orale Schlundsonde erforderliche manuelle Fixierung bei Ratten wie bei Mäusen so starken Stress, dass dieser den Plasmakortikosteronspiegel erhöht. (Narrativer Review, E 4)9

Weitere Verabreichungsformen von Medikamenten finden sich unter: Aufnahmeformen von Medikamenten im Beitrag Neurologische Grundlagen bei ADHS.

Die Durchführung von IP-Injektionen unterscheidet sich zwischen Mäusen und Ratten allein durch die Größe des jeweiligen Tiers. (Narrativer Review, E 4.)9
MPH-Dosen wirken nach einem Inverted-U-Prinzip. (Tierstudie, n = 36, BALB/cJ-Mäuse, E 2b)11

  • Bei Nagetieren (Mäuse wie Ratten):
    • Dosen von 1 mg/kg MPH oder weniger:
      • durch subkutane Injektion (0,6 mg/kg bei Ratten) keine signifikante Steigerung der Bewegungsaktivität (Tierstudie, Ratten, E 2b.)12
    • Dosen werden in der Größenordnung von menschliche Dosen gewählt (Narrativer Review, E 4)9
      • durch subkutane Injektion: Steigerung der Bewegungsaktivität
    • Dosen von 10 bis 20 mg/kg MPH sollen eher einer Drogeneinnahme entsprechen (Narrativer Review, E 4)9
      • durch subkutane Injektion: Steigerung der Bewegungsaktivität
        • signifikant ab 2,5 mg / kg (Tierstudie, Ratten, E 2b)12
        • Maximum bei 10 mg / kg, stärker als 40 mg / kg (Tierstudie, Ratten, E 2b)12
    • Dosen von 40 mg / kg MPH
      • durch subkutane Injektion: konzentriertere, stereotype Aktivität, die den Umfang des Vorwärtsbewegung reduzierte (Tierstudie, Ratten, E 2b)12

1.1. Methylphenidat als Racemat

Bedeutung für Betroffene

Methylphenidat-Medikamente enthalten üblicherweise ein Racemat. Das ist eine Mischung aus je 50 % D-MPH und L-MPH, zwei spiegelbildlichen Formen desselben Moleküls. Ein Review nannte, dass nur D-MPH in nennenswertem Umfang über die Blut-Hirn-Schranke ins Gehirn gelangt, L-MPH dagegen nicht. Eine Tierstudie widersprach dem teilweise (siehe 1.3).

Die erste MPH-Zubereitung um 1950 enthielt noch ein Gemisch mehrerer Formen, von denen nur ein Teil zentral stimulierend wirkte. Ritalin (1955) enthielt dann nur noch das wirksame Racemat, Focalin (2001) nur noch reines D-MPH. Das reine D-MPH hat das Racemat bis heute nicht vom Markt verdrängt.

Markennamen des Racemats sind unter anderem Ritalin, Medikinet, Equasym, Concerta, Kinecteen und Daytrana (Hautpflaster). Daneben gibt es Generika.

Unretardiertes MPH (ohne verzögerte Wirkstofffreisetzung) wird in Einzeldosen ab 2,5 mg mehrmals täglich eingenommen. Für die genannten Einzeldosen und Dosisabstände fehlt derzeit ein Beleg. Die Höchstdosen lagen in Studien bei 0,8 bis 1,8 mg je kg Körpergewicht und Tag bzw. bei 20 bis 72 mg am Tag. Eine wissenschaftliche Begründung für eine bestimmte Höchstdosis fand eine Metaanalyse nicht.

Methylphenidat wird klinisch üblicherweise als Racemat (Mischung) aus 50 % L-Methylphenidat und 50 % D-Methylphenidat (linksdrehende und rechtsdrehende Isomere) angeboten, was im Vergleich zur (+/-)-Erythroform zehn- bis hundertfach stärker wirksam ist. (Tierstudie, Katzen, Ratten, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b)3
Während D-MPH zu einem signifikanten Anteil über die Blut-Hirn-Schranke in das ZNS gelangt, wird L-MPH nicht in das ZNS aufgenommen. (Review, E 4)13

Markennamen sind u.a. Ritalin, Medikinet, Equasym, Concerta, Kinecteen, Daytrana (Hautpflaster). Es wird weiter als Generikum angeboten. Mehr hierzu siehe unten.

Dosierung ab 2,5 mg bis im Mittel 15 mg je Einzeldosis tagsüber alle 2,5 bis 3,5 Stunden (unretardierte Form).

Die Höchstdosen von MPH lagen in Studien zwischen 0,8 und 1,8 mg/kg/Tag, in RCTs bei 20 bis 72 mg/Tag und in Kohortenstudien für unretardiertes MPH bei 20 bis 60 mg/Tag. Eine wissenschaftliche Begründung für eine bestimmte Höchstdosis fand die Metaanalyse nicht. (Metastudie, k = 49, davon 11 RCT, N = 7.715, E 2b.)14

Die erste MPH-Zubereitung (Centedrin, um 1950) enthielt ein 80:20-Gemisch zweier Racemate (Erythro- und Threo-Racemat), wobei die zentral stimulierende Wirkung allein vom Threo-Racemat ausging. Die FDA-Zulassung von Ritalin (1955) war ein erster Chiral Switch vom Gemisch zweier Racemate zum Threo-Racemat, die Zulassung von Focalin (Dexmethylphenidat, 2001) ein zweiter Chiral Switch zum reinen D-threo-Enantiomer, (+)-(αR,2R)-Methylphenidat. Das Enantiomer verdrängte das Racemat nicht vom Markt (weltweiter Umsatz 2024: Racemat-Präparate 5,2 Mrd. USD, Dexmethylphenidat-Präparate 1,5 Mrd. USD). Die Bezeichnungen „threo“ und „erythro“ gelten stereochemisch als veraltet. (Perspective, narrativ, E 4.)15

1.2. Dexmethylphenidat (D-MPH)

Bedeutung für Betroffene

Dexmethylphenidat (D-MPH) ist die reine rechtsdrehende Form von Methylphenidat und der eigentlich wirksame Teil des Racemats. Es ist als Focalin in der Schweiz und in den USA erhältlich, auch als Retardpräparat mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (Focalin XR).

Nach einem Lehrbuch ist D-MPH dreifach wirksamer als das Racemat. Diese Angabe beruht wahrscheinlich nur auf Tierdaten. In klinischen Studien mit Kindern mit ADHS wirkte die halbe Dosis D-MPH gleich stark wie die volle Dosis des Racemats. Das entspricht etwa einer doppelten Wirkstärke. Empfohlen wird daher die halbe Dosis gegenüber dem Racemat, begrenzt auf höchstens 20 mg am Tag bei Kindern wie bei Erwachsenen.

Eine längere Wirkdauer von D-MPH deutete sich in einer Studie an. Um 18 Uhr verbesserte nur D-MPH, nicht das Racemat, die Einschätzung der Eltern gegenüber Placebo. Eine Nachauswertung derselben Studie fand unter D-MPH häufiger einen weitgehenden Rückgang der Symptome. Die Autoren werteten dieses Ergebnis selbst nur als vorläufig. Nach einem Wechsel von D-MPH auf Placebo kam es deutlich häufiger zu einem Behandlungsversagen als unter fortgeführter Einnahme. Nach Einnahme des Racemats war der D-MPH-Spiegel im Blut in den ersten Stunden niedriger als nach reinem D-MPH, insgesamt aber vergleichbar.

Mehrere dieser Studien wurden vom Hersteller finanziert oder hatten beim Hersteller angestellte Autoren.

D-MPH hemmt die Wiederaufnahme (das Zurückholen in die Nervenzelle) der Botenstoffe Dopamin und Noradrenalin. Weitere Wirkmechanismen gelten nur als möglich, nicht als gesichert. Abgebaut wird D-MPH durch das Enzym Carboxylesterase 1A1 zu D-Ritalinsäure.

Dexmethylphenidat ist die Reinform der rechtsdrehenden Isomere und pharmakologisch wirksam.

Markenname: Focalin (nur Schweiz und USA)

In Tierversuchen war es bei der Behandlung von Hyperaktivität 3-fach wirksamer als racemisches Methylphenidat (Mischung aus je 50 % rechtsdrehendem (D-MPH) und linksdrehendem (L-MPH) Methylphenidat). (Lehrbuch, E 4.)16 Die höhere Wirksamkeit von D-MPH gegenüber L-MPH betrifft die Dopamintransporter- wie die Noradrenalintransporterbindung. (Lehrbuch, E 4.)17
Daher wird die halbierte Dosierung von D-MPH gegenüber Racemat-Methylphenidat empfohlen, zudem begrenzt auf max. 20 mg / Tag bei Kindern wie bei Erwachsenen.
D-MPH ist auch als Retardpräparat erhältlich (Focalin XR).

(E 1b): Die Wirkung des Racemats beruhte im Wesentlichen auf D-MPH. (Doppelblinde randomisierte placebokontrollierte Crossoverstudie, N = 32, n = 31, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)18 (Doppelblinde randomisierte 4-fach-Crossoverstudie, n = 9, E 1b.)19 (Narrativer Review, E 4.)20 (Narrativer Review, E 4.)21 Bei Ratten mit neonataler Dopaminläsion war D-MPH 3,3-fach potenter als das Racemat (Sekundärzitat über Quinn (2008) aus Davids et al. (2002)). (Narrativer Review, E 4.)20

(E 1b): Die halbe Dosis D-MPH wirkte bei Kindern mit ADHS gleich stark wie die volle Dosis Racemat, nach:

  • 4 Wochen Behandlung mit im Mittel 18,25 mg/Tag D-MPH gegenüber 32,14 mg/Tag Racemat: Effektstärke auf das Lehrerurteil (SNAP-ADHD) gegenüber Placebo je 1,0 (RCT, n = 132, 4 Wochen, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)22
  • Einzeldosen von 2,5, 5 und 10 mg D-MPH gegenüber 5, 10 und 20 mg Racemat: gleiche Wirkung auf ADHS-Symptome und Rechenleistung im Laborklassenzimmer über 8 Stunden bei nicht unterscheidbaren D-MPH-Plasmaspiegeln und vernachlässigbaren L-MPH-Spiegeln (Doppelblinde randomisierte placebokontrollierte Crossoverstudie, N = 32, n = 31, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)18
  • Einzeldosen von 5 mg D-MPH gegenüber 10 mg Racemat: Verbesserung der Daueraufmerksamkeit vollständig durch D-MPH erklärt (Doppelblinde randomisierte 4-fach-Crossoverstudie, n = 9, E 1b.)19

Eine längere Wirkdauer von D-MPH deutete sich an. Um 18 Uhr verbesserte nur D-MPH, nicht das Racemat, die Elternbewertung (SNAP-ADHD) gegenüber Placebo. Nach CGI-I besserten sich 67 % unter D-MPH und 49 % unter Racemat. (RCT, n = 132, 4 Wochen, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)22 Eine Post-hoc-Analyse derselben Studie fand unter D-MPH häufiger eine Remission nach Lehrerurteil (72,1 % gegenüber 51,2 %) und keine Verschlechterung (Racemat 11,1 %). Die Autoren werteten dies wegen kleiner Gruppen und multipler Tests als explorativ. (Post-hoc-Analyse eines RCT, N = 132, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 2b.)23

In einer Absetzstudie kam es nach Wechsel auf Placebo bei 61,5 %, unter fortgeführtem D-MPH bei 17,1 % zu einem Behandlungsversagen. In einer offenen Studie waren die ADHS-Symptome bei 68 % (Lehrerurteil) bzw. 86 % (Elternurteil) den ganzen Schultag kontrolliert, bei einer medianen Wirkdauer von 6,3 bzw. 7,5 Stunden. (Review, n = 75 bzw. n = 22, E 4.)24

Unretardiertes Racemat (0,3 mg/kg) und unretardiertes D-MPH (0,15 mg/kg) waren nach Cmax und AUC für D-MPH bioäquivalent. Die frühe D-MPH-Exposition (pAUC 0 bis 3 Stunden) war nach dem Racemat jedoch geringer (Verhältnis 0,76, 90%-KI 0,67 bis 0,87). Die D-MPH-Konzentration nach 1 Stunde betrug nach dem Racemat 56 % derjenigen nach reinem D-MPH. (Randomisierte Crossoverstudie, n = 24, E 2b.)25

1.2.1. Wirkmechanismus und Abbau von Dexmethylphenidat

 

Dexmethylphenidat wirkt als (Review, E 4)26

  • Dopaminwiederaufnahmehemmer
  • Noradrenalinwiederaufnahmehemmer
  • vermutlich („plausibel“) zudem als (Review, E 4.)26
    • 5-HT1A-Rezeptor-Agonist
    • Umverteilung des vesikulären Monoamintransporters 2 (VMAT-2)
    • α2-Adrenorezeptor-Agonist

Dexmethylphenidat wird durch Carboxylesterase 1A1 zu D-Ritalinsäure metabolisiert. (Review, E 4)26

1.3. Levomethylphenidat (L-MPH)

Bedeutung für Betroffene

Levomethylphenidat (L-MPH) ist die reine linksdrehende Form von Methylphenidat. Es gilt als nahezu unwirksam. Nach einem Review wird L-MPH nach Einnahme über den Mund größtenteils bereits in der Darmschleimhaut und beim ersten Durchgang durch die Leber abgebaut. Studien bestätigten, dass L-MPH nach Einnahme des Racemats nur einen Bruchteil der D-MPH-Spiegel im Blut erreichte. Bei gesunden Männern gelangten etwa 22 % des D-MPH, aber nur etwa 5 % des L-MPH in den Blutkreislauf. Ursache war vor allem das Enzym Carboxylesterase CES1A1, das L-MPH schneller abbaute als D-MPH.

Bei Gabe über ein Hautpflaster entfällt der Abbau in Darm und Leber. L-MPH erreichte dann 50 bis 60 % der D-MPH-Spiegel. Ein herstellerfinanzierter Review schätzte den Beitrag von L-MPH zu Wirkung und Nebenwirkungen auch dann auf höchstens 5 bis 10 %.

Ob L-MPH ins Gehirn gelangt, ist unklar. Laut einem Review werde L-MPH nicht ins Gehirn aufgenommen. In einer Tierstudie erreichte markiertes L-MPH dagegen das Gehirn, lag dort aber überwiegend als Abbauprodukt vor und war offenbar unwirksam. D-MPH hemmte die Wiederaufnahme von Dopamin und Noradrenalin deutlich stärker als L-MPH und band gezielt an den Dopamintransporter, L-MPH dagegen unspezifisch. In Rattenstudien wirkte L-MPH deutlich schwächer als D-MPH auf Dopamin, Impulsivität und Verhalten.

Ob der kleine Rest von L-MPH die Wirkung von D-MPH abschwächt, ist widersprüchlich. Ein Review nahm an, dass L-MPH mit D-MPH um die Bindungsstellen im Gehirn konkurriert und dessen Wirksamkeit vermindert. Eine Studie mit Kindern mit ADHS fand dagegen keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung von D-MPH durch L-MPH. Auch eine Rattenstudie fand keine Abschwächung. Nur eine weitere Rattenstudie, die lediglich in einem Review wiedergegeben wurde, berichtete eine Abschwächung.

Einige der Untersuchungen wurden von Herstellern finanziert oder hatten beim Hersteller angestellte Autoren.

L-MPH ist die Reinform der linksdrehenden Isomere und pharmakologisch nahezu unwirksam.
L-MPH wird überwiegend bereits in der Darmschleimhaut metabolisiert. Das verbleibende L-MPH wird beim First Pass durch die Leber verstoffwechselt. L-MPH ist innerhalb von 10 Minuten nach seiner Aufnahme nahezu vollständig abgebaut. (Narrativer Review, E 4)27
Der kleine, nicht verstoffwechselte Rest von L-MPH konkurriert mit dem rechtsdrehenden und pharmakologisch wirksamen Isomer D-MPH um die Bindungsstellen im Gehirn und vermindert dessen Wirksamkeit. (Narrativer Review, E 4)27
Nach anderer Quelle werde das linksdrehende MPH-Isomer L-MPH (anders als D-MPH) nicht in das ZNS aufgenommen. (Review, E 4)13

Nach oraler Gabe des Racemats erreichte L-MPH nur einen Bruchteil der D-MPH-Spiegel, mit:

  • einer absoluten oralen Bioverfügbarkeit (gesunde Männer) von:
    • D-MPH 22 % (± 8) (Pharmakokinetikstudien, n = 23, E 2b.)28
    • L-MPH 5 % (± 3) (Pharmakokinetikstudien, n = 23, E 2b.)28
  • einem Verhältnis der Plasmaspiegel von D-MPH zu L-MPH bei Kindern mit ADHS von:
    • 5- bis 10-fach nach retardiertem MPH (20 mg) (Pharmakokinetikstudien, n = 23, E 2b.)28
    • 4- bis 10-fach nach unretardiertem MPH (5 bzw. 10 mg). L-MPH war teils schon nach 4 Stunden nicht mehr messbar. (Pharmakokinetikstudien, n = 23, E 2b.)28
  • einer AUC von L-MPH von 1 bis 15 % derjenigen von D-MPH (Narrativer Review, E 4.)21
  • einem Anteil von D-MPH am zirkulierenden MPH von:
    • etwa 99 % nach neueren flüssigchromatografischen Messungen (Kommentar, E 4.)29
    • 82 % nach älteren gaschromatografischen Messungen, die D-MPH nach Einschätzung der Autoren methodisch bedingt unterschätzten (Kommentar, E 4.)29

Ursache war eine stereoselektive Hydrolyse durch die Carboxylesterase CES1A1, deren katalytische Effizienz für L-MPH (kcat/Km 7,7 pro mM und Minute) höher lag als für D-MPH (1,3 bis 2,1 pro mM und Minute). Die Carboxylesterasen CES2 und CES3 hydrolysierten keines der beiden Enantiomere. (In-vitro-Studie, gereinigte humane Carboxylesterasen, E 2b.)30

Bei transdermaler Gabe (ohne First-Pass-Metabolismus) erreichte L-MPH 50 bis 60 % der D-MPH-Spiegel. Der Beitrag von L-MPH zu Wirkung und Nebenwirkungen des Racemats lag auch dann nach Einschätzung eines Reviews bei höchstens 5 bis 10 %. (Narrativer Review, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 4.)31

(E 2b): D-MPH hemmte die Wiederaufnahme von Dopamin und Noradrenalin stärker als L-MPH (Tierstudie, Ratten, Synaptosomen, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)32, nach zwei Reviews etwa 10-fach. (Narrativer Review, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 4.)31 (Review, herstellerfinanziert, E 4.)33 Keines der Enantiomere setzte Katecholamine aus Synaptosomen frei. (Tierstudie, Ratten, Synaptosomen, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)32

(E 4): Radioaktiv markiertes D-MPH band im Gehirn von Nagern und Primaten selektiv, sättigbar und reversibel an den Dopamintransporter, L-MPH dagegen diffus und unspezifisch. (Narrativer Review, E 4.)21 (Narrativer Review, E 4.)20

Oral gegebenes, C-11-markiertes L-MPH führte bei Pavianen und Ratten zu einer höheren globalen Radioaktivitätsaufnahme ins Gehirn als D-MPH. Im Rattenhirn lag die Radioaktivität nach L-MPH jedoch überwiegend als markierter Metabolit vor, nach D-MPH überwiegend als unverändertes MPH. L-MPH (3 mg/kg i.p.) steigerte bei Mäusen weder die Bewegungsaktivität noch hemmte es die kokaininduzierte Bewegungssteigerung. L-MPH bzw. seine Metaboliten erreichten demnach das Gehirn, L-MPH war aber wohl pharmakologisch inaktiv. (Tierstudie, Paviane, Ratten, Mäuse, E 2b.)34

(E 2b): L-MPH wirkte bei Ratten deutlich schwächer als D-MPH und Racemat auf:

  • striatalen Dopamin-Efflux bei SHR-Ratten (10 mg/kg): geringer Anstieg auf 200 % (± 24) des Ausgangswerts, Noradrenalin im PFC nicht signifikant erhöht (117 % (± 15)) (Review, herstellerfinanziert, E 4.)33
  • Impulsivität (Delay Discounting): D-MPH und Racemat verringerten sie dosisabhängig, L-MPH nicht (Tierstudie, n = 5, Ratten, E 2b.)35
  • Verhaltensauffälligkeiten in einer funktionellen Beobachtungsbatterie nach hohen oralen Einzeldosen (L-MPH 1, 100, 500 mg/kg): am wenigsten unter L-MPH. Weibchen reagierten auf Racemat und L-MPH empfindlicher als Männchen. (Tierstudie, Ratten, 10 Tiere je Geschlecht und Dosis, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 2b.)36

Zur Frage, ob L-MPH die Wirkung von D-MPH beeinträchtigt, fanden sich uneinheitlich:

  • kein Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Wirkung von D-MPH durch L-MPH bei Kindern mit ADHS. Die Enantiomere wandelten sich in vivo nicht ineinander um. D-MPH veränderte die Pharmakokinetik von L-MPH, L-MPH nicht die von D-MPH. (Doppelblinde randomisierte 4-fach-Crossoverstudie, n = 9, E 1b.)19
  • eine additive Wirkung des Racemats bei Ratten, ohne Abschwächung oder Verstärkung von D-MPH durch L-MPH (Tierstudie, n = 5, Ratten, E 2b.)35
  • eine Abschwächung der Wirkung von D-MPH nach Vorbehandlung mit L-MPH bei Ratten (Sekundärzitat über Markowitz (2008) aus Davids et al. (2002)) (Narrativer Review, E 4.)21

1.4. Serdexmethylphenidat (SDX)

Serdexmethylphenidat (SDX) ist ein Prodrug von Dexmethylphenidat (d-MPH) und derzeit nur in den USA zugelassen (Azstarys®, KP415 mit 70 % SDX und 30 % MPH). (Review, Volltext für uns nicht einsehbar, E 4)37
Mehr hierzu unter Serdexmethylphenidat bei ADHS

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