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MPH Teil 2 - Wirkungsweise

MPH Teil 2 - Wirkungsweise

Zuletzt aktualisiert:

2. Wirkungsweise von Methylphenidat

Bedeutung für Betroffene

Methylphenidat (MPH) wirkt vor allem auf die Botenstoffe Dopamin und Noradrenalin. Es blockiert die Transporter, die diese Botenstoffe in die Nervenzelle zurückholen (Wiederaufnahmehemmung). Dadurch bleibt mehr Dopamin und Noradrenalin außerhalb der Nervenzellen wirksam. Am stärksten zeigt sich dies im Striatum. Im Stirnhirn (präfrontaler Cortex) erhöht MPH über die Hemmung des Noradrenalintransporters zugleich Dopamin. Die Aussage, MPH erhöhe Dopamin, ist dennoch nur eingeschränkt richtig. Die Grundfeuerung der Dopaminneurone steigt nicht, und kurze Dopaminstöße wurden in etlichen Studien sogar verringert. Auf Serotonin wirkt MPH kaum. Ein Rauscherleben trat bei schnellem Dopaminanstieg nach Injektion auf, nicht nach oraler Einnahme üblicher Medikamentendosen.

Die Wirkung hängt von der Dosis und vom individuellen Ausgangszustand ab. Niedrige und hohe Dosen können gegensätzlich wirken. Bei längerer Einnahme kann die Zahl der Dopamintransporter steigen. Bei manchen Behandelten muss die Dosis nach einiger Zeit einmalig leicht angepasst werden. Ein genereller Wirkverlust wird nicht berichtet.

Im Gehirn verringerte MPH in vielen Studien Abweichungen in Stirnhirn und Basalganglien. In mehreren Studien glich es auffällige Verbindungen zwischen Hirnregionen denen von Menschen ohne ADHS an. Im EEG vergrößerte MPH häufig die P3, eine Hirnstromantwort auf Reize. Ob sich solche Messungen eignen, um das Ansprechen im Einzelfall vorherzusagen, ist offen.

Bei Kindern mit ADHS verschob MPH eine Unteraktivierung des vegetativen Nervensystems in Richtung der Werte Nichtbetroffener. Herzfrequenz und Blutdruck stiegen an, ohne klinisch relevante Veränderungen im EKG. Auf das Stresshormon Cortisol scheint MPH gering oder gar nicht zu wirken, Testosteron veränderte sich nicht. Zu oxidativem Stress, Entzündungswerten und Schlaf sind die Befunde uneinheitlich. Eine bei ADHS veränderte Schmerzempfindlichkeit glich MPH der von Gesunden an. Bei Vorschulkindern verringerte MPH die Symptome mit mittleren bis großen Effekten, bei niedriger Qualität der Evidenz. Vorschulkinder bauten MPH langsamer ab als Schulkinder.

Viele Detailbefunde dieses Abschnitts stammen aus Tierstudien, oft mit deutlich höheren Dosen als in der Behandlung, oder aus kleinen Studien. Sie sind nur eingeschränkt auf Menschen mit ADHS übertragbar.

Inzwischen existieren erste Computermodelle, die die Wirkung von ADHS-Medikamenten ernsthaft simulieren können. Ein Computermodell für die Simulation von Typ-1-Diabetes wurde von der FDA bereits als Ersatz von präklinischen Tierstudien zugelassen. (Validierungsstudie, n = 24, E 2b)1
Ein Modell zum Vergleich von MPH und Lisdexamfetamin bei 2.600 virtuellen Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit ADHS (mit und ohne Komorbiditäten) berücksichtigte die Wirkung auf Proteine, die bei ADHS involviert sind. (In-silico-Studie, N = 2.600 virtuelle Patienten, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 2b.)2

2.1. Wirkung auf Neurotransmitter

MPH verändert die Neurotransmitterspiegel im Gehirn.

2.1.1. MPH erhöht Dopamin

Bedeutung für Betroffene

Methylphenidat (MPH) erhöht die Menge an Dopamin außerhalb der Nervenzellen (extrazelluläres Dopamin). Der wichtigste Mechanismus ist die Blockade des Dopamintransporters (DAT). Dieser holt Dopamin normalerweise in die Nervenzelle zurück (Wiederaufnahme). Bei üblichen Dosen wird ein großer Teil dieser Transporter besetzt. Am stärksten wirkt MPH im Striatum, einer Hirnregion mit besonders vielen Dopamintransportern. Im präfrontalen Cortex (PFC), der für Planung und Steuerung wichtig ist, wirkte MPH in Tierstudien schon in niedrigen Dosen.

Die Aussage, MPH erhöhe Dopamin, ist zu pauschal. Zu unterscheiden sind die gleichmäßige Grundaktivität (tonisch) und kurze Dopaminstöße, etwa bei unerwarteter Belohnung (phasisch). MPH erhöht nicht die tonische Feuerung der Dopaminneurone, sondern nur den Dopaminspiegel außerhalb der Zellen (extrazellulär). Die phasischen Dopaminstöße wurden in etlichen Studien verringert, in anderen nicht verändert oder sogar verstärkt. Die Befundlage ist hier uneinheitlich.

Weitere Mechanismen werden diskutiert. Dazu gehören ein Dopaminausstrom über den Transporter (Efflux), eine Freisetzung aus Speicherbläschen (Vesikeln) bei sehr hohen Dosen, eine Umverteilung des vesikulären Transporters VMAT2 und Einflüsse auf das dopaminbildende Enzym Tyrosinhydroxylase. Ob MPH die Dopaminbildung tatsächlich steigert, ist nicht geklärt.

Ein Rauscherleben („High“) tritt nur bei schnellem und hohem Dopaminanstieg auf, etwa nach Injektion hoher Dosen, nicht aber nach oraler Einnahme von Medikamentendosen. Das ist auch nicht gefährlich - in der gesamten Medizin macht die Dosis das Gift.

Die Wirkung hängt von der Dosis ab. Niedrige und hohe Medikamentendosen können gegensätzlich wirken. Auch das individuelle Ausgangsniveau des Dopaminsystems beeinflusst, wie stark jemand von MPH profitiert. Bei längerer Einnahme kann die Zahl der Dopamintransporter steigen. Bei manchen Behandelten muss die Dosis nach einiger Zeit einmalig leicht angepasst werden. Ein genereller Wirkverlust wird jedoch nicht berichtet.

Viele Befunde stammen aus Tierstudien an Ratten und Mäusen oder aus Bildgebungsstudien an Gesunden. Sie sind nur eingeschränkt auf Menschen mit ADHS übertragbar.

2.1.1.1. MPH erhöht extrazelluläres und verringert möglicherweise phasisches Dopamin

Bedeutung für Betroffene

Häufig wird pauschal angegeben, MPH erhöhe Dopamin und Noradrenalin. Das greift zu kurz. Zu unterscheiden sind der Dopaminspiegel außerhalb der Nervenzellen (extrazellulär), die gleichmäßige Grundausschüttung (tonisch) und kurze Dopaminstöße als Reaktion auf unerwartete Belohnungen (phasisch). Außerdem wirkt MPH in verschiedenen Hirnregionen unterschiedlich.

Tierstudien fanden, dass niedrig dosiertes MPH bei Nagern vor allem im präfrontalen Cortex (PFC) und im Hippocampus wirkte. Bei Affen stieg Dopamin auch im Striatum an. Die Ergebnisse unterscheiden sich je nach Tierart, Dosis und Messmethode.

MPH erhöht den extrazellulären Dopaminspiegel, vor allem im Striatum, wohl auch im PFC. Ursache ist vor allem, dass Dopamin langsamer in die Zelle zurückgeholt wird. Die tonische Feuerung der Dopaminneurone selbst wird dadurch nicht erhöht.

Die phasischen Dopaminstöße wurden in etlichen Studien verringert. Andere Studien fanden keine Veränderung oder eine Zunahme. Welche Umstände (etwa Dosis oder Empfindlichkeit des Dopamintransporters) den Ausschlag geben, ist offen. Ein erhöhter Grundspiegel bei verringerten Dopaminstößen steht in Einklang mit der Hypothese, dass ADHS von zu niedrigem tonischem und zu hohem phasischem Dopamin gekennzeichnet ist.

Messungen beim Menschen (PET) zeigten, dass der Dopaminanstieg von der Situation abhing. Er trat bei einer belohnten Aufgabe auf, bei einer neutralen nicht. Ein Rauscherleben hing von der Geschwindigkeit des Anstiegs ab. Frauen zeigten in einer Studie im ventralen Striatum einen stärkeren Dopaminanstieg als Männer. Bei unbehandelten Erwachsenen mit ADHS fiel der Dopaminanstieg im Nucleus caudatus geringer aus als bei Vergleichspersonen.

Elektrophysiologische Tierstudien fanden, dass Stimulanzien die Feuerrate dopaminerger Neurone senkten und die bestimmter nachgeschalteter Neurone erhöhten.

Viele Quellen berichten lediglich pauschal eine Wirkung auf Dopamin und Noradrenalin.
Die pauschale Angabe, dass MPH Dopamin erhöht, hilft letztendlich nicht weiter, da zwischen tonischer und phasischer Dopaminausschüttung und extrazellulärem Dopaminspiegel sowie zwischen der Wirkung in verschiedenen Gehirnregionen zu unterscheiden ist.

  • (E 2b): Anstieg von Dopamin und Noradrenalin im PFC (Lehrbuch, E 4)3 (Tierstudie, Ratten, E 2b)4 (Tierstudie, Ratten, E 2b)5
  • (E 2b): MPH-Dosen, deren Plasmaspiegel im Bereich der therapeutischen Anwendung für ADHS liegen, wie (Tierstudie, Ratten, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b)6 (Tierstudie, jugendliche Ratten, 4 Wochen, E 2b)7
    • 1,0 mg/kg bei Ratten
      • erhöhen extrazelluläres Noradrenalin im Hippocampus um 100 %
      • verändern Dopamin im Nucleus accumbens (Striatum) nicht wesentlich
    • 2,5 mg/kg bei Ratten
      • erhöhen extrazelluläres Noradrenalin im Hippocampus um 150-175 %
      • verändern Dopamin im Nucleus accumbens (Striatum) nicht wesentlich.
  • Bei gesunden adulten Ratten erhöht MPH
    • Dopamin im PFC, Striatum und Nucleus accumbens (Spitzenwerte 253 %, 209 % und 267 % des Ausgangswerts bei 3 mg/kg i.p.) sowie (Tierstudie, Ratten, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 2b.)8
      • ex vivo hoch konzentriert (100 µM): Dopamin-Efflux im PFC, teilweise aus noradrenergen Terminals (Tierstudie, N = 27, Ratten, E 2b.)9
      • ex vivo niedrig konzentriert (10 µM): kein Dopamin-Efflux (Tierstudie, N = 27, Ratten, E 2b.)9
      • bei Mäusen erhöhte eine chronische Gabe von 3 mg/kg (21 Tage) extrazelluläres Dopamin und Noradrenalin im PFC (Tierstudie, Mäuse, 21 Tage, E 2b.)10
    • Noradrenalin im PFC (Spitzenwert 199 % des Ausgangswerts bei 3 mg/kg i.p., in Striatum und Nucleus accumbens nicht gemessen) (Tierstudie, Ratten, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 2b.)8
    • Dopamin und Noradrenalin im PFC, kaum aber in anderen Gehirnbereichen (Tierstudie, Ratten, E 2b)11
      • auch in niedrigen Dosen von 0,25 mg i.P. / kg
  • Bei gesunden Affen bewirkte MPH: (Tierstudie, Rhesusaffen, E 2b)12
    • Striatum: niedrig und hoch dosiert: konsistenter Dopaminanstieg
    • PFC: nur bei hoher Dosis Dopaminanstieg
  • Bei Mäusen bewirkte 3 mg/kg MPH als Einzelgabe wie chronisch (21 Tage)
    • Striatum: keine Veränderung der extrazellulären Spiegel von Noradrenalin, Dopamin oder Serotonin (Tierstudie, Mäuse, 21 Tage, E 2b.)10

Zusammenfassend scheint niedrig dosiertes MPH bei Nagern vorwiegend den PFC und den Hippocampus zu beeinflussen, während bei Primaten auch das Striatum beeinflusst wird.

Tonisches Dopamin vermittelt die regulierende (inhibierende) Kontrolle des PFC auf das ventrale Striatum, hemmt also die (phasische) Aktivität des Striatums. Auf unerwartet positive Belohnungsreize feuert das Striatum phasisch dopaminerg und aktiviert dopaminerge postsynaptische Rezeptoren. Die tonische Kontrolle ist also hemmend und moduliert das exzitatorische phasische Feuern auf unerwartet positive Belohnungsreize. (Buchkapitel, Volltext für uns nicht einsehbar, E 4)13

Stimulanzien: (Tierstudie, Ratten, E 2b.)14

  • erhöhten die Feuerrate postsynaptischer Neurone im Globus pallidus und verringerten die Feuerrate dopaminerger Neurone der Substantia nigra pars compacta, ohne bevorzugte Wirkung auf präsynaptische Autorezeptoren
  • verkürzten die Periode postsynaptischer Multisekunden-Oszillationen im Globus pallidus von etwa 30 Sekunden auf 5 bis 10 Sekunden. Bereits 1,0 mg/kg MPH oder 0,2 mg/kg D-Amp zeigten dabei Wirkung.
  • 0,2 mg/kg D-Amp zeigte jedoch nur eine geringe präsynaptische Wirkung. D-Amp wirkte stärker postsynaptisch.

MPH erhöht extrazelluläres Dopamin und verringert phasisches Dopamin im Striatum.
Dies steht in Einklang mit der Hypothese von Grace, wonach ADHS von verringertem tonischem und erhöhtem phasischem Dopamin gekennzeichnet ist. Dieses Modell dürfte zumindest für die meisten ADHS-Fälle zutreffen. Mehr hierzu unter Dopaminausschüttung (tonisch, phasisch) und Kodierung

2.1.1.1.1. MPH erhöht extrazelluläres Dopamin

Bedeutung für Betroffene

MPH erhöht die Dopaminmenge außerhalb der Nervenzellen, vor allem im Striatum. Ursachen sind eine Hemmung der Wiederaufnahme von Dopamin in die Zelle und, nach Tierstudien, ein zusätzlicher Dopaminausstrom über den Transporter. Die Feuerung der Dopaminneurone selbst wird nicht erhöht. Daher ist die Aussage, MPH erhöhe tonisches Dopamin, nicht korrekt.

In Bildgebungsstudien (PET) beim Menschen stieg Dopamin nach üblichen oralen Dosen messbar an. Der Anstieg hing von der Situation ab. Bei einer belohnten Rechenaufgabe stieg Dopamin, bei einer neutralen Aufgabe nicht. Interesse und Motivation für die Aufgabe waren unter MPH höher. Ein Rauscherleben („High“) trat vor allem bei schnellem Dopaminanstieg auf, wie nach intravenöser Gabe. Frauen zeigten in einer Studie im ventralen Striatum einen stärkeren Dopaminanstieg als Männer. Bei Jugendlichen mit ADHS hing die Stärke des Anstiegs mit der Schwere der Aufmerksamkeitsdefizite zusammen. Bei unbehandelten Erwachsenen mit ADHS fiel der Anstieg im Nucleus caudatus geringer aus als bei Vergleichspersonen.

(E 1b): MPH erhöht extrazelluläres Dopamin (Tierstudie, Mäuse, E 2b)15 (Tierstudie, Ratten, E 2b)16 (RCT, n = 20, E 1b)17, insbesondere im Striatum (Narrativer Review, E 4)18 (Tierstudie, N = 27, Ratten, E 2b)9, jedoch wohl auch im PFC (Tierstudie, N = 60, SHR-Ratten, 4 Wochen, E 2b)19.

Die Aussage “MPH erhöht tonisches Dopamin” wäre dagegen nicht korrekt, weil die tonische Feuerung selbst durch MPH nicht erhöht wird. Die Hemmung der Wiederaufnahme führt lediglich zu einer Erhöhung des extrazellulären Dopaminspiegels, nicht zur Veränderung der tonischen Feuerung.

Als Gründe für die Erhöhung von extrazellulärem Dopamin durch MPH wurde ermittelt

  • eine Hemmung der Dopaminwiederaufnahme (Tierstudie, Mäuse, E 2b)15
  • ein erhöhter Dopamin-Efflux durch Umkehr des Dopamin-Wiederaufnahmetransporters im Striatum (Tierstudie, N = 27, Ratten, E 2b)9

MPH erhöhte bei einer Glücksspielaufgabe die Reaktionsstärke und die mit der Belohnungserwartung verbundenen BOLD-Signale im ventralen Striatum, (RCT, n = 20, E 1b)17 was darauf hindeute, dass der striatale tonische Dopaminspiegel ein durchschnittliches Belohnungserwartungssignal darstelle, das die phasische dopaminerge Reaktion auf die Belohnung moduliert.

(E 2b): MPH erhöhte beim Menschen das extrazelluläre Dopamin, gemessen als verringerte Bindung von D2/3-Radioliganden in der PET, nach:

  • oraler Gabe:
    • 20 % (± 12) verringerte D2-Rezeptor-Verfügbarkeit (Bmax/Kd) im Striatum nach 0,8 mg/kg (± 0,11) (Einfachblinde placebokontrollierte PET-Studie, n = 11, E 2b.)20
    • extrastriatal nach 40 bis 60 mg (im Mittel 0,63 mg/kg) um folgende Werte verringertes Verteilungsvolumen von [11C]FLB 457: (Doppelblinde placebokontrollierte PET-Studie, N = 12, n = 10, E 2b.)21
      • 7,2 % im frontalen Kortex
      • 6,3 % im temporalen Kortex
      • 5,7 % im Thalamus
  • intravenöser Gabe:
    • 24 % verringerte [11C]Racloprid-Bindung im gesamten Striatum nach 0,25 mg/kg (Offene PET-Studie, n = 6, E 2b.)22

Die extrastriatale Bindungsänderung korrelierte in allen Regionen mit der MPH-Dosis in mg/kg. (Doppelblinde placebokontrollierte PET-Studie, N = 12, n = 10, E 2b.)21

Die Dopaminerhöhung war kontextabhängig. 20 mg MPH oral erhöhten das extrazelluläre Dopamin im Striatum nur in Verbindung mit einer belohnten Rechenaufgabe, nicht bei einer neutralen Aufgabe. Die Rechenaufgabe allein (unter Placebo) erhöhte Dopamin nicht. Interesse und Motivation für die Aufgabe waren unter MPH höher und korrelierten mit dem Dopaminanstieg. (Einfachblinde placebokontrollierte PET-Studie, n = 16, E 2b.)23

(E 1b): Ein Rauscherleben („High“) hing von der Geschwindigkeit des Dopaminanstiegs ab:

  • Intravenöses MPH (0,25 mg/kg) erhöhte striatales Dopamin signifikant schneller als orales MPH (60 mg). Je kürzer die Zeit bis zum Dopaminmaximum im Putamen, desto stärker war das „High“ (oral r = −0,76, intravenös r = −0,69). (Doppelblinde randomisierte placebokontrollierte Crossoverstudie, n = 20, E 1b.)24
  • Belohnende Wirkung trat nur bei schnellem Dopaminanstieg auf, wie nach intravenöser Gabe (Review, E 4.)25
  • Euphorie korrelierte mit der Bindungsänderung im dorsalen Striatum (Offene PET-Studie, n = 6, E 2b.)22

Frauen zeigten nach oralem (60 mg) wie intravenösem (0,5 mg/kg) MPH eine signifikant stärkere Dopaminfreisetzung im ventralen Striatum (Nucleus accumbens) als Männer, nicht aber im dorsalen Striatum. Nach oraler Gabe berichteten 83,3 % der Frauen und 45 % der Männer eine spürbare Wirkung. Die MPH-Plasmaspiegel erklärten den Unterschied nicht. Nach intravenöser Gabe waren sie bei Männern sogar höher. (Zwei einfachblinde placebokontrollierte PET-Kohorten, n = 95, E 2b.)26

D-MPH erhöhte bei SHR-Ratten dosisabhängig den Noradrenalin-Efflux im PFC und den Dopamin-Efflux im Striatum, den Dopamin-Efflux prozentual etwa doppelt so stark. Der Noradrenalinanstieg verlief langsamer und hielt länger an. Das Maximum lag für beide Transmitter 30 bis 60 Minuten nach Gabe. Basal war bei SHR-Ratten der Noradrenalin-Efflux im PFC vermindert, die striatale und mesolimbische Dopaminübertragung dagegen überaktiv. (Review, herstellerfinanziert, E 4.)27

MPH (10 mg/kg i.p.) erhöhte den elektrisch stimulierten Dopamin-Efflux im dorsalen Striatum bei periadoleszenten Ratten (28 Tage alt) deutlich stärker als bei adulten (65 Tage alt), Amphetamin (1 mg/kg) nicht. Bewegungsaktivität und Stereotypien stiegen unter Dopamin-Wiederaufnahmehemmern (MPH, GBR12909, Nomifensin) bei Adoleszenten stärker als bei Adulten, unter Dopamin-Freisetzern (Amphetamin, MDMA) nicht. (Tierstudie, männliche Ratten, E 2b.)28

MPH blockierte bei gesunden Erwachsenen nach einer PET-Studie (60 mg oral) die Dopamintransporter zu 60 % (± 11) und erhöhte das extrazelluläre Dopamin um 16 % (± 8). Die interindividuelle Variabilität des Dopaminanstiegs korrelierte nicht signifikant mit dem Grad der DAT-Blockade, sondern beruhte vorwiegend auf Unterschieden in der Dopaminfreisetzung. (PET, [11C]Kokain und [11C]Racloprid, n = 10, Gesunde, E 2b.)29 Da das freigesetzte Dopamin die Besetzung des D2-Rezeptors durch den Radioliganden beeinflusst, hängt der messbare Dopaminanstieg vom Zusammenspiel von DAT-Blockade und endogener Dopaminfreisetzung ab.
Das durch orales MPH freigesetzte striatale Dopamin verteilte sich regional unterschiedlich. Die Dopaminfreisetzung im postkommissuralen Caudatum sagte die Wirkung auf das Reversal Learning vorher, die im ventralen Striatum die Wirkung auf das räumliche Arbeitsgedächtnis. Impulsivere Personen zeigten eine stärkere Dopaminfreisetzung und profitierten mehr. (PET, [11C]Racloprid, Gesunde, E 2b.)30 Mehr zu diesem Befund unter 5.6.

Die Stärke des MPH-bedingten Dopaminanstiegs im rechten Striatum ([11C]Racloprid-PET nach 0,3 mg/kg MPH oral) korrelierte bei unmedizierten Jugendlichen mit ADHS mit der Schwere der Defizite im CPT für: (PET-Studie, n = 9, E 3.)31

  • Aufmerksamkeit r = 0,81
  • Impulskontrolle r = 0,68
  • Informationsverarbeitung r = 0,66
  • Konstanz der Aufmerksamkeit (Variabilität) r = 0,60

Bei Jugendlichen mit ADHS nach Frühgeburt oder Geburtstrauma korrelierte der MPH-bedingte Abfall der Racloprid-Bindung im Striatum positiv mit den Kommissionsfehlern. Die Autoren deuteten dies als Hinweis auf eine niedrige extrazelluläre Dopaminkonzentration bei Impulsivität. (PET-Studie, n = 6, E 3.)32
Zum Zusammenhang zwischen MPH-bedingtem Dopaminanstieg im ventralen Striatum und Langzeitansprechen siehe unter 5.6.

Intravenöses MPH bewirkte bei unbehandelten Erwachsenen mit ADHS einen geringeren Dopaminanstieg (geringere Abnahme der [11C]Racloprid-Bindung) im linken und rechten Nucleus caudatus als bei Kontrollen (p unter 0,05), explorativ auch in Hippocampus und Amygdala (p unter 0,001). Der abgeschwächte Dopaminanstieg im Caudatus korrelierte mit Unaufmerksamkeit (p unter 0,05) und mit stärkerem subjektivem „drug liking“ (p unter 0,01). Unter Placebo war die D2/D3-Rezeptorverfügbarkeit im linken Caudatus bei ADHS niedriger (p unter 0,05). (PET-Studie, N = 43, n = 19, Einzeldosis i.v., E 3.)33

2.1.1.1.2. MPH kann phasisches Dopamin verringern

Bedeutung für Betroffene

Kurze Dopaminstöße (phasisches Dopamin), etwa bei unerwarteter Belohnung, wurden durch MPH in etlichen Studien verringert. Andere Studien fanden keine Veränderung. Eine Tierstudie an einem ADHS-Rattenmodell fand eine Verstärkung, vor allem bei niedriger Dosis. Die Befundlage ist widersprüchlich. Möglicherweise kommt es auf Umstände wie die Dosis oder die Empfindlichkeit des Dopamintransporters an.

Als Ursache der Verringerung werden Veränderungen in den Speicherbläschen (Vesikeln) der Nervenzelle diskutiert. Die bloße Hemmung der Wiederaufnahme kann nicht der Grund sein, da ein anderer Wiederaufnahmehemmer die Dopaminstöße verstärkte. Eine Hypothese geht davon aus, dass der erhöhte Grundspiegel die relative Stärke der Dopaminstöße senkt. In einer Tierstudie blieben die Dopaminstöße unverändert, wobei ein hemmender Rückkopplungsmechanismus über D2-Autorezeptoren vermutet wurde. Eine andere Tierstudie fand dagegen keine Beteiligung dieser Autorezeptoren an der Verringerung.

(E 1b): Etliche Studien fanden eine Verringerung phasischen Dopamins durch MPH, (Tierstudie, Mäuse, E 2b)15 (RCT, n = 20, E 1b)17 manche jedoch auch keine Veränderung (Tierstudie, Ratten, E 2b)16 (Tierstudie, N = 27, Ratten, E 2b)9 oder eine Erhöhung. Hier könnte es auf die Umstände ankommen (z.B. Dosierung, DAT-Empfindlichkeit).

Die deutliche Verringerung der phasischen (synaptischen) Freisetzung von Dopamin dürfte auf einer Abnahme der Synapsinphosphorylierung beruhen (Tierstudie, Mäuse, E 2b)15
Die Hemmung des phasischen Dopamins ist keine Folge einer präsynaptischen D2-Autorezeptor-Aktivierung, da diese (Tierstudie, Mäuse, E 2b)15

  • a. auch in Gegenwart des D2-Antagonisten Sulpirid und
  • b. auch in DAT-CI-Striatalschnitten auftritt, in denen eine Aktivierung von D2-Autorezeptoren durch einen erhöhten extrazellulären DA-Spiegel nicht erfolgen kann
    Die Hemmung des phasischen Dopamins könnte - wie bei Kokain - möglicherweise auf einer Verringerung des synaptischen Vesikel-Neurotransmitters beruhen. (Tierstudie, Mäuse, E 2b)15 Kokain könnte als lipophile schwache Base den vesikulären pH-Gradienten kollabieren lassen, ähnlich wie die für Amphetamine berichteten “schwachen Basenwirkungen”, oder auf Vesikel einwirken. Es bestehen Hinweise, dass die synaptischen Vesikeln ziemlich “undicht” sein können und ständig Dopamin in das Zytosol verlieren. Dieser Eindruck wird durch die Wirkung von Reserpin gestützt, das die synaptischen Vesikel schnell von Dopamin entleeren kann.

Eine Studie fand, dass MPH phasisches Dopamin nicht veränderte, wobei ein hemmender Feedback-Mechanismus über D2-Autorezeptoren vermutet wurde, weil ein parallel zu MPH gegebener D2-Antagonist dazu führte, dass MPH auch phasisches Dopamin erhöhte. (Tierstudie, Ratten, E 2b)16

Eine akute MPH-Gabe erhöhte bei Ratten die Feuerungsaktivität von PFC-Pyramidalneuronen und potenzierte die NMDA-induzierte Neurotransmission (Sekundärzitat über Di Miceli (2022), die auf eine eigene frühere Studie verwiesen). (Tierstudie, N = 27, Ratten, E 2b.)9

Der DAT-Blocker Nomifensin verstärkte das phasische dopaminerge Signal (Tierstudie, Mäuse, E 2b)15, sodass Dopaminwiederaufnahmehemmung an sich nicht der Grund für die Verringerung des phasischen Dopamins durch MPH sein kann.
Eine Übersicht über Tiermodelle nannte die Hypothese, dass Stimulanzien die phasische Dopaminfreisetzung verstärken. Befunde an 6-OHDA-lädierten Ratten deuteten zudem darauf hin, dass Psychostimulanzien die Hyperaktivität nicht über eine DAT-Hemmung, sondern über eine Hemmung der Noradrenalin- und Serotonintransporter verringerten. (Narrativer Review, E 4.)34

Eine Hypothesenarbeit führte die Verringerung des phasischen Dopamins darauf zurück, dass niedrig dosiertes MPH (0,2 bis 0,5 mg/kg) das ruhende extrazelluläre Dopamin mehrfach erhöht und dadurch die relative impulsgetriggerte Freisetzung und die postsynaptische Aktivierung senkt, während hohe Dosen generell stimulieren. (Hypothesenarbeit, E 4.)35
Gegenläufig fand eine Tierstudie, dass MPH das phasische Dopamin erhöhen kann. Die phasischen Dopaminsignale auf belohnungsankündigende Reize waren bei der spontan hypertensiven Ratte (SHR, ADHS-Modell) kleiner als bei der Kontrollratte. MPH verstärkte die Reizantworten bei der SHR stärker als bei der Kontrollratte, vor allem in niedriger Dosis. Eine höhere Dosis erhöhte Reiz- und Stimulationsantwort in beiden Stämmen gleich. (Tierstudie, SHR und Sprague-Dawley-Ratten, In-vivo-Voltammetrie, E 2b.)36

2.1.1.1.3. Stimulanzien verändern dopaminerge Feuerrate

Stimulanzien: (Tierstudie, Ratten, E 2b.)14

  • erhöhten die Feuerrate (nicht dopaminerger) Neurone im Globus pallidus dosisabhängig
    • MPH maximal bei 3,2 mg/kg
    • D-AMP maximal bei kumulativ 0,8 mg/kg
  • verringerten die Feuerrate dopaminerger Neurone in der Substantia nigra pars compacta
    • MPH um bis zu 96 %
    • D-AMP um bis zu 99 %

(E 2b): MPH hemmt die Feuerrate dopaminerger Mittelhirnneurone und demaskiert zugleich eine nicht-dopaminerge, über Alpha-1-Rezeptoren vermittelte Erregung, die nach Gabe eines D2-Antagonisten sichtbar wird. Elektrophysiologische Tierstudien fanden:

  • an VTA-Dopaminneuronen eine Hemmung der Feuerrate, die durch den D2-Antagonisten Raclopride aufgehoben wurde und in eine über den Ausgangswert gesteigerte, Alpha-1-vermittelte (prazosin-sensitive) Burst-Aktivität umschlug. MPH verlängerte zugleich den PFC-UP-State und verschob die funktionelle Kopplung zwischen PFC und VTA von negativ zu positiv (D2-vermittelt). (Tierstudie, Ratten, Doppelableitung PFC/VTA, E 2b.)37
  • an Dopaminneuronen eine DA-vermittelte Hemmung der Feuerrate zusammen mit einer nicht-DA-vermittelten Erregung mit Bursting und einer 0,5 bis 1,5 Hz-Oszillation, die Alpha-1-Rezeptoren und intakte Vorderhirn-Afferenzen voraussetzte. (Tierstudie, Ratten, Einzelzellableitung VTA, E 2b.)38
  • an VTA-Dopaminneuronen (2 mg/kg i.v.) eine gesenkte Feuer- und Burst-Aktivität, die der D2-Antagonist Eticloprid umkehrte. Kombiniert lag die Aktivität über dem Ausgangswert und hing von Alpha-1-, D1-Rezeptoren und NMDA-Transmission ab. Chronisches MPH in der Adoleszenz dämpfte den Effekt im Erwachsenenalter. (Tierstudie, Ratten, In-vivo-Einzelzellableitung, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)39
  • an Mittelhirn-Dopaminneuronen eine Hemmung des spontanen Feuerns mit Hyperpolarisation, die Sulpirid (D2) aufhob und die nach Depletion des Dopamins abnahm. Die Hemmung beruhte somit auf neu synthetisiertem, infolge der Wiederaufnahmehemmung extrazellulär akkumuliertem Dopamin. (Tierstudie, Ratten, Mittelhirnschnitte, E 2b.)40
  • im Neostriatum eine biphasische, dosisabhängige Wirkung. 10 mg/kg MPH senkten die Feuerrate, 20 bis 25 mg/kg erhöhten sie, während die Substantia nigra pars compacta durchgehend gehemmt blieb. Alle Effekte waren durch Haloperidol reversibel. (Tierstudie, Ratten, Einzelzellableitung, E 2b.)41
2.1.1.2. MPH bindet an DAT (Wiederaufnahmehemmung)

Bedeutung für Betroffene

MPH bindet an den Dopamintransporter (DAT) und den Noradrenalintransporter (NET) und hemmt so die Wiederaufnahme dieser Botenstoffe in die Nervenzelle. An Dopaminrezeptoren selbst bindet MPH nach einer Übersicht nicht. Die rechtsdrehende Form (d-MPH) bindet am stärksten, die linksdrehende Form (l-MPH) nur schwach.

Dopamintransporter finden sich besonders dicht im Striatum, im präfrontalen Cortex dagegen wenig. Daher hebt MPH die Dopaminaktivität vor allem im Striatum an. Welche Hirnregion für die therapeutische Wirkung entscheidend ist, ist nicht abschließend geklärt.

Die Blockade der Transporter ist dosisabhängig. Beim Menschen blockierten übliche orale Dosen einen großen Teil der Dopamintransporter, die Hälfte bei etwa 0,25 mg/kg. Bei Erwachsenen mit ADHS und zusätzlicher Kokainabhängigkeit war die Transporterbelegung geringer.

Mehrere Studien fanden bei unbehandelten Erwachsenen mit ADHS eine erhöhte Dichte der Dopamintransporter im Striatum, die unter MPH deutlich sank, einhergehend mit einer klinischen Besserung. In einer kleinen Studie wiesen alle Personen, die gut auf MPH ansprachen, eine erhöhte Transporterverfügbarkeit auf. Nach 12 Monaten Behandlung war die Transporterverfügbarkeit in einer anderen Studie dagegen um 24 % erhöht. Erhöhte Transporterwerte könnten daher auch eine Folge der Behandlung sein und nicht allein ein Merkmal von ADHS. Tierstudien kamen je nach Modell, Alter und Dosis zu unterschiedlichen Ergebnissen.

Ob die Stärke der Transporterbelegung mit der Besserung zusammenhängt, ist uneinheitlich. Eine Studie fand keinen Zusammenhang mit den ADHS-Symptomen, eine andere einen Zusammenhang mit der Abnahme impulsiver Entscheidungen.

Methylphenidat als Dopaminwiederaufnahmehemmer erhöht den Dopaminspiegel im synaptischen Spalt. (Lehrbuch, E 4)3 MPH hemmt den Dopamintransporter und den Noradrenalintransporter (Lehrbuch, E 4)42 Daraus könnte geschlossen werden, dass der Wirkort von MPH dort liegt, wo ein Dopaminmangel besteht. Im mesokortikalen Modell von ADHS wäre dies der PFC. SPECT- und PET-Studien zeigen jedoch eindeutig, dass MPH primär die Dopaminaktivität im Striatum anhebt, was gegen den PFC als (alleinigen) Wirkort spricht (was mit der niedrigen DAT-Anzahl im PFC und der hohen DAT-Anzahl im Striatum korreliert). Da nach dem mesokortikalen Modell von ADHS die Dopamin-Aktivität im ventralen Striatum überhöht sei, müsste MPH, wenn es dort erhöhend wirkt, die Symptome eher verschlimmern als verbessern. Niedrig dosiert können Stimulanzien wie MPH die phasische Dopamin-Freisetzung hemmen, indem sie die hemmende tonische Kontrolle verstärken. (Narrativer Review, Volltext für uns nicht einsehbar, E 4)43 In einer fMRI-Studie wiesen Kinder mit ADHS ohne Medikamente jedoch frontal eine erhöhte und striatal eine verringerte Aktivierung auf, was gegen die Theorie des mesokortikalen Mangels spricht. MPH erhöhte bei Kindern mit wie ohne ADHS die frontale Durchblutung, aber nur bei Kindern mit ADHS erhöhte es die striatale Durchblutung. Es ist deshalb offen, ob die beobachteten frontalen Defizite bei ADHS eine zentrale Dysfunktion im PFC oder einen mangelnden Input aus anderen dopaminergen Systemen abbilden. Da fast alle psychischen Störungen eine gewisse frontale Dysfunktion zeigen, sei unklar, ob die ätiologischen Defizite bei ADHS nicht andere Ursachen haben. (Buchkapitel, Volltext für uns nicht einsehbar, E 4)13
Methylphenidat (2 Wochen) verringerte erhöhte striatale Dopamin-Transporter-Dichten bei einem Rattenmodell des ADHS-Mischtyps (SHR/NCrl) stärker als bei einem Modell des unaufmerksamen Typs (WKY/NCrl), insbesondere bei Gabe vor der Pubertät. (Tierstudie, Ratten, 2 Wochen, E 2b.)44 Eine Studie fand dagegen eine Erhöhung der DAT- und D1-Rezeptor-Bindung durch chronisch hoch dosiertes MPH (3 Monate) bei jugendlichen Ratten in mehreren Teilbereichen der Basalganglien, insbesondere in den kaudaleren Abschnitten des Nucleus caudatus und des Putamen. Nach einem Monat Abstinenz bestanden keine Unterschiede mehr. (Tierstudie, Ratten, 3 Monate, E 2b.)45

  • MPH bindet an die Dopamintransporter, deren Dichte im Striatum am höchsten ist. Die Bindung von MPH im Cerebellum und im Hippocampus beträgt weniger als ein Zehntel hiervon. (Buchkapitel, Volltext für uns nicht einsehbar, E 4)46

  • (E 2b): MPH bindet nicht an Dopaminrezeptoren, sondern vorwiegend an DAT und NET, schwächer auch an α-Adrenozeptoren (Ki 0,86 bis 5,6 µM). (Narrativer Review, E 4.)47 (In-vitro-Studie, Rattenhirn, E 2b)48 (Anders: (E 2b): MPH soll postsynaptische D1-Rezeptoren aktivieren. (Lehrbuch, E 4)3 (Tierstudie, jugendliche Ratten, 4 Wochen, E 2b)49 )

    • d-MPH bindet am stärksten, und zwar an
      • DAT mit IC50 = 23 nM, Ki = 161 nM;
      • NET mit IC50 = 39 nM, Ki = 206 nM
    • d/l-MPH-Racemat bindet etwas schwächer, und zwar an (Narrativer Review, E 4.)47
      • DAT mit IC50 = 20 nM, Ki = 121 nM
      • NET mit IC50 = 51 nM, Ki = 788 nM
    • l-MPH bindet am schwächsten, und zwar an (Narrativer Review, E 4.)47
      • DAT mit IC50 = 1600 nM, Ki = 2250 nM
      • NET mit IC50 über 10.000 nM, Ki über 10.000 nM

  • MPH-Medikamentendosen bewirken eine MPH-Plasmakonzentration von rund 20 bis 30 nM, was ausreicht, um einen erheblichen Teil der Dopamintransporter zu besetzen. Diese Wirkung deckt sich mit der von D-AMP. (Narrativer Review, Volltext für uns nicht einsehbar, E 4)43

  • MPH-Responder (12 von 18) wiesen alle eine erhöhte DAT-Verfügbarkeit im Striatum auf, 5 von 6 Nonrespondern eine verringerte. (Offene Studie, n = 18, 10 Wochen, E 3.)50

  • 12 Monate MPH erhöhten die striatale DAT-Verfügbarkeit bei zuvor unmedizierten Erwachsenen mit ADHS um 24 %. (Kontrollierte Längsschnittstudie, N = 29, n = 18, 12 Monate, E 2b.)51

  • 54 mg OROS-MPH über 2 Wochen besetzten bei Erwachsenen mit ADHS 44 % (95%-KI 36 bis 52 %) der DAT im Nucleus caudatus und 36 % (95%-KI 25 bis 47 %) im Putamen, bei komorbider Kokainabhängigkeit nur 34 % (95%-KI 27 bis 46 %) bzw. 31 % (95%-KI 19 bis 47 %). Die DAT-Belegung korrelierte nicht mit der Besserung der ADHS-Symptome (Offene SPECT-Studie, n = 24, 2 Wochen, E 2b.)52

  • anders:

    • geringerer Dopamin- und Noradrenalinanstieg im Striatum (Lehrbuch, E 4)3
    • Kein Dopaminanstieg im Striatum durch MPH dagegen bei DAT(-/-)-Mäusen, wohl aber bei DAT(+/-)- und DAT(+/+)-Mäusen (Tierstudie, Mäuse, E 2b)53 Offenbar ist das Maß der Expression/Empfindlichkeit der DAT für die positive oder negative Modulation der phasischen Dopaminausschüttung ausschlaggebend. (Tierstudie, Mäuse, E 2b)15

(E 2b): Die DAT-Blockade durch MPH ist dosisabhängig. PET- und SPECT-Studien fanden:

  • beim Menschen (120 min nach oraler Gabe) eine Blockade von 12 % (SD 4) bei 5 mg, 40 % (SD 12) bei 10 mg, 54 % (SD 5) bei 20 mg, 72 % (SD 3) bei 40 mg und 74 % (SD 2) bei 60 mg, mit einer halbmaximalen Blockade bei 0,25 mg/kg. (PET, [11C]Kokain, n = 7, Gesunde, E 2b.)54
  • bei der Ratte eine striatale Senkung des Bindungsindex von 3,5 (± 0,9) auf 2,4 (± 0,8) nach 3 mg/kg (p = 0,026) und auf 1,7 (± 0,6) nach 10 mg/kg (p unter 0,001). (Tierstudie, Ratten, SPECT [123I]FP-CIT, herstellerfinanziert, E 2b.)55
    Das Hirnmaximum trat erst 60 min nach Gabe auf, entsprechend dem Zeitverlauf der Verhaltenswirkung. Dieser Zeitwert wurde bei Pavianen gemessen. (PET, [11C]Kokain, n = 7, Gesunde, E 2b.)54 Ein Review ergänzte, dass therapeutische Dosen über 50 % der DAT blockieren, nur d-threo-MPH an den DAT bindet, der Hirnpeak nach 60 bis 90 min erreicht wird und der Dopaminanstieg von der Dopaminfreisetzungsrate und vom Alter abhängt (Ältere zeigten geringere Effekte). (Narrativer Review, E 4.)56
    Eine Dosis-Belegungs-Beziehung für MPH und Kokain war im Tier- und Humanvergleich nicht unterscheidbar (etwa 50 % DAT-Belegung bei 0,25 mg/kg, etwa 80 % bei 1 mg/kg). Bei gleicher Belegung steigerte MPH die Lokomotion stärker. (Tier- und Humanvergleich, Mäuse und PET-Daten, E 2b.)57
    Bei unbehandelten Erwachsenen mit ADHS war die striatale DAT-Bindung erhöht und sank unter MPH deutlich, einhergehend mit klinischer Besserung: (E 2b)
  • DAT-Bindung 1,43 (± 0,18) gegenüber Kontrollen 1,22 (± 0,06, p unter 0,001), unter MPH (3 x 5 mg/Tag) 1,00 (± 0,14, p unter 0,001) (SPECT [99mTc]TRODAT-1, n = 17, E 2b.)58
  • DAT-Bindung 1,43 (± 0,18) gegenüber Kontrollen 1,22 (± 0,05, p unter 0,001), unter MPH (3 x 5 mg/Tag, 4 Wochen) 1,02 (± 0,23, p unter 0,001) (SPECT [99mTc]TRODAT-1, n = 10, 4 Wochen, E 2b.)59
    On-MPH senkte bei Jungen mit ADHS die striatale DAT-Bindung um 29,9 % (t = −4,12, p = 0,002). Eine stärkere Senkung und eine höhere Ausgangsbindung gingen mit höheren Symptomratings ohne MPH einher (r = 0,68, p = 0,01, bzw. r = 0,56, p = 0,04). (Within-Subject-SPECT [123I]Beta-CIT, n = 13, E 2b.)60 Mehr zu diesem Responding-Aspekt unter 5.6.
    Ein Längsschnitt mit dualer PET fand unter retardiertem MPH eine Senkung der DAT-Bindung in Caudatum und Putamen und der NET-Bindung in Thalamus und Pons. Eine höhere Ausgangs-DAT im Putamen sagte eine Besserung der Daueraufmerksamkeit vorher. (Längsschnitt-PET, DAT [18F]FEPE2I und NET [18F]FMeNER-D2, n = 21 vor, n = 12 nach Behandlung, E 2b.)61 Mehr unter 5.6 und 2.1.2.2.
    Nach einer In-vitro-Studie unterscheidet sich die Interaktion von MPH mit dem DAT von der des Kokains, von GBR12909 und von Amphetamin. MPH und Benztropin zeigten gegenüber einer DAT-Mutante (S356,359A) eine verringerte Affinität in der Ligandenverdrängung, nicht aber in der Hemmung der Dopaminaufnahme. (In-vitro-Studie, COS-7-Zellen mit Wildtyp- und Mutanten-DAT, E 2b.)62
    Die Dauer der psychostimulanten Wirkung hing von der Verweildauer am DAT ab. Eine langsame Dissoziation vom DAT (langsames koff) sagte eine anhaltendere Wirkung in vivo vorher. MPH und Kokain wirkten kürzer als S-Enantiomere verwandter Verbindungen. (In-vitro- und Computationsstudie mit Tierdaten, Mäuse, E 2b.)63
    Der belohnungssteigernde Effekt von MPH (5 und 10 mg/kg) war bei DAT-Knockout-Mäusen aufgehoben, während er bei Wildtyp-Mäusen auftrat. Eine sehr hohe Dosis (60 mg/kg) senkte den Effekt bei beiden. Dies zeigt die Abhängigkeit vom DAT. (Tierstudie, DAT-Knockout- und Wildtyp-Mäuse, E 2b.)64
    Ein Buchkapitel-Review stellte den DAT als Hauptziel von MPH dar und wies darauf hin, dass chronisches MPH die DAT-Expression bei Tier und Mensch erhöht, sodass erhöhte DAT-Werte eine Behandlungsfolge und nicht allein Ausdruck der Pathologie sein könnten. Die Wirkung von MPH reicht über den DAT hinaus. (Review, Buchkapitel, Volltext für uns nicht einsehbar, E 4.)65 Zur dauerabhängigen DAT-Erhöhung siehe 2.1.1.10.
    Eine erhöhte DAT-Dichte (durch Überexpression oder intravenöse MPH-Selbstverabreichung im Missbrauchsmodell) steigerte die maximale Transportgeschwindigkeit und korrelierte mit der Hemmpotenz von Amphetamin und MPH, nicht aber von Kokain (eine Verdopplung der Transportgeschwindigkeit verdreifachte die Potenz). Bezogen auf die Aufnahmehemmung ähnelte MPH einem Releaser. (Tierstudie, Ratten, Fast-Scan-Cyclic-Voltammetrie, E 2b.)66 Mehr zu Wirkunterschieden gegenüber Amphetamin unter 3. und 2.1.4.

Intravenöses MPH belegte bei gesunden Menschen dosisabhängig Dopamintransporter (Sekundärzitat über Volkow (2002)) zu: (Review, E 4.)25

  • 78 % (± 11) nach 0,5 mg/kg
  • 67 % (± 3) nach 0,25 mg/kg
  • 62 % (± 13) nach 0,1 mg/kg
  • 35 % (± 5) nach 0,025 mg/kg

Die zur Blockade von 50 % der DAT erforderliche Dosis (ED50) lag bei 0,075 mg/kg i.v. Orales MPH belegte in therapeutischen Dosen (0,3 bis 0,6 mg/kg) wahrscheinlich über 50 % der DAT, ohne ein „High“ auszulösen. (Review, E 4.)25

Die striatale DAT-Bindung sank bei medikamentennaiven erwachsenen Männern mit ADHS unter MPH um 33 % im Putamen und um 41 % im Nucleus caudatus. Die DAT-Belegung im Putamen korrelierte mit der Abnahme der kognitiven Impulsivität (Delay Discounting), nicht aber mit der Abnahme der motorischen Impulsivität (Stoppsignal-Reaktionszeit). Die DAT-Belegung im Caudatus korrelierte mit keiner der beiden. (Offene Bildgebungsstudie, n = 24, E 2b.)67

2.1.1.3. MPH erhöht Dopaminausschüttung durch DAT (Efflux)

Bedeutung für Betroffene

Lange galt MPH als reiner Hemmer der Dopaminwiederaufnahme. Diese Auffassung gilt als überholt. Neuere Befunde deuten darauf hin, dass MPH zusätzlich einen Dopaminausstrom über den Dopamintransporter (Efflux) bewirken kann. Eine Freisetzung von Dopamin aus Speicherbläschen (Vesikeln) dürfte erst bei sehr hohen Einzeldosen von über 80 mg erfolgen. Anders als Amphetamin wird MPH nicht in die Nervenzelle transportiert und bewirkt daher allenfalls eine geringe präsynaptische Dopaminfreisetzung.

Die Befunde zum Efflux stammen überwiegend aus Tierstudien an Gewebeproben mit hohen MPH-Konzentrationen. Bei niedrigerer Konzentration trat kein Efflux auf. Ob dies bei üblichen Behandlungsdosen beim Menschen eine Rolle spielt, ist offen.

Eine chronische Gabe bei Ratten erhöhte die Feuerrate von Nervenzellen im präfrontalen Cortex und verringerte im Striatum die Empfindlichkeit gegenüber Dopamin und MPH. Diese Veränderungen bestanden noch 4 Wochen nach Ende der Gabe. Dies deckt sich mit der Erfahrung, dass bei manchen Behandelten nach wenigen Wochen eine einmalige Anpassung der Dosis erforderlich ist. Durch die Studie selbst ist dieser Zusammenhang nicht belegt.

Während man früher davon ausging, dass Methylphenidat keine Dopaminausschüttung verursacht, gehen neuere Stimmen von

  • einem Dopamin-Efflux aus dem DAT
  • einer Dopaminausschüttung aus Vesikeln bei sehr hoher Dosierung aus.

(E 4): Die Auffassung, MPH sei ein reiner DA-Wiederaufnahmehemmer (Narrativer Review, E 4)68 (Lehrbuch, E 4)69 ist überholt.

  • auch Freisetzung von Dopamin aus Vesikeln (hier: Reserpin-sensitive Granula) (Narrativer Review, E 4)70
    • (E 4): dürfte erst bei sehr hoher Dosierung von mehr als 80 mg als Einzeldosis erfolgen (Expertenpapier, E 4.)71 (Review, E 4)72

  • Im Gegensatz zu Amphetamin wird Methylphenidat nicht als Substrat für den Transport in das Zytoplasma betrachtet, weshalb es allenfalls eine geringe präsynaptische Dopaminfreisetzung bewirkt. (Review, E 4)72

  • Dopamin-Efflux bei Ratten (ex vivo bei 100 µM MPH, nicht bei 10 µM)

    • im PFC aus Dopamin- wie aus Noradrenalin-Terminals (Tierstudie, N = 27, Ratten, E 2b.)9
    • im Striatum durch Umkehr des DAT, abhängig von Natrium und teilweise von vesikulärer Integrität (Reserpin-sensitiv)
    • dadurch erhöht MPH den extrazellulären Dopaminspiegel

  • Feuerrate von PFC-Pyramiden-Neuronen zu erhöhen

    • bei chronischer Einnahme (4 mg/kg/Tag oral über 15 Tage, gemessen nach 28 Tagen Auswaschphase) im PFC bei Ratten (gemessen in vivo) (Tierstudie, N = 27, Ratten, E 2b.)9
    • gemessen durch extrazelluläre elektrophysiologische Einzelzell-Aufzeichnungen
    • Reaktionen auf lokal appliziertes NMDA unverändert

  • Desensibilisierung sowohl gegenüber Dopamin als auch gegenüber MPH in striatalen Regionen

    • bei chronischer Einnahme (4 mg/kg/Tag oral über 15 Tage, gemessen nach 28 Tagen Auswaschphase) im Striatum bei Ratten (Tierstudie, N = 27, Ratten, E 2b.)9
    • verringerte Wirksamkeit von extrazellulärem Dopamin bei der Modulation von NMDA-induzierten Feuerungsaktivitäten von Neuronen mit mittlerem Dornfortsatz im Striatum (in vivo, vorläufige Daten)
    • geringerer MPH-induzierter Dopaminausfluss (ex vivo, 100 µM)
    • deckt sich mit der empirischen Erfahrung, dass bei Eindosierung eine einmalige Anpassung der MPH-Dosis nach wenigen Wochen erforderlich ist

(E 2b): MPH erhöht die Dopaminausschüttung reuptake-vermittelt und bei hoher Dosis vesikulär. Eine Mikrodialysestudie fand nach 50 mg/kg MPH einen Anstieg des Dialysat-Dopamins auf 430 % des Basalwerts. Die Freisetzung war Ca2+-abhängig und durch TTX sowie Reserpin hemmbar, also vesikulär und reuptake-vermittelt. (Tierstudie, Ratten, Mikrodialyse, E 2b.)73
Die durch MPH (1 mg/kg) ausgelöste Freisetzung hing von Alpha-Synuclein ab. MPH senkte den evozierten Dopamin-Overflow nur bei Alpha-Synuclein-Knockout-Mäusen, während das extrazelluläre Dopamin in allen Linien gleich anstieg. Die Freisetzung pro Impuls sank bei Knockout-Mäusen und stieg bei Wildtyp-Mäusen. Die Wiederaufnahmehemmung war Alpha-Synuclein-unabhängig. (Tierstudie, Wildtyp- und Alpha-Synuclein-Knockout-Mäuse, Voltammetrie und Mikrodialyse, E 2b.)74 Dies betrifft auch die Modulation des phasischen Dopamins (2.1.1.1.2).

2.1.1.4. MPH wirkt auf DA via D2-Autorezeptoren, MPH normalisiert TH

Bedeutung für Betroffene

MPH soll die Hemmung durch präsynaptische D2-Autorezeptoren aufheben. Diese Rezeptoren sitzen an der dopaminabgebenden Nervenzelle und bremsen deren eigene Dopaminausschüttung. Eine Tierstudie fand jedoch, dass Stimulanzien auf diese Autorezeptoren nicht stärker wirkten als auf nachgeschaltete Rezeptoren. Die Bedeutung der Autorezeptoren für die MPH-Wirkung ist daher unklar.

Bei Gesunden hing die Wirkung von MPH auf den Hirnstoffwechsel im frontalen und temporalen Cortex von der Verfügbarkeit der D2-Rezeptoren ab. Bei hoher D2-Verfügbarkeit stieg der Stoffwechsel dort, bei niedriger sank er.

In zwei ADHS-Rattenmodellen normalisierte MPH die Menge der Tyrosinhydroxylase, des Enzyms für die Dopaminbildung, sowohl bei verringerten als auch bei erhöhten Ausgangswerten. Eine PET-Studie an Erwachsenen mit ADHS fand, dass MPH Dopamin in allen nigrostriatalen Regionen erhöhte und bei Personen mit schlechter Aufmerksamkeitsleistung im linken Caudatum normalisierend wirkte. MPH allein veränderte die D2-Rezeptoren bei Ratten nicht, wohl aber in Kombination mit dem Antidepressivum Fluoxetin.

MPH bewirkt die Desinhibition (Aufhebung der Hemmung) von präsynaptischen D2-Autorezeptoren. (Lehrbuch, E 4)75
Dennoch war die Wirkung von Stimulanzien in unterschiedlichen Dosierungen auf D2-Autorezeptoren bei Ratten nicht größer als auf postsynaptische Heterorezeptoren. Stimulanzien scheinen das Dopaminsystem eher wenig über Autorezeptoren zu beeinflussen. (Tierstudie, Ratten, E 2b)14
Bei Gesunden mit hoher D2-Rezeptor-Verfügbarkeit erhöhte, bei Gesunden mit niedriger D2-Rezeptor-Verfügbarkeit verringerte MPH den Metabolismus im frontalen und temporalen Kortex. Im Cerebellum erhöhte MPH den Metabolismus durchgehend, in den Basalganglien verringerte es den relativen Metabolismus. (Experimentelle Studie, n = 15, E 2b.)76
Bei Kindern mit ADHS war die D2-Rezeptorbindung vor einer MPH-Behandlung erhöht und hatte sich nach 3 Monaten Behandlung normalisiert (Sekundärzitat über Steinhausen et al. (2010) aus Ilgin et al. (2001)). Offen blieb, ob dies eine kurzfristige Veränderung der Rezeptorbindung durch MPH oder eine dauerhafte Veränderung der Rezeptordichte abbildete. (Lehrbuch, E 4.)77

(E 4): Ähnliches wird in Bezug auf Tyrosinhydroxylase berichtet. Während bei der Spontaneously hypertensive rat (SHR) die TH-Expression verringert ist, ist sie bei der Naples high-excitability rat (NHE) erhöht. Subchronische MPH-Gabe normalisierte die TH-Expression bei beiden ADHS-Modelltieren. (Narrativer Review, E 4)78 (Narrativer Review, E 4)79

Methylphenidat in Kombination mit Fluoxetin verringerte die D2-Rezeptoren bei Ratten signifikant in: (Tierstudie, Ratten, n = 8 bis 9 je Gruppe, 4 Wochen, E 2b.)49

  • dorsales Caudate Putamen (51,5 %)
  • dorsolaterales Caudate Putamen (50,4 %)
  • ventromediales Caudate-Putamen (49,1 %)
  • ventrolaterales Caudate-Putamen (47,7 %)
  • Nucleus Accumbens Core (44,8 %)

Die D1R-Bindung blieb unverändert. MPH oder Fluoxetin allein veränderten weder die D1R- noch die D2R-Bindung.

MPH verstärkte in vivo die hippocampale Langzeitpotenzierung über D1-Dopamin- und beta-adrenerge Rezeptoren, in vivo überwiegend D1-abhängig. (Tierstudie, Mäuse, Feldpotentiale frei beweglich, E 2b.)80
Eine PET-Studie mit MPH-Crossover fand bei Erwachsenen mit ADHS und Kontrollen keinen Unterschied der D2/3-Verfügbarkeit und des MPH-induzierten Dopaminanstiegs. MPH erhöhte Dopamin in allen nigrostriatalen Regionen und normalisierte das linke Caudatum bei Personen mit schlechter Aufmerksamkeitsleistung, mit einer ausgangswertabhängigen Verbesserung. Die Autoren betonten die Rolle mittelhirnständiger D2-Autorezeptoren. (RCT, Crossover, PET [18F]Fallyprid, n = 16 ADHS, n = 16 Kontrollen, 0,5 mg/kg oral, E 1b.)81 Mehr zum ausgangswertabhängigen Responding unter 5.6 und 2.1.1.1.1.

2.1.1.5. MPH erhöht DA via VMAT2

Bedeutung für Betroffene

Der vesikuläre Monoamintransporter 2 (VMAT2) befördert Dopamin und Noradrenalin aus dem Zellinneren in die Speicherbläschen (Vesikel) der Nervenzelle. Er ist damit ein wichtiger Regulator dieser Botenstoffe. Nach einer Übersicht verändert MPH nicht die Gesamtmenge an VMAT2, sondern dessen Verteilung innerhalb der Nervenzelle. Dies betrifft nur Nervenzellen, die Monoamine wie Dopamin nutzen. Tierstudien fanden, dass MPH dadurch mehr Dopamin in die Vesikel einlagerte und die spätere Freisetzung steigerte. Diese Wirkung hing von Dopamin- und Muscarinrezeptoren ab.

Andere Tierstudien an jugendlichen Ratten fanden dagegen, dass eine einmalige Gabe die VMAT2-Menge im Kleinhirn verringerte und eine chronische Gabe sie erhöhte.

Nach einer Übersicht schützt MPH das Dopaminsystem vor Verschleiß, indem es einen Dopaminvorrat in den Vesikeln sichert. Das Risiko neurotoxischer Nebenwirkungen ist daher relativ gering. In einer Tierstudie verhinderte eine MPH-Vorbehandlung durch Methamphetamin ausgelöste anhaltende Schäden des Dopaminsystems. Eine ältere Lehrbuchdarstellung ging noch davon aus, dass MPH nicht auf VMAT wirkt.

MPH beeinflusst die Umverteilung des vesikulären Monoamintransporters-2 (VMAT-2; Solute Carrier Family 18 Member 2 - SLC18A2). VMAT2 ist an der Sequestrierung von zytoplasmatischem Dopamin und Noradrenalin beteiligt und dadurch ein wichtiger Regulator der Neurotransmission. MPH beeinflusst nicht die Gesamtmenge von VMAT-2 in präsynaptischen Terminals, sondern nur den VMAT-2-Transport. (Narrativer Review mit strukturierter Suche, E 4.)47 Bei jugendlichen Ratten verringerte eine akute MPH-Gabe dagegen die VMAT2-Dichte im Kleinhirn, eine chronische Gabe erhöhte sie im Kleinhirn (Tierstudie, jugendliche Ratten, 15 Tage, E 2b.)82 sowie in Kortex und Striatum. (Tierstudie, junge Ratten, 2 Wochen, E 2b.)83

MPH bewirkt in monoaminergen Neuronen (nicht aber in cholinergen, GABA-ergen oder glutamatergen Neuronen): (Narrativer Review mit strukturierter Suche, E 4)47

  • Rückgang der VMAT-2-Immunreaktivität in der membranassoziierten Fraktion
  • Anstieg in der zytoplasmatischen Fraktion
  • keine Veränderung des gesamten synaptosomalen Pools

MPH schützt so das dopaminerge System vor dem fortschreitenden “Verschleiß”, indem es einen beträchtlichen DA-Reservepool in den präsynaptischen Vesikeln sichert. Daher besteht in der Behandlungspraxis mit MPH nur ein relativ geringes Risiko neurotoxischer / neuropsychiatrischer Nebenwirkungen. (Narrativer Review mit strukturierter Suche, E 4)47

Nach älterer Darstellung habe MPH keine Auswirkung auf vesikuläre Monoamintransporter (VMAT). (Lehrbuch, E 4)42

(E 2b): Mehrere Tierstudien belegen die Umverteilung und kinetische Hochregulation des VMAT2 durch MPH:

  • MPH erhöhte den Dopamintransport in membranassoziierte Vesikel trotz sinkender VMAT-2-Immunreaktivität (kinetische Hochregulation) sowie den Dopamingehalt und die K+-stimulierte Dopaminfreisetzung. (Tierstudie, Ratten, subzelluläre Fraktionierung, E 2b.)84
  • eine einzelne MPH-Gabe verlagerte VMAT-2 und Vesikel von den Synaptosommembranen ins Zytoplasma und erhöhte den Dopamintransport in beiden Fraktionen, mit höherem Dopamingehalt und schnellerer, größerer K+-stimulierter Freisetzung. (Tierstudie, Ratten, Übersicht eigener Daten, E 2b.)85
  • schon niedrige Dosen von MPH und Amphetamin verlagerten VMAT-2 wie Hochdosen, während vesikuläre Glutamat-, Acetylcholin- und GABA-Transporter unbeeinflusst blieben (Selektivität für monoaminerge Neurone). (Tierstudie, Ratten, subzelluläre Fraktionierung, E 2b.)86
  • MPH erhöhte die vesikuläre Dopaminaufnahme und VMAT-2-Bindung dosis- und zeitabhängig. In vitro blieb MPH (gleich oder unter 1 µM) wirkungslos, was auf einen in-vivo-vermittelten Effekt deutet. D1- (SCH23390) und D2-Antagonist (Eticloprid) hoben ihn auf. (Tierstudie, Ratten, gereinigte striatale Vesikel, E 2b.)87
  • MPH erhöhte den Dopamintransport in membranassoziierte Vesikel (nachgeahmt durch Quinpirol, blockiert durch Eticloprid) und die K+-stimulierte Freisetzung. D2- und Muscarinrezeptoren waren beide erforderlich. (Tierstudie, Ratten, E 2b.)88
  • eine MPH-Vorbehandlung erhöhte die vesikuläre Dopaminaufnahme und VMAT-2-Bindung und verhinderte persistente, durch Methamphetamin ausgelöste dopaminerge Defizite. (Tierstudie, Ratten, E 2b.)89
2.1.1.6. MPH erhöht Tyrosinhydroxylase

Bedeutung für Betroffene

Tyrosinhydroxylase (TH) ist das Enzym, das die Geschwindigkeit der Dopaminbildung bestimmt. Eine Tierstudie fand, dass MPH (ebenso wie Sport) die Bildung dieses Enzyms steigern kann. Bei Ratten erhöhte eine niedrig dosierte Gabe vor und kurz nach der Geburt den TH-Spiegel im Striatum. In Zellkulturen erhöhte nur die rechtsdrehende Form d-MPH die Enzymaktivität, und zwar in Konzentrationen über den mittleren Blutspiegeln behandelter Kinder. Ob dies auch im Gehirn geschieht, ist unklar.

Die Befundlage ist uneinheitlich. Ältere Tierstudien fanden keine Steigerung oder sogar eine Senkung der Dopaminbildung durch MPH. Eine Erhöhung des Enzyms trat in einer Studie erst bei missbräuchlicher intravenöser Selbstverabreichung auf. Beim Menschen fand eine PET-Studie an gesunden Frauen einen verringerten Dopaminumsatz bei anhaltend erhöhter Dopaminsyntheserate. Ob MPH die Dopaminbildung tatsächlich steigert, ist daher offen.

Varianten des TH-Gens könnten das Ansprechen auf MPH beeinflussen. Bisher wurde nur eine einzige Genvariante untersucht.

Tyrosinhydroxylase (TH) ist das geschwindigkeitsbeschränkende Enzym für die Synthese von Dopamin. TH wandelt Tyrosin in den DA-Vorläufer L-3,4-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA) um. Damit unterstützt MPH die Dopaminsynthese.
MPH kann (ebenso wie Sport) die Expression von TH induzieren (Tierstudie, SHR-Ratten, 28 Tage, E 2b)90 und erhöhte bei pränataler und frühkindlicher Gabe in niedriger Dosis den striatalen TH-Spiegel bei Ratten (ohne Dosis-Wirkungs-Beziehung). (Tierstudie, Ratten, n = 6 bis 7 je Gruppe, E 2b.)91

d-MPH ab 100 nmol/l erhöhte in vitro (Proteinhomogenate von PC12-Zellen der Ratte) die Tyrosinhydroxylase-Aktivität signifikant und dosisabhängig bis 100 µmol/l (um 50 bis 145 % gegenüber Kontrolle). L-MPH oder racemisches MPH erhöhte TH nicht. Mit steigendem L-MPH-Anteil nahm die durch d-MPH erhöhte TH-Aktivität leicht ab. (In-vitro-Studie, PC12-Zellhomogenate der Ratte, E 2b.)92
Diese Konzentration lag über den mittleren Plasmaspiegeln von 42,5 nmol/l bei Kindern unter 0,7 mg/kg OROS-MPH. Unklar ist, ob die Erhöhung nur peripher oder auch im Gehirn stattfindet. (Narrativer Review, E 4.)93 TH-Gen-Varianten scheinen das Ansprechen von MPH zu beeinflussen. Untersucht wurde bisher nur ein TH-Polymorphismus (rs2070762). Träger des C/C-Genotyps sprachen schlechter auf MPH an (OR 4,34, KI 1,54 bis 12,2, Sekundärzitat über Stevens 2019). (Narrativer Review, E 4.)93

Ob MPH die Dopaminsynthese tatsächlich steigert, ist uneinheitlich. Eine [18F]FDOPA-PET-Studie fand nach MPH einen um 22 % gesenkten Dopaminumsatz (kloss) im Putamen (p = 0,003), zugleich nach einmaliger Gabe eine bei der Folgemessung um 18 % erhöhte und damit anhaltende Dopaminsyntheserate (K). Die kloss-Änderung korrelierte mit der Kognitionsänderung. (PET [18F]FDOPA, n = 20, gesunde Frauen, 0,5 mg/kg oral, E 2b.)94 Zur Dauerwirkung siehe 2.1.1.10.
Gegenläufig fanden ältere Tierstudien keine Steigerung oder eine Senkung der Dopaminsynthese durch MPH:

  • Kokain und MPH senkten den DOPAC-Efflux und die Dopaminsyntheserate im Striatum (reine Wiederaufnahmehemmung), anders als d-Amphetamin (biphasisch, Freisetzung). (Tierstudie, Ratten, DOPA-Akkumulation und DOPAC-Efflux, E 2b.)95
  • systemisches Amphetamin senkte die Dopaminsynthese dosisabhängig (ED50 d-Amphetamin 1,1, l-Amphetamin 3,5 mg/kg), während MPH bei vergleichbarer Stereotypie die Dopaminsynthese nicht veränderte. In vitro aktivierte MPH die Synthese teilweise, hob die Reserpinhemmung aber nicht auf. (Tierstudie, Ratten, Synaptosomen, E 2b.)96
    Eine Erhöhung der Tyrosinhydroxylase trat in einer Voltammetriestudie erst nach intravenöser MPH-Selbstverabreichung (Missbrauchsmodell) auf, zusammen mit erhöhten DAT-Spiegeln, erhöhter Dopaminaufnahmerate und Dopaminfreisetzung. Kokain wirkte gegenläufig. (Tierstudie, Ratten, Voltammetrie Nucleus accumbens, E 2b.)97
2.1.1.7. MPH wirkt via L-DOPA-Rezeptoren

Der L-Dopa-Rezeptor GPR143 scheint an den akuten und chronischen Wirkungen von MPH beteiligt zu sein.
MPH erhöhte zwar die Dopamin-Freisetzung, beeinflusste aber die L-DOPA-Freisetzung aus dem dorsolateralen Striatum nicht. Dennoch war bei L-DOPA-Rezeptor-KO-Mäusen (Mäuse mit einem Defekt des Gpr143 L-DOPA-Rezeptor-Gens) verringert: (Tierstudie, Mäuse, Gpr143-Knockout, E 2b)98

  • die durch MPH induzierte Hyperlokomotion
  • der Belohnungseffekt
  • die durch MPH induzierte c-fos-Expression.
2.1.1.8. MPH verändert D1R- zu D2R/D3R-Verhältnis frontoparietal

Bedeutung für Betroffene

Dopamin wirkt über verschiedene Rezeptortypen, vor allem über D1- und D2-artige Rezeptoren. Das Verhältnis dieser Rezeptoren zueinander könnte mitbestimmen, wie stark jemand von MPH profitiert. Eine PET-Studie an Gesunden fand, dass Personen mit relativ mehr D2/D3-Rezeptoren im Caudatum stärker von einer Einzeldosis MPH profitierten als Personen mit relativ mehr D1-Rezeptoren. Das Rezeptorverhältnis könnte daher ein Biomarker für das Ansprechen auf MPH sein. Der Dopaminanstieg im Striatum hing dagegen nicht mit der Leistungsverbesserung zusammen.

Weitere Studien derselben Arbeitsgruppe fanden Zusammenhänge zwischen der Verfügbarkeit von D1- und D2-Rezeptoren und der Wirkung von MPH auf Hirnaktivität, Vernetzung der Hirnrinde und Aufmerksamkeit. Diese Studien untersuchten Gesunde. Ob die Ergebnisse auf Menschen mit ADHS übertragbar sind, ist offen.

Bei Ratten erhöhte hoch dosiertes MPH über 3 Monate die D1-Rezeptor-Bindung. Nach einem Monat ohne MPH bestand dieser Unterschied nicht mehr.

An 37 gesunden Probanden fand eine PET-Studie: (Einfach verblindete, placebokontrollierte Crossoverstudie, n = 37, E 2a)99
Zunehmende Aufmerksamkeitsbelastung und Belastung des Arbeitsgedächtnisses erhöhte die Aktivität eines Netzwerks aus lateralen frontoparietalen und visuellen Kortizes in Korrelation zur Leistungsverbesserung durch MPH.
Ein niedrigeres D1R- zu D2R/D3R-Verhältnis im dorsomedialen Caudat korrelierte mit einer geringeren frontoparietalen Aktivität bei anhaltender Aufmerksamkeit und einer größeren Verbesserung der Gehirnfunktion und der Aufgabenleistung durch MPH und könnte daher ein Biomarker für MPH-Responding sein.
Der striatale Dopaminanstieg war von der MPH-induzierten Leistungsverbesserung unabhängig.
Gesunde mit relativ mehr D2R/D3R profitierten stärker von MPH (60 mg), Gesunde mit relativ mehr D1R nur wenig.

Hoch dosiertes MPH (oral über 3 Monate) erhöhte bei Ratten die D1R-Bindung in mehreren Teilbereichen der Basalganglien, insbesondere in den kaudaleren Abschnitten des Caudate Putamen und im Tuberculum olfactorium. Die D2R-Bindung blieb bei beiden untersuchten Dosen unverändert. Nach einem Monat Abstinenz bestanden keine Unterschiede mehr. (Tierstudie, Ratten, n = 8 bis 9 je Gruppe, 3 Monate, E 2b.)45

Eine Kombination von MPH und Fluoxetin veränderte die D1R-Bindung bei Ratten nicht.

(E 1b): Das kortikale D1R- zu D2R-Verhältnis moduliert die MPH-Wirkung. Eine kombinierte PET-fMRT-Studie (60 mg oral gegenüber Placebo) fand bei Gesunden ein höheres D1R/D2R-Verhältnis in Assoziationskortizes als in sensomotorischen Arealen. MPH erhöhte die Aktivität in Assoziationskortizes und senkte sie in sensomotorischen. Das D1/D2-Verhältnis korrelierte positiv mit dem räumlichen Arbeitsgedächtnis und negativ mit dem Alter. (PET (D1, D2) und fMRT, n = 36, Gesunde, 60 mg oral gegenüber Placebo, E 2a.)100
MPH senkte die Blinzelrate (ein Marker der striatalen Dopaminaktivität). Die MPH-bedingte Blinzeländerung korrelierte negativ mit der baseline-D1R-Verfügbarkeit in Caudatum und Putamen. (PET [11C]NNC112 und [11C]Racloprid, Gesunde, 60 mg oral, E 2b.)101
MPH komprimierte den kortikalen Hauptgradienten (Hierarchie der Konnektivität). Das Ausmaß der Kompression sagte die striatale D1- und D2-Verfügbarkeit vorher. Die Kompression im inferioren Parietalkortex korrelierte mit der Aufmerksamkeitsverbesserung. (2 RCT, n = 38 und n = 20, plus Validierung ABCD n = 4.958, 60 mg oral, PET und fMRT, E 1b.)102 Zur Konnektivität siehe 2.10.1.

(Tierstudie, Ratten, n = 8 bis 9 je Gruppe, 4 Wochen, E 2b)49

2.1.1.9. Dosisabhängige Wirkung von MPH

Bedeutung für Betroffene

Die Wirkung von MPH hängt von der Dosis ab. Normal dosiertes MPH wirkt anders als hoch oder sehr hoch dosiertes MPH.

In Tierstudien erhöhte niedrig dosiertes MPH Dopamin und Noradrenalin vor allem im präfrontalen Cortex (PFC) und verbesserte dessen Leistungsfähigkeit. In anderen Hirnregionen wirkte es kaum auf diese Botenstoffe. Dies entspricht der bekannten Verbesserung der PFC-Leistung durch leichte Erhöhungen von Dopamin und Noradrenalin. In Laborversuchen an Mäusen verstärkten niedrige MPH-Konzentrationen die Dopaminfreisetzung im Striatum, höhere verringerten sie. Bei höheren Dosen soll MPH zusätzlich einen Ausstrom von Dopamin und Noradrenalin bewirken. Missbräuchliche intravenöse Selbstverabreichung erhöhte bei Ratten die Zahl der Dopamintransporter, übliche orale Dosen veränderten die Dopaminkinetik nicht.

Für das Arbeitsgedächtnis fanden Tierstudien eine enge umgekehrte U-Kurve, für die Daueraufmerksamkeit einen breiteren wirksamen Dosisbereich. Dieselbe Dosis verbesserte das Arbeitsgedächtnis bei einem Teil der Tiere und verschlechterte es bei anderen.

Auch beim Menschen hing die Wirkung vom individuellen Ausgangsniveau ab, etwa von der Dopaminsyntheserate im Striatum oder vom Gehalt an GABA und Glutamat in bestimmten Hirnregionen. Zwei Studien derselben Arbeitsgruppe fanden dabei gegensätzliche Zusammenhänge mit der Dopaminsyntheserate. Die Ergebnisse sind daher nicht eindeutig.

Bei Kindern mit ADHS verbesserte MPH das Verhalten dosisabhängig. Die Schulleistung besserte sich in einer Studie unabhängig von der Dosis, in einer anderen mit steigender Dosis. Der Dosiseffekt war individuell und aufgabenspezifisch.

Die Wirkung von MPH ist dosisabhängig. Normal dosiertes MPH zeigt andere Wirkungen als hoch oder sehr hoch dosiertes MPH.

  • Bei geringer Dosierung erhöhte Methylphenidat den Dopamin- und Noradrenalinspiegel im PFC, was dessen Leistungsfähigkeit erhöhte. In anderen Gehirnbereichen hatte niedrig dosiertes MPH dagegen kaum Wirkung auf Dopamin- und Noradrenalinspiegel. (Tierstudie, Ratten, E 2b)103 Dies entspricht der bekannten Erhöhung der kognitiven Leistungsfähigkeit des PFC durch geringe Dopamin- und Noradrenalinspiegel-Erhöhungen bei leichtem Stress.

  • Bei 3 mg/kg MPH fand eine Studie bei Mäusen einen Dopamin- und Noradrenalinanstieg im PFC, aber keinen im Striatum (akut und nach 21 Tagen) (Tierstudie, Mäuse, 21 Tage, E 2b.)10

  • Bei höheren Konzentrationen von MPH (ebenso wie von Kokain) wurde in einer Laborstudie an Mäusen eine Verringerung der Dopaminfreisetzung im Striatum berichtet. Lediglich niedrigere Konzentrationen MPH oder Kokain bewirkten Erhöhungen des Dopaminsignals. Bei Wildtyp-Mäusen erhöhte MPH die evozierte Dopaminfreisetzung bei 3 µM (um 127 %) und verringerte sie bei 10 µM (um 22 %) und 30 µM (um 45 %), Kokain erhöhte sie bei 0,3 bis 3 µM und verringerte sie ab 10 µM. Bei kokaininsensitiven Mäusen (DAT-CI) verringerten Kokain und MPH die Dopaminfreisetzung bereits bei niedrigen Konzentrationen ohne vorherige Verstärkung. (Tierstudie, Mäuse, in vitro und Mikrodialyse, E 2b.)15

  • Bei höheren Dosen soll MPH auch Dopamin- und Noradrenalinausschüttend via DAT- und NET-Efflux wirken (Datenbank, E 4)104

  • Intravenöse MPH-Selbstverabreichung in hohen (missbräuchlichen) Dosen erhöhte bei Ratten die DAT-Spiegel. Orale Gabe von 2 x 5 mg/kg/Tag über 14 Tage veränderte die Dopaminkinetik nicht. (Tierstudie, Ratten, n = 11, 5 Tage Selbstverabreichung, E 2b.)105

Die Wirkung von MPH auf kognitive Leistungen hängt vom individuellen Ausgangsniveau der striatalen Dopaminsyntheserate ab, wobei zwei [18F]FDOPA-PET-Studien derselben Arbeitsgruppe gegensätzliche Abhängigkeiten fanden:

  • MPH (und Sulpirid) erhöhten die Bereitschaft zu kognitiver Anstrengung am stärksten bei niedriger striataler Dopaminsyntheserate. MPH verstärkte die Gewichtung des Nutzens gegenüber den Kosten kognitiver Arbeit. (Placebokontrolliert, [18F]DOPA-PET, Gesunde, E 2b.)106
  • MPH steigerte die Wahl kognitiver Arbeit gegenüber Freizeit am stärksten bei hoher Dopaminsyntheserate, Sulpirid ohne signifikanten Effekt. (Placebokontrolliert, Crossover, [18F]DOPA-PET, n = 50, Gesunde, E 2b.)107
    MPH verbesserte Genauigkeit und Geschwindigkeit beim Reversal Learning. Belohnungs- gegenüber Bestrafungssignale waren bei hoher Dopaminsyntheserate stärker, Überraschungssignale bei niedriger. (Placebokontrolliert, fMRT und [18F]DOPA-PET, n = 100, Gesunde, E 2b.)108
    Im Tiermodell bestätigte sich die enge dosisabhängige Wirkfensterung:
  • MPH (1,5 mg/kg) verbesserte das Arbeitsgedächtnis bei der Hälfte der Tiere und verschlechterte es bei der anderen. Beides wurde durch den intra-PFC applizierten D1-Antagonisten SCH39266 aufgehoben, ein D1-Agonist war überlegen. (Tierstudie, SHR, Verhalten und PFC-Einzelzellableitung, E 2b.)109
  • MPH verbesserte das Arbeitsgedächtnis in einer engen umgekehrten U-Kurve, die Daueraufmerksamkeit über einen breiteren Dosisbereich. PFC-Alpha-2- und D1-Rezeptoren waren an beiden Aufgaben beteiligt, Alpha-1-Rezeptoren nur an der Daueraufmerksamkeit (förderlich). (Tierstudie, Ratten, PFC-Infusionen, E 2b.)110 Mehr zu den Noradrenalinrezeptoren unter 2.1.2.5.
    Das Ausgangsniveau von GABA und Glutamat (Glx) modulierte die dosisabhängige Wirkung auf die Reaktionskontrolle:
  • striatale GABA+/Glx-Spiegel sagten eine bessere Reaktionsinhibition unter niedriger MPH-Dosis vorher, (prae-)SMA-GABA+/Glx eine Verschlechterung unter hoher Dosis. (Human-MRS, gesunde Erwachsene, E 2b.)111
  • eine mittlere MPH-Dosis reduzierte die subliminale Interferenz am stärksten. Höheres striatales GABA+ ging mit besserer Kontrolle bei niedriger Dosis einher, niedriges ACC-GABA+ mit besserer Kontrolle bei mittlerer Dosis. (Human-MRS und EEG, RCT, n = 71, gesunde Erwachsene, MPH 0,25 gegenüber 0,50 mg/kg, E 1b.)112 Mehr unter 2.1.7 und 2.11.
    Bei Kindern mit ADHS verbesserte MPH das Verhalten dosisabhängig, die Schulleistung jedoch unabhängig von Dosis und Aufgabenkomplexität. Nachmittags trat nur nach 1,0 mg/kg ein Verhaltens-, kein Leistungseffekt auf. (RCT, doppelblind, Crossover, n = 12, 0,3 gegenüber 1,0 mg/kg, Volltext für uns nicht einsehbar, E 1b.)113 Bei 10 Respondern fand sich ein signifikanter linearer Dosiseffekt (5, 10, 15 mg) auf Lehrerurteil, On-task-Verhalten, Genauigkeit und Arbeitsmenge, individuell und aufgabenspezifisch. (Triple-blind, Crossover, n = 12, Jungen, E 1b.)114 Beide Befunde gehören auch zu 4.2.

  • Bei adoleszenten Ratten verstärkte eine niedrige Einzeldosis MPH (0,5 mg/kg) NMDA-Rezeptor-vermittelte erregende postsynaptische Ströme (EPSCs) im PFC über adrenerge Rezeptoren und verbesserte das zeitliche Ordnungsgedächtnis und die Aufmerksamkeit. Eine hohe Dosis (10 mg/kg) unterdrückte NMDA- und AMPA-Rezeptor-vermittelte EPSCs und steigerte die Lokomotion. Beide Wirkungen gingen mit gegenläufigen Veränderungen der Glutamatrezeptoren an der Zelloberfläche einher. (Tierstudie, Ratten, E 2b.)115

  • Die Wirkung höherer MPH-Dosen auf die Wahl größerer, späterer Belohnungen hing bei Ratten vom Ausgangsniveau der Impulsivität ab. Bis 10 mg/kg erhöhten höhere Dosen diese Wahl bei impulsiven Lewis-Ratten und verringerten sie bei Wistar-Ratten. (Tierstudie, n = 24, Lewis- und Wistar-Ratten, E 2b.)116

2.1.1.10. Dauerabhängige Wirkung von MPH

Bedeutung für Betroffene

Eine einmalige und eine längere Gabe von MPH wirken teilweise unterschiedlich. Tierstudien fanden nach mehrwöchiger Gabe anhaltende Veränderungen, etwa eine erhöhte Feuerrate von Nervenzellen im präfrontalen Cortex noch 4 Wochen nach Ende der Gabe. Bei jungen Ratten erhöhte eine zweiwöchige Gabe in einigen Hirnregionen die Zahl der Transporter für Dopamin und Noradrenalin sowie von VMAT2. Dies könnte andeuten, dass MPH langfristig einen Teil seiner akuten Wirkung verliert. Beim Menschen war die Zahl der Dopamintransporter nach 12 Monaten MPH ebenfalls erhöht. Nach Erfahrung von ADxS muss bei manchen Behandelten die Dosis nach einem halben bis einem Jahr einmalig leicht angehoben werden. Ein genereller Gewöhnungseffekt wird jedoch weder in Studien noch in der Praxis berichtet.

Bei Kindern mit ADHS senkte MPH über 3 Monate die Dopamintransporter im Striatum. Nach dem Absetzen erreichten sie wieder das Ausgangsniveau. Sehr hohe Dosen über 7 Monate verringerten bei Ratten die Zahl der Dopaminneurone. Bei Affen fand sich nach 8 Jahren MPH-Gabe keine nachteilige Wirkung auf die Monoaminfunktion.

Bei Kindern mit ADHS stieg unter MPH das Hormon Oxytocin nach einer Interaktion mit einem Elternteil ebenso an wie bei Kindern ohne ADHS. Bei unbehandelten Kindern mit ADHS sank es dagegen.

Innerhalb eines Tages kann eine akute Toleranz auftreten. Bei gleichbleibendem Blutspiegel ließ die Wirkung im Tagesverlauf nach. Ob Wirkungen über das Behandlungsende hinaus anhalten, ist uneinheitlich.

2.1.1.10.1. Neurobiologische Veränderungen nach akuter und chronischer Gabe

Eine akute MPH-Gabe erhöhte bei Ratten die Feuerungsaktivität von PFC-Pyramidalneuronen und potenzierte die NMDA-induzierte Neurotransmission.
Eine chronische MPH-Gabe (2 x 2 mg/kg / Tag) zeigte 28 Tage nach Ende der MPH-Gabe an pyramidalen Neuronen des PFC: (Tierstudie, Ratten, 15 Tage, E 2b)9

  • langfristigen Anstieg der Feuerungsaktivität
  • unveränderte Burst-Aktivitäten
  • unveränderte Gesamtzahl der spontan entladenden Neuronen
  • unveränderte glutamaterge Neurotransmission

Subchronisch (14 Tage, 1 mg/kg) gegebenes MPH an präpubertäre Naples High-Excitability (NHE) Ratten bewirkte im Erwachsenenalter: (Tierstudie, NHE-Ratten, 14 Tage, E 2b.)117

  • Dopamin im PFC und Striatum verringert

  • Noradrenalin im ventralen Striatum erhöht

  • Atomoxetin erhöhte dagegen Dopamin im PFC und verringerte es im dorsalen Striatum

  • (E 2b): Bei jugendlichen Ratten bewirkte (Tierstudie, jugendliche Ratten, 15 Tage, E 2b)82 (Tierstudie, junge Ratten, 2 Wochen, E 2b)83

    • eine einmalige Gabe von hoch dosiertem MPH (2 mg/kg, also in etwa das doppelte der bei Menschen üblichen maximalen Behandlungsdosis)
      • eine Verringerung der Anzahl der vesikulären Monoamintransporter (VMAT2) im Kleinhirn
      • keine Erhöhung des Dopaminumsatzes im Kleinhirn (gemessen am DA-Metaboliten DOPAC)
      • keine Veränderung der Proteinspiegel von Tyrosinhydroxylase (TH) und des Dopamin D1-Rezeptors
      • unveränderte Spiegel von Dopamin und Homovanillinsäure (HVA)
    • eine dauerhafte Gabe von hoch dosiertem MPH (2 x täglich 2 mg/kg) über 14 bis 15 Tage
      • erhöhte Anzahl der vesikulären Monoamintransporter (VMAT2) im Kleinhirn
      • erhöhte den Dopaminumsatz im Kleinhirn signifikant (gemessen mit dem Metaboliten DOPAC) (Tierstudie, jugendliche Ratten, 15 Tage, E 2b)82
      • ließ den Proteinspiegel von Tyrosinhydroxylase (TH) und des Dopamin D1-Rezeptors unverändert (Tierstudie, jugendliche Ratten, 15 Tage, E 2b)82 (anders dieselben Autoren (Tierstudie, junge Ratten, 2 Wochen, E 2b)83)
      • erhöhte die Anzahl der DAT (Tierstudie, junge Ratten, 2 Wochen, E 2b)83
        • im linken dorsalen Striatum
      • veränderte die DAT nicht
        • im rechten dorsalen Striatum
        • im Nucleus accumbens (ventrales Striatum) (Tierstudie, junge Ratten, 2 Wochen, E 2b.)83
      • erhöhte die Expression der
        • Noradrenalintransporter (NET)
        • (E 2b): Monoamintransporter 2 (VMAT2) (Tierstudie, jugendliche Ratten, 15 Tage, E 2b)82 (Tierstudie, junge Ratten, 2 Wochen, E 2b)83
          • im Gegensatz dazu verringert Amphetamin die VMAT2-Funktion (Narrativer Review, E 4.)118
        • Tyrosinhydroxylase
        • Dopamin D1-Rezeptoren
        • stärker im Nucleus accumbens (ventrales Striatum) als im dorsalen Striatum
        • stärker im parietalen Cortex als im frontalen Cortex
        • (E 2b): Diese Wirkung von chronischem MPH auf die Erhöhung der DAT-, NET- und VMAT2-Transporter könnte andeuten, dass das Medikament langfristig einen Teil seiner akuten Wirkung, den Dopamin- und Noradrenalinspiegel zu erhöhen, verlieren könnte. (Tierstudie, junge Ratten, 2 Wochen, E 2b)83 (Kontrollierte Kohortenstudie, N = 29, n = 18, 12 Monate, E 2b)51
          Dies deckt sich mit unserer Erfahrung, dass bei manchen Verwendern die Dosierung nach einem halben bis einem Jahr einmalig etwas nachkorrigiert (leicht angehoben) werden muss. Ein genereller Gewöhnungseffekt wird jedoch weder in Studien (RCT-Follow-up, N = 433, n = 256, 1,5 Jahre, E 1b)119 noch in der Praxis berichtet.
        • Erhöhte Vanillinmandelsäure im Urin von Wistar-Ratten. Dies konnte durch eine augmentierende Gabe von Buspiron vermieden werden. (Tierstudie, Wistar-Ratten, E 2b)120
          Vanillinmandelsäure entsteht beim Abbau von Adrenalin und Noradrenalin durch MAO-A und COMT, sodass Vanillinmandelsäure ein Indikator der Aktivität des Vegetativen Nervensystems (Sympathikus) ist.
      • eine einmalige Gabe von sehr hoch dosiertem MPH (5 mg/kg, also etwa das 5 bis 20-fache der bei Menschen üblichen Behandlungsdosis) bewirkt
        • eine ähnliche Metabolitenveränderungen im Cerebellum wie 2 mg
        • tendenziell wurden Metaboliten im Cerebellum verringert, die mit dem Energieverbrauch und der exzitatorischen Neurotransmission assoziiert sind, hier Glutamat, Glutamin, N-Acetylapartat und Inosin
        • weiter wurden die Spiegel einiger Metaboliten, die mit der inhibitorischen Neurotransmission assoziiert sind, hier GABA und Glycin, Acetat, Aspartat und Hypoxanthin reduziert
  • Eine Untersuchung fand bei Kindern mit ADHS einen gegenüber Nichtbetroffenen unveränderten basalen Oxytocinspiegel. Während nach Interaktion mit einem Elternteil Oxytocin bei unbehandelten ADHS-Betroffenen absank, stieg Oxytocin bei mit MPH behandelten ADHS-Betroffenen ebenso an wie bei Nichtbetroffenen. (Doppelblinde, placebokontrollierte Studie, N = 90, n = 50, E 1b)121

(E 2b): Chronisches MPH veränderte DAT und Rezeptoren reversibel. Humane SPECT-Studien fanden nach 3 Monaten MPH:

  • eine Normalisierung der striatalen DAT-Reduktion, die nach Absetzen (9 bis 20 Monate Behandlung) wieder das Ausgangsniveau erreichte. (SPECT, n = 5, Kinder mit ADHS, E 2b.)122
  • eine Senkung der postsynaptischen D2-Rezeptoren um bis zu 20 % und der DAT um bis zu 74,7 % im Striatum, einhergehend mit klinischer Besserung. (SPECT, n = 6, Jungen mit ADHS, E 2b.)123 Dies betrifft auch 2.1.1.4.
    Im Tiermodell senkte eine 7-monatige hochdosierte Gabe (10 mg/kg, 2x täglich) die Zahl der Dopaminneurone in der Substantia nigra sowie serotonerger (dorsale Raphe) und cholinerger Neurone und erhöhte noradrenerge Neurone (Locus coeruleus). Der Anteil schnell feuernder Dopaminneurone war unter Hochdosis geringer. (Tierstudie, Ratten, 7 Monate, 2 gegenüber 10 mg/kg, E 2b.)124 Diese Hochdosis-Langzeitbefunde betreffen auch #185.
    Bei Rhesusaffen führte eine 8-jährige MPH-Gabe zu keiner signifikanten Änderung der VMAT2- oder D2/5HT2-Bindung im Striatum und zu keiner nachteiligen Wirkung auf die Monoaminfunktion. (Tierstudie, microPET/CT [18F]AV-133 und [18F]FESP, Rhesusaffen, 8 Jahre, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)125 Dieser Langzeit-Sicherheitsbefund betrifft auch #185.
2.1.1.10.2. Wirkung im Tagesverlauf und nach Behandlungsende

Bedeutung für Betroffene

Bei gleichbleibendem Blutspiegel ließ die Wirkung von MPH bei Kindern im Tagesverlauf nach (akute Toleranz). Ein über den Tag ansteigender Blutspiegel war nachmittags so wirksam wie eine 2-mal tägliche Gabe. Eine andere Studie fand eine pulsatile Gabe wirksamer als eine Gabe mit ansteigenden Spiegeln.

Ob Wirkungen über das Behandlungsende hinaus anhalten, ist uneinheitlich. Nach einer Woche Pause bestanden in einer Studie keine anhaltenden Verbesserungen von Arbeitsgedächtnis und Reaktionsgeschwindigkeit. Nach über 2 Jahren Einnahme machten Kinder und Jugendliche nach dem Absetzen mehr Arbeitsgedächtnisfehler als bei Fortführung der Behandlung. Diese Testleistung hing nicht mit einer klinischen Verschlechterung zusammen. Bei Kindern, nicht aber bei Erwachsenen, fand sich eine Woche nach Behandlungsende noch eine veränderte Reaktion des Dopaminsystems.

  • Nach über 2 Jahren MPH-Einnahme machten Kinder und Jugendliche nach Absetzen auf Placebo mehr Arbeitsgedächtnisfehler als bei Fortführung der Behandlung (b = 1,62, p = 0,01, Cohen’s f² = 0,14). Bei Reaktionshemmung, Flexibilität und psychomotorischem Tempo fanden sich keine Unterschiede. Die Testleistung hing nicht mit einer klinischen Verschlechterung zusammen. (RCT, doppelblind, placebokontrollierte Absetzstudie, n = 94, 7 Wochen, E 1b.)126
  • Nach 16 Wochen MPH verbesserten sich Arbeitsgedächtnis und Reaktionsgeschwindigkeit bei Jungen (10 bis 12 Jahre) und Männern (23 bis 40 Jahre) mit ADHS nur während der Behandlung. Nach einer Woche Auswaschphase bestanden keine anhaltenden Effekte, auch nicht altersabhängig. (RCT, placebokontrolliert, N = 98, 16 Wochen, E 1b.)127

(E 1b): Methylphenidat zeigte bei Kindern mit ADHS eine akute Toleranz. Bei gleichbleibendem Plasmaspiegel (flaches Dosierprofil) nahm die Wirkung im Tagesverlauf ab und war nachmittags signifikant geringer als bei 2-mal täglicher Gabe. Eine zweite von zwei kurz aufeinanderfolgenden Dosen wirkte schwächer, zwei weit auseinanderliegende Dosen nicht. Ein ansteigendes Profil war nachmittags so wirksam wie die 2-mal tägliche Gabe, ein initialer Bolus war dafür nicht erforderlich. Ein Konzentrations-Wirkungs-Modell benötigte einen Toleranzterm (Hysterese gegen den Uhrzeigersinn). (2 doppelblinde Laborschulstudien, n = 31 und n = 30, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)128 Auch ein Populationsmodell aus pädiatrischen Wirksamkeitsdaten verschiedener retardierter MPH-Präparate beschrieb die Wirkung mit einem Emax-Modell mit zeitabhängiger Toleranz. (Modellierende Metaanalyse, k = 9, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 2b.)129

Eine pulsatile Gabe von 1 mg/kg/Tag besserte Aktivität und Aufmerksamkeit (M-MAT) bei Jungen mit ADHS stärker als eine Gabe mit ansteigenden Spiegeln. Resorption und Elimination von d-MPH hingen vom Applikationsmuster ab, insbesondere von der Höhe des initialen Bolus. Die Autoren vermuteten, dass d-MPH die weitere Resorption von d-MPH im Magen-Darm-Trakt verlangsamt. (RCT, n = 48, E 1b.)130

16 Wochen MPH erhöhten bei Jungen (10 bis 12 Jahre), nicht aber bei Männern (23 bis 40 Jahre) oder unter Placebo die Durchblutungsreaktion des Thalamus auf eine MPH-Provokation 1 Woche nach Behandlungsende (mittlere Differenz 6,5, 95%-KI 0,4 bis 12,6). Im Striatum unterschied sich MPH bei Kindern von Placebo (mittlere Differenz 7,7, 95%-KI 0,7 bis 14,8), nicht bei Erwachsenen. Die Autoren werteten dies als altersabhängige, über die Behandlung hinaus anhaltende Wirkung auf das dopaminerge System. (RCT, n = 99, 16 Wochen, E 1b.)131

2.1.2. MPH erhöht Noradrenalin

Bedeutung für Betroffene

Methylphenidat (MPH) wirkt nicht nur auf Dopamin, sondern auch auf Noradrenalin. Noradrenalin ist ein Botenstoff, der Wachheit, Daueraufmerksamkeit (Vigilanz) und Aufmerksamkeit mitsteuert. MPH wirkt im Locus coeruleus, dem wichtigsten Noradrenalin-Kerngebiet im Hirnstamm, und verbessert so Wachheit und Aufmerksamkeit.

MPH hemmt den Noradrenalintransporter (NET). Dieser Transporter holt Noradrenalin nach der Signalübertragung in die Nervenzelle zurück. Wird er blockiert, bleibt mehr Noradrenalin außerhalb der Zellen wirksam. Eine Bildgebungsstudie beim Menschen fand, dass bereits klinisch übliche Dosen den NET in erheblichem Umfang besetzten. Im präfrontalen Cortex (PFC), der für Planung, Steuerung und Impulskontrolle wichtig ist, gibt es nur wenige Dopamintransporter. Dort nimmt der NET auch Dopamin auf. Eine Hemmung des NET erhöht daher im PFC zugleich Dopamin.

Die Wirkung hängt von der Dosis ab. In Tierstudien erhöhten niedrige Dosen Dopamin und Noradrenalin vor allem im PFC und verbesserten dessen Leistung, in anderen Hirnregionen kaum. Bei jugendlichen Ratten erhöhten niedrige orale Dosen Noradrenalin im Hippocampus, ohne Dopamin im Belohnungssystem (Nucleus accumbens) zu verändern und ohne Gewöhnung. Sehr hohe Dosen, weit über der Behandlungsdosis, erhöhten dagegen Dopamin und Noradrenalin und lösten stereotypes Verhalten aus.

MPH wirkt außerdem über Noradrenalin-Rezeptoren. In Tierstudien hingen einzelne Wirkungen von Beta-, Alpha-1- und Alpha-2-Rezeptoren ab, etwa die Aufmerksamkeit, Lernvorgänge im Hippocampus oder eine durch MPH ausgelöste Impulsivität. Ob MPH den Alpha-2-Rezeptor aktiviert oder blockiert, ist widersprüchlich. Ein Lehrbuch nennt eine Blockade, mehrere andere Quellen eine aktivierende Wirkung. Bei Affen ließ sich die Verbesserung der Denkleistung durch MPH mit Alpha-2-Blockern verhindern. Die ADHS-Medikamente Guanfacin und Clonidin aktivieren diesen Rezeptor ebenfalls. Eine weitere Tierstudie spricht dafür, dass die Beteiligung des Alpha-2-Rezeptors nicht einfach aktivierend ist.

Dass MPH über den vesikulären Monoamintransporter 2 (VMAT2), der Botenstoffe in Speicherbläschen verpackt, Noradrenalin erhöht, ist nicht belegt. Beschrieben ist eine veränderte Verteilung von VMAT2 in der Zelle.

Die meisten Detailbefunde dieses Abschnitts stammen aus Tierstudien.

  • MPH kann auch im Arousalsystem des Locus coeruleus noradrenerg wirken und von dort Vigilanz und Aufmerksamkeit verbessern sowie über direkte Projektionen präfrontale Regionen modulieren (Lehrbuch, E 4.)3
  • Die Wirkung von MPH ist dosisabhängig. Normal dosiertes MPH zeigt andere Wirkungen als hoch oder sehr hoch dosiertes MPH.
  • Bei geringer Dosierung erhöhte Methylphenidat den Dopamin- und Noradrenalinspiegel im PFC, was dessen Leistungsfähigkeit erhöhte. In anderen Gehirnbereichen hatte niedrig dosiertes MPH dagegen kaum Wirkung auf Dopamin- und Noradrenalinspiegel. (Tierstudie, Ratten, E 2b)103 Dies entspricht der bekannten Erhöhung der kognitiven Leistungsfähigkeit des PFC durch geringe Dopamin- und Noradrenalinspiegelerhöhungen bei leichtem Stress.

MPH modulierte die Aktivität des Locus coeruleus. Eine akute Gabe (2,5 mg/kg) änderte bei 87 % der abgeleiteten LC-Einheiten die Feuerrate, davon 80 % mit Erhöhung. Chronische Gabe führte zu Sensibilisierung (41 %) oder Toleranz (59 %). (Tierstudie, Ratten, LC-Ableitung frei beweglich, E 2b.)132 Dies betrifft auch die Feuerrate (2.1.1.3).

2.1.2.1. MPH niedrig dosiert

Niedrig dosiertes MPH senkte die tonische und phasische Entladung des Locus coeruleus dosisabhängig (moderat). Es verringerte das Signal-Rausch-Verhältnis der exzitatorischen phasischen Entladung und erhöhte die inhibitorische Komponente. Orale und intraperitoneale Gabe wirkten vergleichbar. (Tierstudie, Ratten, LC-Ableitung, E 2b.)133

2.1.2.1.1. erhöhte extrazelluläres Noradrenalin in Hippocampus, nicht aber Dopamin im Nucleus accumbens

Jugendliche Ratten erhielten während der dunkel-aktiven Phase des zirkadianen Zyklus oral 0,75-3,0 mg/kg MPH, was unterhalb des Schwellenwerts für die lokomotorische Aktivierung blieb. Diese Dosen: (Tierstudie, jugendliche Ratten, bis 4 Wochen, E 2b)7

  • erhöhten extrazelluläres Noradrenalin im Hippocampus
  • veränderten Dopamin im Nucleus accumbens nicht
  • veränderten die Methamphetamin-Sensitivität nicht
  • bewirkten keine Gewöhnungseffekte

10, 20 und 30 mg/kg MPH (weit über einer medikamentösen Dosierung) bewirkten: (Tierstudie, Ratten, E 2b)134

  • stereotypes Verhalten (ein Zeichen stark erhöhten extrazellulären Dopamins). 20 mg/kg ebenso stark wie 2,5 mg/kg AMP
  • extrazelluläres Dopamin erhöht
  • extrazelluläres Noradrenalin erhöht
  • extrazelluläres Serotonin unverändert (anders als bei AMP, da erhöht)
2.1.2.2. MPH bindet an NET (Wiederaufnahmehemmung)
  • Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (Lehrbuch, E 4)3 (Tierstudie, n = 27, Ratten, E 2b)9 (Placebokontrollierte PET-Studie im Within-Subject-Design, einfach verblindet, n = 11, Gesunde, E 2b)135
  • Dadurch auch Erhöhung von extrazellulärem Dopamin im PFC, wo es nur wenige DAT, aber reichlich NET gibt. Der NET im PFC nimmt ungefähr so viel Dopamin wieder auf wie Noradrenalin.

Die NET-Funktion (Noradrenalin-Aufnahmerate) im orbitofrontalen Cortex war bei der SHR (ADHS-Modell) erhöht. MPH in der Adoleszenz normalisierte die NET-Funktion im OFC im Erwachsenenalter. (Tierstudie, SHR, WKY und Wistar, In-vivo-Voltammetrie, E 2b.)136 Dies betrifft auch die Dauerwirkung (2.1.1.10). Zur NET-Senkung im Thalamus unter MPH beim Menschen siehe Oya (2026) unter 2.1.1.2.

2.1.2.3. MPH bewirkt Noradrenalin-Efflux im PFC

MPH scheint bei einer Dosis von 100 µM sowohl den Dopamin- als auch den Noradrenalin-Efflux im PFC induzieren zu können, was sowohl von Dopamin- als auch von Noradrenalin-Terminals ausgeht.

  • Noradrenalin-Efflux aus noradrenergen Terminals (Gewebeproben mit 67 bis 83 nM radioaktiv markiertem Noradrenalin beladen) (Tierstudie, n = 27, Ratten, E 2b.)9
    • gemessen ex vivo
    • bei 100 µM MPH (10 µM MPH bewirkten keinen Dopamin-Efflux, Noradrenalin-Efflux bei 10 µM nicht berichtet)

MPH (1 und 5 mg/kg) erhöhte das Noradrenalin im primären somatosensorischen Cortex um 64 % bzw. 101 % und unterdrückte die post-exzitatorische Hemmung sowie die langlatente Erregung sensorischer Antworten. (Tierstudie, Ratten, Mikrodialyse und Ableitung SI-Cortex, E 2b.)137

MPH erhöhte bei Ratten in vivo extrazelluläres Dopamin und Noradrenalin im medialen PFC (Mikrodialyse) um: (Tierstudie, Ratten, E 2b.)138

  • 286 % Dopamin und 127 % Noradrenalin nach 5 mg/kg i.p.
  • 129 % Dopamin und 30 % Noradrenalin nach 10 mg/kg intragastral

Ein 15-minütiger Handhabungsstress veränderte nur die Dopamin-, nicht die Noradrenalinantwort. Stress 2 Stunden vor MPH (5 mg/kg i.p.) verringerte den Dopaminanstieg auf 203 %, Stress 15 Minuten nach MPH (10 mg/kg intragastral) verstärkte ihn auf 273 %. (Tierstudie, Ratten, E 2b.)138

2.1.2.4. MPH erhöht NE via VMAT2

MPH beeinflusst die Umverteilung des vesikulären Monoamintransporters-2 (VMAT-2; Solute Carrier Family 18 Member 2 - SLC18A2). VMAT2 ist an der Sequestrierung von zytoplasmatischem Dopamin und Noradrenalin beteiligt und dadurch ein wichtiger Regulator der Neurotransmission.
MPH beeinflusst nicht die Gesamtmenge von VMAT-2 in präsynaptischen Terminals , sondern nur den VMAT-2-Transport.
MPH bewirkt in monoaminergen Neuronen (nicht aber in cholinergen, GABAergen oder glutamatergen Neuronen): (Narrativer Review, E 4)47

  • Rückgang der VMAT-2-Immunreaktivität in der membranassoziierten Fraktion
  • Anstieg in der zytoplasmatischen Fraktion
  • keine Veränderung des gesamten synaptosomalen Pools
2.1.2.5. MPH bindet an Noradrenalin-Rezeptoren

(E 2b): MPH-Wirkungen hingen in Tierstudien von noradrenergen β-Rezeptoren ab bei:

  • MPH-induzierter Impulsivität (vorzeitige Reaktionen im 5-Choice-Serial-Reaction-Time-Task, 2 mg/kg MPH). Das zentral wirksame Propranolol hob sie vollständig auf, das nur peripher wirkende Nadolol nicht. Der α1-Antagonist Prazosin schwächte sie teilweise ab, der D4-Antagonist L-745,870 ebenfalls. Eine kortikale Noradrenalin-Depletion veränderte sie nicht. (Tierstudie, Ratten, E 2b.)139
  • verstärkter Langzeitpotenzierung (LTP) und Langzeitdepression (LTD) im Hippocampus (CA1, präadoleszente Ratten, 10 bis 50 ng/ml MPH) ohne präsynaptische Veränderungen (Tierstudie, Hirnschnitte, Ratten, E 2b.)140
  • dosisabhängig verstärkter LTP im Hippocampus (CA3-CA1, junge Ratten, EC50 73,44 nM), zusätzlich vermittelt durch D1/D5-Dopaminrezeptoren und PKA, mit vermehrter Phosphorylierung der AMPA-Rezeptor-Untereinheit GluA1 (Ser845) und mehr funktionellen AMPA-Rezeptoren an der Zelloberfläche (Tierstudie, Hirnschnitte, Ratten, E 2b.)141
  • vermehrter Phosphorylierung von GluA1 (Ser845) in Bergmann-Gliazellen des Kleinhirns nach MPH (15 mg/kg) und d-Amphetamin (10 mg/kg). Für d-Amphetamin war dies von intakter Noradrenalinfreisetzung und β1-Adrenozeptoren abhängig, nicht von D1-Rezeptoren. (Tierstudie, Mäuse, E 2b.)142
2.1.2.6. Alpha-1-Rezeptor

MPH verbessert die Aufmerksamkeit auch über den Alpha-1-Rezeptor. (Tierstudie, Ratten, E 2b)143

2.1.2.7. Alpha-2-Rezeptor

MPH bindet unmittelbar an noradrenerge Alpha-2-Rezeptoren. (Systematischer Review, herstellerfinanziert, E 2b)144 MPH bindet an: (Narrativer Review, E 4)47

  • α2A (Ki = 5,6 µM)
  • α2B (Ki = 2,420 µM)
  • α2C (Ki = 0,860 µM)

Die hierdurch von MPH bewirkte kognitive Verbesserung konnte durch α2-Adrenozeptor-Antagonisten unterbunden werden. (Tierstudie, Rhesusaffen, E 2b)145 Guanfacin und Clonidin wirken ebenfalls als α2-Adrenozeptor-Agonisten positiv bei ADHS.

  • Blockade des alpha-2-Adrenozeptors (Lehrbuch, E 4)3
    • Mehrere Quellen berichten dagegen von einer agonistischen Wirkung von MPH auf den alpha-2-Adrenozeptor. (Systematischer Review, herstellerfinanziert, E 2b)144 (Tierstudie, Rhesusaffen, E 2b)145 Siehe oben.

(E 2b): Eine Beteiligung von α2-Adrenozeptoren an MPH-Wirkungen zeigte sich in Tierstudien bei:

  • erhöhter Erregbarkeit von Pyramidenzellen tiefer Schichten des infralimbischen und prälimbischen PFC (juvenile Ratten, 10 µM MPH). Sie entfiel nach Katecholamin-Depletion durch Reserpin und wurde über α2-Rezeptoren vermittelt. D1-Rezeptoren spielten keine erkennbare Rolle. (Tierstudie, Hirnschnitte, Ratten, E 2b.)146
  • verstärkter noradrenerger Hemmung im Locus coeruleus juveniler Ratten. MPH hyperpolarisierte die Neuronen und senkte ihre spontane Feuerrate (über 3 µM), verstärkte den noradrenalinvermittelten inhibitorischen postsynaptischen Strom (IPSC) und löste einen Barium-sensitiven, einwärts gleichrichtenden Kaliumstrom aus. Der α2-Antagonist Yohimbin blockierte die Verstärkung des IPSC. (Tierstudie, Hirnschnitte, Ratten, E 2b.)147
  • der psychomotorisch stimulierenden Wirkung von MPH (1 mg/kg s.c.), die der α2-Antagonist RX821002 im infralimbischen Kortex abschwächte. Die Unterdrückung des Sozialspiels durch MPH verhinderte RX821002 weder im anterioren cingulären Kortex noch im infralimbischen Kortex, in der basolateralen Amygdala oder der Habenula, was die Autoren als parallele Vermittlung über präfrontale und limbische Regionen deuteten. (Tierstudie, Ratten, E 2b.)148
  • Aktivität und Diskriminationsgenauigkeit in einem operanten Test. MPH (0,3 bis 3 mg/kg s.c.) senkte bei Kontrollmäusen dosisabhängig die Zahl der Reaktionen und der erhaltenen Belohnungen und erhöhte sie bei α2C-Adrenozeptor-Knockout-Mäusen. (Tierstudie, Mäuse, E 2b.)149
  • der Aktivierung von PFC-Neuronen durch MPH (1 bzw. 3 mg/kg i.v.). Der α2-Antagonist Yohimbin verstärkte sie und machte eine sonst unwirksame Dosis (0,3 mg/kg) wirksam. Der D1-Antagonist SCH 23390 verringerte oder verhinderte sie teilweise. Lokal appliziertes MPH wirkte D1-abhängig, Dopamin (nicht aber Noradrenalin) verstärkte die Antwort. (Tierstudie, Ratten, E 2b.)150

2.1.3. MPH und Serotonin

Bedeutung für Betroffene

Serotonin ist ein Botenstoff, der unter anderem an Stimmung, Impulskontrolle und Schlaf-wach-Rhythmus beteiligt ist. Der Einfluss von MPH auf Serotonin scheint insgesamt gering. Nach einer Übersichtsarbeit bindet MPH an den Dopamintransporter etwa 2200-mal und an den Noradrenalintransporter fast 1300-mal stärker als an den Serotonintransporter (SERT). In Tierstudien veränderte MPH das Serotonin außerhalb der Nervenzellen in mehreren Hirnregionen nicht oder nur vereinzelt, während es Dopamin und Noradrenalin erhöhte. Lisdexamfetamin erhöhte Serotonin dagegen zusätzlich.

Ob MPH die Wiederaufnahme von Serotonin überhaupt hemmt, ist umstritten. Für die Behandlung ist eine solche Wirkung jedenfalls zu schwach. Nach Einschätzung von ADxS wirkt MPH nicht nennenswert stimmungsaufhellend. Eine antidepressive Wirkung kann indirekt entstehen, wenn MPH eine Reizfilterschwäche behebt, die eine Depression nach sich zieht.

Bei Kindern mit ADHS veränderte MPH das verringerte morgendliche Blutserotonin nicht signifikant, wohl aber den Tagesrhythmus von Melatonin. Bei Kindern mit überwiegend hyperaktivem ADHS und depressiven Beschwerden brachte MPH den Tagesverlauf bestimmter Abbauprodukte der Aminosäure Tryptophan, aus der Serotonin gebildet wird, auf die Werte gesunder Kinder zurück.

Eine Form von MPH (d-threo-MPH) aktivierte in Zellversuchen schwach den 5-HT1A-Serotoninrezeptor, das Ausmaß ist gering. Bei Ratten verringerte eine wiederholte MPH-Gabe diesen Rezeptor im Belohnungssystem (Nucleus accumbens). Dies könnte für die belohnende Wirkung von MPH bedeutsam sein. Niedrige Dosen verbesserten bei Ratten das Gedächtnis, höhere verschlechterten es. Ob MPH am 5-HT2B-Rezeptor wirkt, ist unklar.

Erbliche Varianten des Enzyms Tryptophanhydroxylase 2, das Serotonin im Gehirn bildet, scheinen beeinflussen zu können, wie gut MPH wirkt.

Die überwiegend serotonergen Nervenzellen der dorsalen Raphe-Kerne reagierten bei Ratten stärker und anders auf MPH als Dopamin- und Noradrenalin-Nervenzellen. Bei wiederholter Gabe entwickelten manche Tiere eine verstärkte Reaktion (Sensibilisierung), andere eine abgeschwächte (Toleranz). Junge und erwachsene Tiere unterschieden sich darin. Serotonin scheint daher trotz geringer direkter Wirkung eine eigene Rolle bei der Reaktion auf MPH zu spielen. Die meisten dieser Befunde stammen aus Tierstudien.

Der Einfluss von MPH auf den Serotoninspiegel scheint insgesamt vernachlässigbar. (Narrativer Review, E 4)151
MPH soll an den DAT 2200 Mal so stark binden wie an den SERT und an den NET fast 1300 Mal so stark wie an den SERT. (Narrativer Review, E 4)47

Methylphenidat (3, 10 und 30 mg/kg oral) veränderte bei Ratten das extrazelluläre Serotonin im PFC nicht und im Striatum nur sporadisch (einmaliger Anstieg auf 319 % 45 Minuten nach 30 mg/kg, Abnahme 3 bis 4 Stunden nach allen Dosen), während es Noradrenalin und Dopamin im PFC sowie Dopamin im Striatum erhöhte. Lisdexamfetamin erhöhte im selben Versuch zusätzlich Serotonin in PFC und Striatum, jedoch schwächer und kürzer als Noradrenalin und Dopamin. (Tierstudie, Ratten, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 2b.)152

Umstritten ist:

  • ob eine Wiederaufnahmehemmung von Serotonin an der Synapse erfolgt. Es gibt Quellen dagegen. (Narrativer Review, E 4)153 Die von Trott, Wirth (2000) als Beleg dafür angeführte Arbeit behandelte nicht MPH, sondern D-Amphetamin. Dieses hemmte in Synaptosomen aus Rattenhirn vorrangig die Noradrenalinwiederaufnahme (halbmaximale Hemmkonzentration 80 nM, Dopamin 500 nM, Serotonin 12 µM). Erst nach hohen Dosen (15 mg/kg i.p.) erreichte es bei Ratten Hirnspiegel, die auch die Serotoninwiederaufnahme hemmen konnten. (Narrativer Review, E 4.)154
    • die serotonerge Wirkung von MPH ist so schwach, dass sie für die Behandlung nicht relevant ist
    • Nach unserem Eindruck hat MPH keine signifikante stimmungsaufhellende Wirkung. Antidepressiv kann MPH wirken, indem es die Reizfilterschwäche behebt, die in der Folge eine Depression auslöst.

(E 2b): MPH veränderte extrazelluläres Serotonin in Tierstudien nicht:

  • im PFC und im ventralen Hippocampus (2,5 mg/kg s.c., Citalopram dagegen deutlich erhöhend). In Kombination mit Citalopram verstärkte MPH den citalopraminduzierten Serotoninanstieg im Hippocampus und schwächte ihn im Kortex ab. Die Kombination erhöhte Dopamin in PFC, Nucleus accumbens und Hippocampus stärker als MPH allein, nicht aber im Striatum. (Tierstudie, Mikrodialyse, Ratten, E 2b.)155
  • im Nucleus accumbens (10 mg/kg i.p.) bei erhöhtem Dopamin, anders als Methamphetamin (Tierstudie, Mikrodialyse, Ratten, E 2b.)156

(E 2b): Chronisches MPH veränderte die Dichte des Serotonintransporters (SERT) in Tierstudien:

  • erhöht im medialen Frontalkortex adulter Ratten (20 mg/kg zweimal täglich oral, 11 Tage), 2 und 12 Wochen nach Absetzen (Tierstudie, n = 30, Ratten, 11 Tage, E 2b.)157
  • nicht im Striatum im Erwachsenenalter (Lebenstag 90) nach 2 mg/kg/Tag an den Lebenstagen 25 bis 39 oder 50 bis 64, weder bei SHR (ADHS-Tiermodell) noch bei WKY. Ältere SHR hatten eine höhere striatale SERT-Dichte als WKY. (Tierstudie, SHR, WKY, Ratten, 2 Wochen, E 2b.)158

Bei Kindern mit ADHS veränderte retardiertes MPH das bei ADHS verringerte morgendliche Blutserotonin nicht signifikant. Ein Tagesrhythmus mit höheren morgendlichen Melatoninwerten verschwand unter MPH, die nächtliche Ausscheidung von 6-Sulfatoxymelatonin sank. (Kontrollierte quasi-experimentelle offene Studie, N = 179, n = 136, 4,6 Monate, E 2b.)159

2.1.3.1. 5HT-1A-Serotoninrezeptor

D-threo-(R,R)-methylphenidat wirkte als schwacher Agonist des 5HT-1A-Serotoninrezeptors. Hierdurch kann der Dopaminstoffwechsel im Gehirn beeinflusst werden, (In-vitro-Studie, CHO-Zellen, Meerschweinchen-Ileum, Rattenmagenfundus, E 2b)160 das Ausmaß ist indes gering.

Eine wiederholte Gabe von MPH verringerte die 5-HT-1A-R-Expression

  • im Nucleus accumbens
    • deutlich bei 2,5 mg/kg (Tierstudie, N = 16, Ratten, 12 Tage, E 2b.)161
    • was für die verstärkende Wirkung von MPH relevant sei (Tierstudie, N = 16, Ratten, 12 Tage, E 2b)161
    • Buspiron
      • 0,1 und 0,3 mg/kg verhinderten die Downregulation, nicht aber 1,0 und 2,0 mg/kg Buspiron (Tierstudie, Ratten, E 2b)162
      • 10 mg / kg / Tag verhinderten eine Toleranzentwicklung durch langfristige Gabe von 2 mg / kg / Tag MPH (Tierstudie, Ratten, E 2b)163
      • Buspiron ist ein partieller 5-HT1A- Agonist und ein D2R-Antagonist
  • im PFC
    • nicht signifikant bei 2,5 mg/kg (Tierstudie, N = 16, Ratten, 12 Tage, E 2b.)161 (Tierstudie, Ratten, E 2b.)164
    • deutlich bei 5 mg/kg (Tierstudie, Ratten, E 2b)164

Niedrige Dosen (2,5 mg/kg) MPH verbesserten die Gedächtnisleistung im Wasserlabyrinth-Test, höhere Dosen (5 mg/kg) verschlechterten sie. Eine verbesserte Leistung korrelierte mit einem hohen 5-HT-Stoffwechsel im PFC. (Tierstudie, Ratten, E 2b)164

  • GABAA-Rezeptor-mRNA-Expression verringert bei niedrigen Gaben von MPH (2,5 mg/kg)
  • GluN2A-Expression verringert bei hohen Dosen MPH (5 mg/kg)
  • Erhöhtes 5-HT und verringerte GABAA-Rezeptor-mRNA-Expression im PFC schienen nach Deutung der Autoren exzitatorische Glutamat-Neuronen vom inhibitorischen Einfluss von GABA zu befreien
  • Verringerte 5-HT1A-Rezeptor-mRNA-Expression verstärkt inhibitorischen Einfluss von GABA auf Glutamat-Neuronen und beeinträchtigt dadurch die kognitive Leistungsfähigkeit.

Wiederholtes MPH (1 mg/kg, 14 Tage) und Tryptophan (100 mg/kg) erhöhten bei Ratten jeweils die lokomotorische Aktivität. Eine Vor- oder Mitbehandlung mit Tryptophan verringerte die MPH-induzierte Verhaltenssensibilisierung signifikant. Die Autoren führten dies auf eine Desensibilisierung somatodendritischer 5-HT1A-Rezeptoren durch erhöhtes Serotonin zurück. (Tierstudie, Ratten, 2 x 14 Tage, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)165

2.1.3.2. 5HT-1B-Serotoninrezeptor

Ob MPH auch an den 5-HT2B-Serotoninrezeptor bindet bzw. dort wirkt, ist unklar. Eine Studie fand eine Bindungsaffinität von d- und l-MPH am 5-HT2B-Rezeptor (In-vitro-Studie, Rezeptorbindungsscreening, E 2b.)166, eine weitere keine funktionelle Aktivität von d-threo-MPH am 5-HT2B-Rezeptor. (In-vitro-Studie, CHO-Zellen, Meerschweinchen-Ileum, Rattenmagenfundus, E 2b.)160

Ein 5-HT1B-Rezeptor-Agonist (CP 94253, 1 bis 10 mg/kg) verstärkte bei Ratten die MPH-induzierte lokomotorische Aktivierung stark und dosisabhängig. Eine Vorgabe von Methamphetamin oder Fluoxetin, die extrazelluläres Serotonin erhöhten, verstärkte sie ebenfalls. Dies hob ein 5-HT1B-Antagonist (GR 55562) auf, nicht aber ein 5-HT2-Antagonist (Ritanserin). MPH selbst (10 mg/kg i.p.) erhöhte im Nucleus accumbens Dopamin, nicht aber Serotonin. (Tierstudie, Ratten, E 2b.)156

2.1.3.3. MPH und Tryptophanhydroxylase

Von den beiden Tryptophanhydroxylase-Isoformen, TPH1 und TPH2, kommt nur TPH2 im Gehirn vor. TPH katalysiert den geschwindigkeitsbeschränkenden Schritt bei der Synthese von Serotonin, indem sie Tryptophan in die Serotonin-Vorstufe 5-Hydroxytryptophan umwandelt. (Narrativer Review, E 4)93
Der AATGGAGA (Yin)-Haplotyp von TPH2 scheint schlechter auf MPH anzusprechen als der CGCAAGAC (Yang)-Haplotyp. (Narrativer Review, E 4)93

2.1.3.4. Wirkung von MPH auf Tryptophan-Metaboliten

Bei ADHS-HI-Betroffenen (überwiegend hyperaktiv) mit komorbider depressiver Symptomatik fand eine Studie im Vergleich zu ADHS-I-Betroffenen und gesunden Kontrollen erheblich höhere morgendliche als abendliche Werte von Indolessigsäure. MPH verringerte dies um 50 %. MPH verringerte zugleich die morgendlichen Werte von Indolpropionsäure und führte das Tagesprofil auf die Werte der gesunden Kontrollprobanden zurück. (Beobachtungsstudie mit Kontrollgruppe, N = 179, n = 107, 4,6 Monate, E 2b)167

Stereotypie auslösende Dosen von MPH (30 mg/kg) und Amphetamin (3 mg/kg) erhöhten bei Ratten den Serotoninmetaboliten 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) in Striatum und Frontalkortex, die serotonerge Fasern aus der dorsalen Raphe erhalten. Im Hippocampus, der aus der medianen Raphe versorgt wird, senkten sie 5-HIAA oder veränderten es nicht. Die Autoren deuteten dies als verstärkte serotonerge Funktion der dorsalen Raphe. Eine Vorbehandlung mit α-Methyltyrosin verhinderte den 5-HIAA-Anstieg durch Amphetamin nicht. (Tierstudie, Ratten, E 2b.)168

2.1.3.5. Wirkung von MPH auf dorsale Raphe-Kerne

Eine mehrtägige MPH-Gabe löste

  • bei manchen Ratten eine Verhaltenssensibilisierung aus (die mit neuronaler Erregung korrelierte) und
  • bei anderen Ratten eine Verhaltenstoleranz (die mit neuronaler Abschwächung einherging).

Die Neuronen der dorsalen Raphe-Kerne (serotonerg) reagierten auf die akute und chronische MPH-Gabe am stärksten und bei allen 3 verwendeten Dosen anders als die Neuronen in VTA (dopaminerg) oder Locus coeruleus (noradrenerg). (Tierstudie, 1.170 Neuronen, Ratten, 10 Tage, E 2b)169
Bei Verhaltenssensibilisierung erhöhte sich nach erneuter MPH-Gabe die Feuerrate der (überwiegend vermutlich serotonergen) Neuronen der dorsalen Raphe-Kerne, bei Verhaltenstoleranz blieb sie gleich oder verringerte sich. (Tierstudie, n = 161, jugendliche Ratten, 10 Tage, E 2b.)170
Dorsale Raphe-Kerne und Serotonin scheinen an den akuten und chronischen Wirkungen von MPH beteiligt zu sein und eine eigenständige Rolle bei der Reaktion auf MPH zu spielen.

Die Reaktion der Neuronen der dorsalen Raphe auf akutes und chronisches MPH (0,6, 2,5 und 10 mg/kg an 6 Tagen, 3 Tage Auswaschphase, erneute Gabe an Tag 10) unterschied sich signifikant zwischen jungen und adulten Ratten (504 bzw. 356 abgeleitete Neuronen). Neuronen verhaltenssensibilisierter Tiere reagierten auf die erneute Gabe anders als Neuronen verhaltenstoleranter Tiere. Der Anteil der Tiere mit Sensibilisierung bzw. Toleranz bei gleicher Dosis unterschied sich zwischen jungen und adulten Tieren. (Tierstudie, 860 Neuronen, Ratten, 10 Tage, E 2b.)171

2.1.4. Bindungsaffinität von MPH, AMP, ATX an DAT / NET / SERT

Bedeutung für Betroffene

Die ADHS-Wirkstoffe binden unterschiedlich stark an die drei Transporter, die Dopamin (DAT), Noradrenalin (NET) und Serotonin (SERT) nach der Signalübertragung in die Nervenzelle zurückholen. Die Bindung hemmt den jeweiligen Transporter, sodass mehr Botenstoff außerhalb der Zelle wirksam bleibt. In der Tabelle bedeutet eine kleinere Zahl eine stärkere Bindung.

Methylphenidat (MPH) bindet stark an den DAT, etwas schwächer an den NET und kaum an den SERT. d- und l-Amphetamin binden stark an DAT und NET, an den SERT nur schwach. Atomoxetin bindet sehr stark an den NET, deutlich schwächer an den SERT und nur schwach an den DAT.

Weitere Laborstudien fanden für MPH Werte in ähnlicher Größenordnung. Der menschliche Dopamintransporter reagierte empfindlicher auf MPH als der von Mäusen. In einer Bildgebungsstudie beim Menschen blockierte in die Vene gegebenes MPH den DAT im Striatum ähnlich stark wie Kokain. Herzfrequenz und Blutdruck stiegen unter beiden Stoffen ähnlich an, unter MPH aber länger anhaltend. Die genauen Zahlenwerte unterscheiden sich je nach Messmethode, Gewebe und Tierart.

Die Wirkstoffe Methylphenidat (MPH), d-Amphetamin (d-AMP), l-Amphetamin (l-AMP) und Atomoxetin (ATX) binden mit unterschiedlicher Affinität an Dopamintransporter (DAT), Noradrenalintransporter (NET) und Serotonintransporter (SERT). Die Bindung bewirkt eine Hemmung der Aktivität der jeweiligen Transporter. (Narrativer Review, E 4)172

Bindungsaffinität: stärker bei kleinerer Zahl (Ki bzw. IC50 in nmol/L) DAT NET SERT
MPH 34 - 200 339 über 10.000
d-AMP (Elvanse, Attentin) 34 - 41 23,2 - 38,9 3.830 - 11.000
l-AMP 138 30,1 57.000
ATX 1451 - 1600 2,6 - 5 48 - 77

(E 2b): Weitere Studien fanden für MPH Hemmkonstanten (Ki) bzw. halbmaximale Hemmkonzentrationen (IC50)

  • am DAT von:
    • Ki 60 nM (humaner DAT, muriner DAT 260 nM, Amphetamin am humanen DAT 640 nM) (In-vitro-Studie, humane und murine Transporter, E 2b.)173
    • Ki 210 nM (Hirnschnitte des Caudatus-Putamen, Mäuse, Voltammetrie, Kokain 350 nM, Amphetamin 420 nM) (In-vitro-Studie, Mäuse, E 2b.)174
    • Ki 341,2 nM für die synaptosomale Aufnahme (Striatum, Ratten, vesikuläre Aufnahme 39.300 nM, d-Amphetamin 206 bzw. 565,2 nM) (In-vitro-Studie, Ratten, herstellerfinanziert, E 2b.)175
  • am NET von:
    • Ki 100 nM (humaner NET, muriner NET 170 nM, Amphetamin am humanen NET 70 nM) (In-vitro-Studie, humane und murine Transporter, E 2b.)173
    • Ki 238 nM für die synaptosomale Aufnahme (frontaler Kortex, Ratten, vesikuläre Aufnahme 11.400 nM, d-Amphetamin 54,8 bzw. 261 nM, Atomoxetin synaptosomal 20,6 nM) (In-vitro-Studie, Ratten, herstellerfinanziert, E 2b.)175
  • am SERT von:
    • Ki 19 µM (Hirnschnitte der Substantia nigra, Mäuse, Kokain 10 µM, Amphetamin 23 µM) (In-vitro-Studie, Mäuse, E 2b.)174
    • IC50 118 µM (Synaptosomen, Ratten, Kokain 70 µM, d-Amphetamin 570 µM) (In-vitro-Studie, Ratten, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)176
    • Ki 132 µM (humaner SERT, rund 2.200-fach schwächer als am humanen DAT, Amphetamin 38 µM) (In-vitro-Studie, humane und murine Transporter, E 2b.)173
  • am organischen Kationentransporter hOCT1 (niedrigaffiner Monoamintransporter hoher Kapazität) von IC50 0,36 µM (95%-KI 0,27 bis 0,46). hOCT2, hOCT3 und PMAT hemmte MPH nicht vollständig. (In-vitro-Studie, HEK293-Zellen, E 2b.)177

Intravenöses MPH blockierte den DAT im Striatum in vivo dosisabhängig mit einer ED50 (Dosis, die 50 % der DAT blockiert) von 0,07 mg/kg, Kokain mit 0,13 mg/kg. Dies entsprach den berichteten In-vitro-Affinitäten (Ki MPH 390 nM, Kokain 640 nM). Herzfrequenz und Blutdruck stiegen unter beiden Substanzen ähnlich an, unter MPH aber signifikant länger anhaltend. (Vergleich zweier PET-Studien, N = 25, n = 8 Gesunde mit MPH, n = 17 Kokainkonsumenten mit Kokain, E 2b.)178

2.1.5. Wirkung von MPH, AMP, ATX auf Dopamin / Noradrenalin je Gehirnregion

Die Wirkstoffe Methylphenidat (MPH), Amphetamin (AMP) und Atomoxetin (ATX) verändern extrazelluläres Dopamin (DA) und Noradrenalin (NE) in verschiedenen Gehirnregionen unterschiedlich stark. Tabelle basierend auf Madras (Mikrodialyse bei Ratten), (Narrativer Review, E 4.)172 modifiziert.

PFC Striatum Nucleus accumbens
MPH DA + NE (+) DA + NE +/- 0 DA + NE +/- 0
AMP DA + NE + DA + NE +/- 0 DA + NE +/- 0
ATX DA + NE + DA +/- 0 NE +/- 0 DA +/- 0 NE +/- 0

2.1.6. Wirkung von MPH auf MAO-A

MPH verstärkt die Wirkung von Dopamin und Noradrenalin nach einem Buchkapitel durch: (Buchkapitel, E 4.)179

  • Hemmung der Wiederaufnahme von Dopamin und Noradrenalin
  • Förderung der Dopaminfreisetzung aus reserpinsensitiven (vesikulären) Speichern
  • Hemmung der MAO-Aktivität (ohne Angabe des Subtyps, dort Sekundärzitat über Solanto (1998)) (Buchkapitel, E 4.)179 (Narrativer Review, E 4.)70 (Hypothesenarbeit, E 4.)180

Der Einfluss scheint jedoch begrenzt und nur wenig relevant.

2.1.7. Wirkung von MPH auf Glutamat

Bedeutung für Betroffene

Glutamat ist der wichtigste erregende Botenstoff im Gehirn. Eine systematische Übersichtsarbeit über 10 Studien fand bei Kindern mit ADHS in drei Studien nach MPH einen Rückgang des Glutamatspiegels in einem Netzwerk aus Stirnhirn und Kleinhirn sowie in der Amygdala, einer für Emotionen wichtigen Hirnregion. Bei Erwachsenen fanden die meisten Studien keine signifikante Veränderung.

Einzelstudien bei Kindern und Jugendlichen maßen Stoffwechselprodukte im Gehirn mit der Magnetresonanzspektroskopie. Zwei Studien fanden nach 8 bzw. 12 Wochen MPH ein geringeres Verhältnis von Glutamat zu Kreatin im präfrontalen Cortex. Eine Studie fand dagegen bei Kindern, die gut auf MPH ansprachen, eine Zunahme von Glutamat plus Glutamin in der weißen Substanz hinter dem präfrontalen Cortex. Eine weitere fand bei unbehandeltem ADHS höhere Werte als nach der Behandlung, der Unterschied war aber nicht signifikant. Diese Studien waren klein und hatten überwiegend keine Kontrollgruppe. Die Befunde sind uneinheitlich.

In Tierstudien veränderte MPH die Signalübertragung über Glutamatrezeptoren (NMDA- und AMPA-Rezeptoren), die für Lernen und Gedächtnis wichtig sind. Die Wirkung hing stark von der Dosis ab. Bei jugendlichen Ratten verstärkte eine niedrige Dosis die NMDA-Signale im präfrontalen Cortex und verbesserte Gedächtnis und Aufmerksamkeit. Eine hohe Dosis unterdrückte sie und steigerte die Bewegungsaktivität. Bei Ratten mit anfangs schwacher Reaktionshemmung (Fähigkeit, eine begonnene Handlung zu stoppen) verbesserte MPH diese über AMPA-Rezeptoren. Bei jungen Ratten erhöhte eine Dauerbehandlung Glutamat im Hirnwasser, was die Autoren als mögliche Schädigung von Nervenzellen durch Übererregung deuteten. In einem ADHS-Rattenmodell erhöhte eine mehrtägige MPH-Gabe das Grundniveau von Glutamat im Stirnhirn. Diese Befunde stammen aus Tierstudien.

Drei Studien fanden bei Kindern nach MPH einen statistisch signifikanten Rückgang des Glutamatspiegels im fronto-zerebellären Schaltkreis und in der Amygdala. Bei Erwachsenen fanden die meisten Studien keine signifikante Veränderung des Glutamatspiegels und der Glutamat-bezogenen Metaboliten nach MPH-Exposition. (Systematischer Review, k = 10, E 2b.)181

(E 2b): Protonen-MR-spektroskopisch veränderte eine MPH-Behandlung bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS:

  • Glutamat/Kreatin im rechten DLPFC (Abnahme nach 8 Wochen), zusätzlich Abnahme von Cholin/Kreatin im linken Crus 1 des Kleinhirns (Offene Prä-post-Studie, n = 15, 8 Wochen, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)182
  • Glutamat/Kreatin im PFC (Abnahme um 15 % rechts und 14,1 % links nach 12 Wochen mit 20 mg retardiertem MPH). N-Acetylaspartat/Kreatin stieg um 18,8 % rechts und 10 % links, Cholin/Kreatin sank um 12,4 % rechts und 16 % links, Myoinositol/Kreatin links um 14,7 %. (Offene Prä-post-Studie, n = 21, 12 Wochen, E 2b.)183
  • Glutamat plus Glutamin (absolut und zu Kreatin) in der linken weißen Substanz hinter dem DLPFC (Zunahme nach 2 Monaten OROS-MPH bei Respondern). Nach Atomoxetin sanken dagegen N-Acetylaspartat/Kreatin links im DLPFC, Cholin/Kreatin stieg rechts. (Offene Prä-post-Studie, n = 21, davon 10 mit MPH, 2 Monate, E 2b.)184
  • Glutamat-, Glutamin- und Glutamat-plus-Glutamin-zu-Myoinositol-Verhältnisse im ACC (bei unbehandeltem ADHS höher als bei Kontrollen und als nach 6 bis 8 Wochen OROS-MPH mit im Mittel 54 mg/Tag, nicht signifikant) (Offene Studie mit Kontrollgruppe, N = 22, n = 10, 6 bis 8 Wochen, herstellerfinanziert, E 2b.)185

(E 2b): MPH veränderte in Tierstudien die glutamaterge Übertragung

  • an NMDA-Rezeptoren durch:
    • Verstärkung NMDA-Rezeptor-vermittelter EPSCs im PFC adoleszenter Ratten bei niedriger Dosis (0,5 mg/kg) über adrenerge Rezeptoren und SNAP-25, mit besserem zeitlichem Ordnungsgedächtnis und besserer Aufmerksamkeit. Eine hohe Dosis (10 mg/kg) unterdrückte NMDA- und AMPA-Rezeptor-vermittelte EPSCs und steigerte die Lokomotion. (Tierstudie, Ratten, E 2b.)115
    • Verstärkung NMDA-Rezeptor-vermittelter Übertragung in Pyramidenzellen (Schichten V und VI) des medialen PFC bei höherer Konzentration, katecholaminunabhängig über Sigma-1-Rezeptoren (blockiert durch Sigma-1-, nicht durch D1/5- oder α2-Antagonisten) und über PLC, IP3-Rezeptoren und PKC. Auch die lokomotorische Aktivierung durch höhere MPH-Dosen hing von Sigma-1-Rezeptoren ab. (Tierstudie, Ratten, Mäuse, E 2b.)186
    • Potenzierung NMDA-induzierter, nicht aber AMPA-induzierter Erregung von PFC-Neuronen (1 bis 3 mg/kg i.v., ebenso d-Amphetamin und Atomoxetin). Die Steigerung der Feuerrate durch MPH war D1-abhängig. (Tierstudie, Ratten, E 2b.)187
    • Verringerung der NMDA-Rezeptor-Untereinheiten NR1 und NR2B (nicht NR2A) im PFC juveniler Ratten nach einer Einzeldosis (1 mg/kg i.p.), mit kleineren NMDA- und größeren AMPA-Rezeptor-vermittelten EPSCs sowie häufigerer und stärkerer LTP (Tierstudie, Ratten, E 2b.)188
    • dosisabhängige Veränderung der NMDA-Rezeptorbindung ([3H]MK-801) in zahlreichen Regionen (unter anderem prälimbischer, insulärer und motorischer Kortex, dorsolaterales Striatum, Nucleus accumbens, Hippocampus, Amygdala, Thalamus) nach 13 Wochen oraler Gabe bei adoleszenten Ratten (4/10 bzw. 30/60 mg/kg), nicht mehr nach 4 Wochen Abstinenz (Tierstudie, Ratten, 13 Wochen, E 2b.)189
    • Wirkung auf NMDA-Rezeptor-vermittelte EPSCs dopaminerger VTA-Neuronen nur bei hohen Dosen, ohne Wirkung auf AMPA/Kainat-Rezeptor-vermittelte EPSCs (Amphetamin verstärkte beide, vor allem AMPA/Kainat) (Tierstudie, Hirnschnitte, Ratten, E 2b.)190
  • an AMPA-Rezeptoren durch:
    • Verkürzung der Stoppsignal-Reaktionszeit (SSRT, 1 mg/kg s.c.) nur bei Ratten mit langer Ausgangs-SSRT. Ein AMPA-Rezeptor-Antagonist (NASPM) im PFC oder ein Src-Kinase-Hemmer (PP2) hoben dies auf. (Tierstudie, Ratten, E 2b.)191
  • am extrazellulären Glutamat durch:
    • Erhöhung von tonischem Glutamat im prälimbischen Kortex (2 mg/kg s.c.) nach intermediärer Behandlungsdauer nur bei SHR, nach 11 Tagen bei SHR und WKY. Die Amplitude phasischer Glutamatsignale sank nur bei SHR. (Tierstudie, SHR, WKY, Ratten, 11 Tage, E 2b.)192
    • Erhöhung von Glutamat im Liquor und Verringerung der Glutamataufnahme im PFC (GLAST und GLT-1 unverändert) bei verringerter Na+/K+-ATPase-Aktivität nach 2 mg/kg i.p. täglich von Lebenstag 15 bis 45, von den Autoren als Exzitotoxizität gedeutet (Tierstudie, Ratten, 30 Tage, E 2b.)193

2.2. Wirkung von MPH auf Cholesterin-Stoffwechsel im OFC

Bedeutung für Betroffene

In einem Tiermodell für ADHS mit Hyperaktivität (SHR-Ratten) waren im Stirnhirn (präfrontaler Cortex, PFC) mehrere Stoffwechselprodukte gegenüber Kontrolltieren verändert. Diese gehören zum Stoffwechsel des Cholesterins. Methylphenidat (MPH) normalisierte in dieser Studie 2 der veränderten Stoffwechselprodukte, darunter das Cholesterin selbst. Einige am Cholesterinstoffwechsel beteiligte Eiweiße waren bei den Tieren verringert und wurden durch MPH erhöht, ein beteiligtes Enzym blieb unter MPH unverändert.

Es handelt sich um eine einzelne Tierstudie. Ob die Befunde auf Menschen mit ADHS übertragbar sind, ist offen. Die Studie untersuchte den präfrontalen Cortex insgesamt, nicht speziell den orbitofrontalen Cortex (OFC).

Eine Studie fand bei SHR-Ratten, die als ADHS-HI-Modell gelten, im Vergleich zu WKY-Ratten, die als Modell von Nichtbetroffenen gelten, 12 veränderte Stoffwechselmetaboliten im PFC, darunter: (Tierstudie, N = 30, Ratten, SHR, E 2b.)194

  • 3-Hydroxymethylglutarsäure
  • 3-Phosphoglycerinsäure
  • Adenosinmonophosphat
  • Cholesterin
  • Lanosterin
  • o-Phosphoethanolamin

MPH (2 mg/kg/Tag) normalisierte davon 3-Hydroxymethylglutarsäure und Cholesterin.

Die veränderten Metaboliten gehören zu den Stoffwechselwegen des Cholesterins.
Bei den SHR fand sich im PFC hierzu

  • verringerte Aktivität von 3-Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl-CoA-Reduktase
    • unverändert durch MPH
  • verringerte Expression des Sterol-Regulator-Element-bindenden Protein-2
    • erhöht durch MPH
  • verringerte Expression des ATP-bindenden Kassettentransporters A1
    • erhöht durch MPH

2.3. Wirkung von MPH auf HPA-Achse

Bedeutung für Betroffene

Die HPA-Achse (Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse) ist das Stresshormonsystem des Körpers. Ihr wichtigstes Hormon ist Cortisol. Ein Überblicksartikel ging davon aus, dass Stimulanzien (Methylphenidat und Amphetaminmedikamente) die Aktivität der HPA-Achse erhöhen.

Die Einzelstudien ergaben ein uneinheitliches Bild. In einer Studie stieg unter 3 Monaten Methylphenidat (MPH) der morgendliche Cortisolanstieg nach dem Aufwachen. Dies gilt als Zeichen einer stärker reagierenden Stressachse. Bei Gesunden ohne ADHS erhöhte MPH Messwerte von Stress wie Speichelcortisol und Blutdruck. MPH veränderte dabei die Aktivierung von Hirnregionen unter Stress, verhinderte aber nicht, dass Stress zielgerichtetes Verhalten verringerte.

Bei Kindern mit ADHS war das Morgencortisol im Speichel in einer Studie nach 1 Monat MPH erhöht und sank danach auf ein mittleres Niveau. Höhere Werte gingen dort mit einer besseren Aufmerksamkeitsleistung einher. Andere Studien fanden dagegen keine Veränderung des Cortisols unter MPH, weder im Blut noch im Speichel, nach Zeiträumen von 12 Wochen bis 6 Monaten. Kinder, die MPH einnahmen, unterschieden sich in einer weiteren Studie im Speichelcortisol nicht von unbehandelten Kindern mit ADHS. Bei Gesunden stieg das Cortisol nach einer hohen Einzeldosis nur leicht an.

Insgesamt scheint die Wirkung von MPH auf Cortisol gering zu sein oder zu fehlen. Die Befunde widersprechen sich teilweise. Unterschiede in Messzeitpunkt, Messort (Blut oder Speichel), Behandlungsdauer und untersuchten Gruppen erschweren den Vergleich.

Stimulanzien (Methylphenidat und Amphetaminmedikamente) sollen die Aktivität der HPA-Achse erhöhen. (Narrativer Review, E 4)195
MPH erhöhte über 3 Monate die Cortisolaufwachreaktion, was ein Zeichen für eine erhöhte Reaktivität der HPA-Achse ist. (Offene Vorher-Nachher-Studie, n = 59, 3 Monate, E 2b.)196

Bei Gesunden erhöhte MPH die physiologischen Messwerte von Stress (Speichelcortisol und Blutdruck). MPH modulierte die Auswirkungen von Stress auf die Aktivierung von Hirnarealen, die mit zielgerichtetem Verhalten in Verbindung gebracht werden, darunter Insula, Putamen, Amygdala, mPFC, frontaler Pol und OFC. MPH modulierte jedoch nicht die Tendenz von Stress, eine Verringerung des zielgerichteten Verhaltens zu bewirken. (RCT, N = 100, E 1b.)197

Die Cortisolwerte unter MPH bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS zeigten sich

  • morgens im Speichel nach 1 Monat erhöht, danach auf ein mittleres Niveau gesunken und über 6 Monate positiv mit der CPT-Leistung korreliert, Kontrollen unverändert (Prospektive Kohortenstudie mit Kontrollgruppe, N = 100, n = 50, 6 Monate, E 2b.)198
  • im Speichel nicht verschieden von unmedizierten Kindern mit ADHS (unter Atomoxetin dagegen höher zur Schlafenszeit) (Querschnittsstudie, N = 188, n = 147, E 3.)199
  • morgens im Serum nach etwa 4 Monaten nicht signifikant verändert, bei vor Behandlung niedrigerem Morgencortisol als bei Kontrollen (Prospektive Fall-Kontroll-Studie mit Vorher-Nachher-Vergleich, N = 81, n = 40, etwa 4 Monate, E 2b.)200

(E 1b): Die Wirkung von MPH auf Cortisol war gering oder fehlte. Es fand sich

  • ein leichter Anstieg des Plasmacortisols nach einer Einzeldosis von 60 mg bei Gesunden (Emax 648 nmol/l, Placebo 630 nmol/l, MDMA 942 nmol/l). Prolaktin und Oxytocin stiegen nur unter MDMA, nicht unter MPH. (Doppelblinde placebokontrollierte Crossover-RCT, n = 24, Einzeldosis, E 1b.)201
  • keine Veränderung des Plasmacortisols nach 12 Wochen MPH bei Jungen mit ADHS (7,7 auf 9,0 µg/dl, p = 0,345) (Offene randomisierte Vergleichsstudie MPH gegen Bupropion, N = 22, n = 12, 12 Wochen, E 2b.)202
  • keine Veränderung des morgendlichen Speichelcortisols nach 6 Monaten MPH (Ø 12,47 mg/Tag) bei Kindern mit ADHS (Offene Vorher-Nachher-Studie, N = 58, n = 40, 6 Monate, E 2b.)203

2.4. Wirkung von MPH auf Vegetatives Nervensystem (Sympathikus / Parasympathikus)

Bedeutung für Betroffene

Das vegetative Nervensystem steuert unbewusste Körperfunktionen wie Herzschlag, Blutdruck und Schwitzen. Der Sympathikus aktiviert den Körper, der Parasympathikus (Vagus) dient Ruhe und Erholung. Gemessen wird das Gleichgewicht beider Anteile unter anderem über die Herzratenvariabilität (HRV, die Schwankung der Abstände zwischen Herzschlägen), die Hautleitfähigkeit und die Pupillenweite.

Kinder mit ADHS zeigten ohne Medikation in einer Studie eine zu geringe Aktivierung des Sympathikus und ein Überwiegen des Parasympathikus. Methylphenidat (MPH) verschob dieses Gleichgewicht in Richtung der Werte von Nichtbetroffenen, ohne diese ganz zu erreichen. Mehrere Studien fanden bei Kindern mit ADHS eine verringerte Hautleitfähigkeit und eine kleinere Pupille als Zeichen einer Unteraktivierung (Hypoarousal). Unter MPH unterschieden sich diese Werte nicht mehr von denen der Kontrollen. Auch eine bei Nichtbetroffenen nach Fehlern auftretende kurze Verlangsamung des Herzschlags fehlte bei unbehandelten Kindern mit ADHS und war unter MPH weitgehend wiederhergestellt.

MPH erhöhte Herzfrequenz und Blutdruck, ohne klinisch relevante Veränderungen im EKG. Bei Gesunden war dieser Anstieg nach einer hohen Einzeldosis vergleichbar mit dem unter Modafinil und MDMA. Ein Marker für die Anfälligkeit für Herzrhythmusstörungen war nach über einjähriger Behandlung nicht signifikant erhöht.

Zur Herzratenvariabilität sind die Befunde widersprüchlich. Eine Metaanalyse fand bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS keine signifikante Veränderung der Ruhe-HRV durch MPH, bei sehr unsicherer Evidenz. Einige Einzelstudien fanden bei unbehandelten Kindern mit ADHS einen verringerten Vagustonus, der sich unter MPH den Kontrollen annäherte. Andere fanden ein Überwiegen des Parasympathikus, das unter MPH abnahm. Ob MPH die HRV verändert und in welche Richtung, ist daher bislang nicht geklärt.

Kinder mit ADHS zeigten ohne Medikation gegenüber Kontrollen eine sympathische Unteraktivierung und eine parasympathische Überaktivierung der sympathovagalen Balance (gemessen über Herzratenvariabilität (HRV) und Hautleitfähigkeit). MPH verschob die autonome Balance in Richtung der Werte von Nichtbetroffenen, ohne diese zu erreichen. Zugleich hob MPH die bei fokussierter Aufmerksamkeit normale Verschiebung der Balance zum Sympathikus auf. (Fall-Kontroll-Studie mit Vergleich ohne und mit MPH, N = 37, n = 19, E 2b.)204
(E 2b): MPH erhöhte Herzfrequenz und Blutdruck, ohne klinisch relevante EKG-Veränderungen (frequenzkorrigierte QT- und JT-Intervalle). (Offene Vorher-Nachher-Studie, n = 19, E 2b.)205 (Offene Studie, n = 114, 6 Monate, E 2b.)206

Bei Gesunden erhöhte eine Einzeldosis von 60 mg MPH die Herzfrequenz (Emax 91,6 gegenüber 73,1 Schlägen/min unter Placebo) und den systolischen Blutdruck (145 gegenüber 135 mm Hg) in vergleichbarem Ausmaß wie MDMA (125 mg) und Modafinil (600 mg). (Doppelblinde placebokontrollierte Crossover-RCT, n = 24, Einzeldosis, E 1b.)201

Die an anderer Stelle getroffene Aussage, (Webseite, E 4)207 dass Methylphenidat die HVR nicht verändere, findet sich in der angegebenen Quelle nicht wieder. (Wissenschaftliche Stellungnahme der American Heart Association, E 4)208

(E 2a): Die Wirkung von MPH auf den Parasympathikus (vagaler Tonus, gemessen über Herzratenvariabilität (HRV) bzw. respiratorische Sinusarrhythmie (RSA)) war uneinheitlich. Eine Metaanalyse fand bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS keine signifikanten Veränderungen der Zeit- und Frequenzbereichsindizes der Ruhe-HRV durch MPH, bei sehr geringer Evidenzsicherheit aller Endpunkte und hohem Biasrisiko. (Systematischer Review mit Metaanalyse, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2a.)209 Einzelstudien fanden

  • einen gegenüber Kontrollen verringerten vagalen Tonus bei unbehandelten Kindern mit ADHS, der sich unter MPH den Werten der Kontrollen annäherte (24-Stunden-EKG): (Pilotstudie mit Kontrollgruppe, N = 42, n = 23, E 3.)210 (Pilotstudie mit Kontrollgruppe, N = 50, n = 31, E 3.)211
    • rMSSD ohne MPH 26,1 ms, mit MPH 36,7 ms, Kontrollen 44,5 ms
    • pNN50 ohne MPH 6,5 %, mit MPH 14,2 %, Kontrollen 21,5 %
    • Verringerung vor allem zwischen 17 und 6 Uhr, unter MPH an die Werte der Kontrollen angenähert (Pilotstudie mit Kontrollgruppe, N = 42, n = 23, E 3.)210
  • eine zugunsten des Parasympathikus verschobene autonome Balance nach über einjähriger Behandlung mit retardiertem MPH (Ø 37,64 mg/Tag) gegenüber Kontrollen (höhere rMSSD und HF, niedrigeres LF/HF-Verhältnis, p = 0,02, 0,001 bzw. 0,01), vor allem im Schlaf. Der Mikrovolt-T-Wellen-Alternans (Marker für die Anfälligkeit für ventrikuläre Arrhythmien) war nicht signifikant erhöht. (Fall-Kontroll-Studie, N = 95, n = 40, Volltext für uns nicht einsehbar, E 3.)212
  • einen verringerten vagalen Tonus nach 12 Wochen MPH (Ø 0,70 mg/kg) bei Kindern mit ADHS (RMSSD von 47,65 auf 38,88 ms, p = 0,018, HF von 6,14 auf 5,70 ln ms², p = 0,043), bei erhöhter Herzfrequenz (von 86,38 auf 93,54/min, p = 0,007). Die Autoren werteten dies als Veränderung einer parasympathischen Dominanz bei ADHS. (Offene Vorher-Nachher-Studie, n = 37, 12 Wochen, E 2b.)213
  • keine Veränderung der RSA unter OROS-MPH gegenüber Placebo (6,20 gegenüber 6,26). Unter Placebo war die RSA gegenüber Kontrollen verringert (6,26 gegenüber 6,85, ηp² 0,07), unter MPH bestand kein signifikanter Unterschied mehr zu Kontrollen. (Doppelblinde placebokontrollierte Crossover-Studie mit Kontrollgruppe, N = 256, n = 157, E 1b.)214

(E 1b): MPH normalisierte bei Kindern mit ADHS Marker einer verringerten sympathischen Aktivierung (Hypoarousal):

  • Hautleitfähigkeit in Ruhe (EDA) unter Placebo gegenüber Kontrollen verringert (3,80 gegenüber 5,03, p unter 0,04), unter OROS-MPH 4,78 und nicht mehr verschieden von Kontrollen (MPH gegenüber Placebo p = 0,058) (Doppelblinde placebokontrollierte Crossover-Studie mit Kontrollgruppe, N = 256, n = 157, E 1b.)214
  • Hautleitfähigkeit in Ruhe und Hautleitfähigkeitsreaktionen auf neutrale und emotionale Bilder bei Jungen mit ADHS ohne MPH verringert, mit MPH (0,27 mg/kg eine Stunde vorher) nicht verschieden von Kontrollen (Fall-Kontroll-Studie, N = 102, n = 80, E 3.)215
  • Pupillendurchmesser (Marker des noradrenergen Arousals) während einer visuell-räumlichen Arbeitsgedächtnisaufgabe ohne MPH verringert, unter MPH größer (p = 0,003) und nicht mehr verschieden von Kontrollen. Die Pupillengröße korrelierte mit der Leistung (rho = 0,63) und invers mit der Reaktionszeitvariabilität (rho = −0,68). Leistung und Reaktionszeitvariabilität änderten sich unter MPH nicht signifikant. (Fall-Kontroll-Studie mit Vergleich ohne und mit MPH, N = 50, n = 17, E 3.)216

Die bei Kontrollen nach Fehlern auftretende Verlangsamung der Herzfrequenz (evozierte Herzfrequenz) fehlte bei unmedizierten Kindern mit ADHS in allen Feedbackbedingungen. Unter MPH war sie ohne Feedback und bei Bestrafung normalisiert, bei Belohnung nicht vollständig. (Studie mit randomisierter Zuteilung zu MPH oder Medikationspause und Kontrollgruppe, N = 50, n = 32, E 2a.)217

2.5. Wirkung von MPH auf Androgene

Bedeutung für Betroffene

Androgene sind männliche Geschlechtshormone wie Testosteron. Ein Überblicksartikel ging davon aus, dass Stimulanzien (Methylphenidat und Amphetaminmedikamente) die Androgene verringern. Nach Tierdaten könnte ein erhöhter Testosteronspiegel die Durchblutung des Stirnhirns (präfrontaler Cortex) verringern und dadurch Gedächtnisprozesse stören. ADHS war zudem mit einer Genvariante des Androgenrezeptors verbunden. Insgesamt ist über die Rolle der Androgene bei ADHS wenig bekannt.

Neuere Studien bei Kindern mit ADHS fanden unter Methylphenidat (MPH) in üblicher Dosierung keine Veränderung des Testosterons. Dies galt sowohl über 4 Wochen als auch über 12 Monate. Auch weitere Geschlechtshormone und die Pubertätsentwicklung veränderten sich über 12 Monate nicht. Dauer, Präparat und Dosis von MPH spielten dabei keine Rolle. Diese Befunde sprechen gegen die Annahme, dass MPH die Androgene verringert. Diese Annahme stützt sich bisher nur auf einen Überblicksartikel.

Die Vorstufe der Geschlechtshormone Dehydroepiandrosteron (DHEA) bzw. dessen Sulfat (DHEA-S) stieg dagegen in zwei kleinen offenen Studien bei Kindern mit ADHS unter MPH an. Das Cortisol blieb dabei unverändert. In einer der Studien hing der Anstieg nicht mit der Besserung des Verhaltens zusammen.

Stimulanzien (Methylphenidat und Amphetaminmedikamente) verringern die Konzentration von Androgenen.
Präklinische Daten zur Rolle von Androgenen in der Pathogenese von ADHS legen nahe, dass ein erhöhter Testosteronspiegel den Hirnblutfluss im PFC verringern kann, indem die Menge der Alpha-Östrogenrezeptoren und des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) verringert werden. Dies kann Gedächtnisprozesse stören. Es besteht eine Korrelation zwischen ADHS und dem Polymorphismus des Androgen-Rezeptor-Gens, der zu dessen höherer Expression führt. Dennoch ist über die Frage der Androgenbeteiligung bei ADHS wenig bekannt. (Narrativer Review, E 4)195

(E 2a): MPH in üblicher Dosierung veränderte Testosteron und weitere Gonadenhormone bei Kindern mit ADHS nicht:

  • keine Veränderung des Speicheltestosterons nach 4 Wochen MPH (Ø 18,1 mg/Tag, p = 0,389, unbehandelte Vergleichsgruppe p = 0,488), keine Korrelation mit der Tagesdosis (Prospektive nicht randomisierte kontrollierte Studie, N = 203, n = 132 ausgewertet, 4 Wochen, E 2a.)218
  • keine Interaktion von Gruppe (MPH kurz- oder langfristig gegenüber unbehandelt) und Zeit für SHBG, FSH, LH, Estradiol, Progesteron, Testosteron, freies Testosteron und Prolaktin sowie für das Tanner-Stadium über 12 Monate (Ø 0,78 mg/kg). Dauer, Präparat und Dosis von MPH beeinflussten die Hormonverläufe nicht. (Prospektive Kohortenstudie mit unbehandelter Vergleichsgruppe, N = 216, n = 146, 12 Monate, E 2a.)219

(E 2b): MPH erhöhte das Androgen-Vorläuferhormon Dehydroepiandrosteron (DHEA) bzw. dessen Sulfat (DHEA-S) bei Kindern mit ADHS:

  • DHEA-S im Plasma von 88,1 auf 105,3 µg/dl (p = 0,032) nach 12 Wochen bei Jungen, bei unverändertem Cortisol (Offene randomisierte Vergleichsstudie MPH gegen Bupropion, N = 22, n = 12, 12 Wochen, E 2b.)202
  • DHEA im Speichel um 9,05 pg/ml (p = 0,027) und DHEA/Cortisol-Verhältnis um 32,42 (p = 0,007) nach 6 Monaten, bei unverändertem Cortisol. Die Veränderungen korrelierten nicht mit der Besserung im CBCL. (Offene Vorher-Nachher-Studie, N = 58, n = 40, 6 Monate, E 2b.)203

2.6. Wirkung von MPH auf Kynurenine

MPH schien das homöostatische Verhältnis verschiedener Kynurenine bei Kindern mit ADHS zu verbessern (erhöhte Kynureninsäure und Xanthurensäure im Plasma, verringerte Ausscheidung von Chinolinsäure und Nicotinamid im Urin, Letzteres nur bei Kindern ohne depressive Symptome). (Fall-Kontroll-Studie mit Vorher-Nachher-Vergleich, N = 179, n = 130, 4,6 Monate, E 2b.)220

2.7. Wirkung von MPH auf ARAS

Methylphenidat erhöht die Erregung des retikulären Aktivierungssystems (ARAS). (Lehrbuch, E 4)221 Dies führe gelegentlich zu Schlafstörungen und sei möglicherweise auch für die Verbesserung von Aufmerksamkeit und Verhalten relevant. (Lehrbuch, E 4.)221

2.8. Wirkung von MPH auf oxidativen/nitrosativen Stress

Bedeutung für Betroffene

Oxidativer Stress entsteht, wenn im Körper mehr aggressive Sauerstoff- und Stickstoffverbindungen (reaktive Sauerstoffspezies, freie Radikale) gebildet werden, als die Schutzsysteme abbauen können. Diese Verbindungen können Zellen und deren Kraftwerke (Mitochondrien) schädigen. Studien fanden bei Kindern mit ADHS einen erhöhten oxidativen Stress.

Beim Menschen verbesserte Methylphenidat (MPH) in einer Studie über 3 Monate das Gleichgewicht. Schadmarker sanken, schützende Enzyme wurden aktiver. In einer weiteren Studie bei Kindern sanken mehrere Marker, der zusammenfassende oxidative Stressindex sank jedoch nicht signifikant. Die Veränderungen hingen nicht mit der Besserung der Symptome zusammen. Unbehandelte Erwachsene mit ADHS hatten in einer Studie erhöhte Nitratwerte im Blut, mit MPH behandelte Erwachsene dagegen normale Werte.

Tier- und Zellstudien ergaben ein uneinheitliches Bild. Die Wirkung hing von Alter, Dosis, Behandlungsdauer und Art der Gabe ab. Junge Tiere waren anfälliger. Bei Ratten erhöhte eine Einzeldosis bei jungen Tieren freie Radikale in einzelnen Hirnregionen, eine dauerhafte Gabe dagegen nicht. In Netzhautzellen verursachte MPH unter normalen Bedingungen oxidativen Stress und Störungen der Mitochondrien, unter entzündlichen Bedingungen wirkte es dagegen schützend. Bei ADHS-Modellratten verringerte MPH nach Gabe über den Mund den oxidativen Stress, bei Kontrolltieren wirkte es nachteilig. Eine andere Studie an ADHS-Modellratten fand nach Injektion in die Bauchhöhle dagegen vermehrten oxidativen Stress. Bei Mäusen bewirkten hohe Dosen über 12 Wochen vermehrt schädliche Abbauprodukte des Dopamins und verringerten das Schutzmolekül Glutathion.

Überblicksarbeiten beschrieben eine Dosisabhängigkeit. Niedrige Dosen waren neutral oder bewirkten Anpassungsreaktionen. Hohe Dosen und lange Einwirkung, insbesondere bei missbräuchlicher Verwendung, förderten oxidative Schäden und Zelltod. Die Übertragbarkeit der Tierbefunde auf die Behandlung von Menschen mit ADHS ist offen.

Mehr zu oxidativem Stress siehe unter Oxidativer Stress und ADHS Status

(E 3): Oxidativer Stress ist bei ADHS erhöht. (Fall-Kontroll-Studie, N = 154, n = 76, E 3)222 (Fall-Kontroll-Studie, N = 72, n = 48, E 3)223
Mehr zu oxidativem Stress siehe unter Oxidativer Stress und ADHS

MPH verbesserte bei Menschen das Redoxprofil mit einer Verringerung der Werte für fortgeschrittene Oxidationsproteinprodukte, Lipidperoxidation und Nitrit plus Nitrat (NOx) sowie erhöhte die Aktivitäten der ROS-abbauenden Enzyme Glutathionreduktase und Katalase. (Offene Vorher-Nachher-Studie, n = 59, 3 Monate, E 2b)196

Einmalige Gabe von MPH: (Tierstudie, Ratten, E 2b)224

  • erhöhte bei jungen Ratten das ROS Superoxid (Hyperoxid) bei niedrigen wie hohen Dosen im Cerebellum und nur bei hohen Dosen (10 mg/kg) auch Hippocampus
  • beeinflusste Superoxid bei erwachsenen Ratten nicht

Chronische Gabe (wie es als ADHS-Medikament üblich ist): (Tierstudie, Ratten, E 2b)224

  • beeinflusste Superoxid bei jungen Ratten nicht
  • verringerte Superoxid bei Erwachsenen Ratten im Cerebellum bei niedrigeren Dosen

MPH (0,1 mM) in vitro an Retinazellen (In-vitro- und Tierstudie, Retinazellkulturen, Ratten, SHR, E 2b.)225

  • schützte die Lebensfähigkeit der Netzhautzellen
  • induzierte oxidativen Stress durch die Aktivierung der NOX2- und PI3K/AKT/DRP1-Signalwege
  • induzierte eine mitochondriale Dysfunktion
    • Mitochondrien verringert
    • Mitochondrien erhöht fragmentiert
    • Membranpotential beeinträchtigt
    • Sauerstoffverbrauch verringert
    • Verschiebung des Stoffwechsels hin zu einem glykolytischen Stoffwechselprofil
  • unter entzündlichen Bedingungen
    • verstärkte die antioxidative Abwehr
    • verringerte oxidativen Stress
    • verringerte intrazelluläre Kalziumspiegel
    • verbesserte die Struktur und Funktion der Mitochondrien

MPH (1,5 mg/kg/Tag oral) bewirkte an Ratten (In-vitro- und Tierstudie, Retinazellkulturen, Ratten, SHR, E 2b.)225

  • bei SHR
    • oxidativer Stress reduziert
    • Mitochondrienfunktion verbessert
  • bei WKY (Kontrollstamm)
    • nachteilige Wirkungen

MPH (0,01 bis 2 mM) förderte in Astrozytenkulturen Astrogliose, oxidativen/nitrosativen Stress und die Freisetzung von TNF, konkordant im Hippocampus von WKY-Ratten unter chronischer Gabe von 1,5 mg/kg/Tag. Auf Mikrogliazellen wirkte MPH außer einer gestörten Migration nicht wesentlich. (In-vitro- und Tierstudie, Mikroglia-Zelllinie N9, Astrozyten, Ratten (WKY), Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)226

(E 2b): Beim Menschen fanden sich unter MPH

  • eine Verringerung von Gesamtoxidantienstatus (TOS), Gesamtantioxidantienstatus (TAS), Superoxiddismutase (SOD), Malondialdehyd (MDA) und oxidiertem LDL (Ox-LDL) nach 3 Monaten bei zuvor unbehandelten 6- bis 11-jährigen Kindern. Der oxidative Stressindex (TOS/TAS) sank nicht signifikant (p = 0,066). Die prozentualen Veränderungen der Marker korrelierten nicht mit der Symptombesserung. (Prospektive Beobachtungsstudie, n = 39, 3 Monate, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)227
  • ein normales Plasmanitrat bei MPH-behandelten Erwachsenen, während unbehandelte Erwachsene mit ADHS gegenüber Kontrollen erhöhtes Plasmanitrat aufwiesen (60,3 gegenüber 44,4 µM, p = 0,002). MDA als Marker für oxidativen Stress unterschied sich zwischen den Gruppen nicht. (Querschnittliche Fall-Kontroll-Studie, N = 61, n = 29, Volltext für uns nicht einsehbar, E 3.)228

(E 2b): In Tierstudien bewirkte MPH

  • bei erwachsenen SHR (2 mg/kg i. p., einmalig oder 28 Tage) erhöhte Lipidperoxidation (TBARS) und Proteincarbonyle sowie verringerte Aktivitäten von Katalase und SOD in mehreren Hirnregionen (Cerebellum, PFC, Hippocampus, Striatum, Cortex). Nach chronischer Gabe stieg die SOD-Aktivität im Cerebellum. Der Energiestoffwechsel (Atmungskettenkomplexe) war verändert. (Tierstudie, SHR, 1 bzw. 28 Tage, E 2b.)229
  • bei Mäusen (1 bzw. 10 mg/kg i. p. zweimal täglich an 5 Tagen pro Woche über 12 Wochen) eine dosisabhängig erhöhte Bildung von Dopamin-Chinonen im Striatum (hohe Dosis etwa 1.700-fach gegenüber Kochsalz) und eine dosisabhängige Verringerung des Antioxidans Glutathion, verstärkt nach Gabe des Parkinson-Toxins MPTP (Tierstudie, Mäuse, 12 Wochen, E 2b.)230

(E 4): Übersichtsarbeiten zu überwiegend tierexperimentellen Daten nannten als Wirkungen von MPH eine Veränderung des Energiestoffwechsels (Krebszyklus, Atmungskette, ATP, Na⁺/K⁺-ATPase), eine erhöhte Bildung reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies, veränderte antioxidative Abwehr, Entzündung und Apoptose. Die Wirkungen hingen von Alter, Behandlungsdauer, Applikationsweg und Dosis ab, junge Tiere waren anfälliger. (Narrativer Review über Tierstudien, Volltext für uns nicht einsehbar, E 4.)231 Die Wirkung auf die Mitochondrien folgte einer hormetischen Dosis-Wirkungs-Beziehung: Niedrige Dosen waren neutral oder bewirkten Anpassungsreaktionen, hohe Dosen und lange Exposition (insbesondere missbräuchliche Verwendung) förderten die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies, Störungen der Atmungskette und Apoptose. (Narrativer Review, E 4.)232

2.9. Wirkung von MPH auf S100B

Bedeutung für Betroffene

S100B ist ein Eiweiß, das vor allem von Gliazellen (Stütz- und Versorgungszellen des Gehirns) gebildet wird. Kinder mit ADHS hatten in einer Studie gegenüber Kontrollen erhöhte S100B-Werte im Blut. Die Autoren sahen darin eine Übereinstimmung mit der Annahme, dass eine Entzündung im Gehirn die Gliazellen schädigt und dadurch die Dopaminübertragung verändert. Eine kombinierte Behandlung aus Methylphenidat (MPH), Melatonin und Omega-3-Fettsäuren erhöhte S100B über 6 Monate weiter, bei gleichzeitig verbesserter Aufmerksamkeit. Diesen Anstieg hielten die Autoren für erklärungsbedürftig. Die Studie hatte keine Kontrollbehandlung, eine Wirkung von MPH allein wurde nicht getrennt untersucht.

Bei jugendlichen Ratten erhöhte eine dauerhafte MPH-Gabe über 3 Monate in hoher Dosis die Aktivierung der Mikroglia (Immunzellen des Gehirns) in vielen Hirnregionen. Die Autoren hielten beide untersuchten Dosen für klinisch relevant. Nach einem Monat ohne MPH bestand die Aktivierung bei hoher Dosis nicht mehr, bei niedriger Dosis fand sie sich dann im Stirnhirn und in einem Teil des Striatums (Caudatus-Putamen).

Eine kurzfristig erhöhte Gliaaktivität ist nützlich, etwa zur Beseitigung von Zelltrümmern und zur Abwehr von Infektionen. Eine dauerhaft erhöhte Aktivität als Folge einer chronischen Entzündung kann dagegen Nervenzellen und Synapsen schädigen und zu Gedächtnisstörungen beitragen. Gedächtnisverlust wird bei der Behandlung von ADHS mit MPH jedoch nicht berichtet.

Kinder mit ADHS hatten gegenüber Kontrollen erhöhte S100B-Serumwerte. Eine Dreifachtherapie (TT) mit Methylphenidat (MPH), Melatonin (aMT) und Omega-3-Fettsäuren (ω-3 PUFAs) erhöhte S100B nach 3 und 6 Monaten weiter, bei gleichzeitig verbesserter Aufmerksamkeit. Die Autoren sahen den erhöhten Ausgangswert als Übereinstimmung mit der Hypothese, dass eine neuroinflammatorische Ursache von ADHS die Gliafunktion schädigt und dadurch die dopaminerge Neurotransmission verändert. (Klinische Studie ohne Kontrollbehandlung, N = 127, n = 62, 6 Monate, E 2b.)233

Chronische orale MPH-Gabe über 3 Monate erhöhte bei jugendlichen Ratten in hoher Dosis (30/60 mg/kg, nach Angabe der Autoren beim Nager eine klinisch relevante Dosis) die Mikrogliaaktivierung in zahlreichen kortikalen und subkortikalen Regionen. Nach einem Monat Abstinenz bestand dies bei hoher Dosis nicht mehr, bei niedriger Dosis (4/10 mg/kg) fand sich dann eine erhöhte Aktivierung im präfrontalen Cortex und ventromedialen Caudatus-Putamen. (Tierstudie, Ratten, 3 Monate, E 2b.)234 Eine erhöhte Gliafunktion ist kurzfristig nützlich, um Trümmer zu beseitigen und Infektionen zu bekämpfen. Eine chronisch erhöhte Gliafunktion (Gliose) kann schädlich sein, wenn sie die Folge einer chronische Neuroinflammation ist. Chronisch aktivierte Gliazellen schütten permanent entzündungsfördernde Botenstoffe (Zytokine wie TNF-alpha), zytotoxische Substanzen und aggressive Sauerstoffradikale aus. Diese greifen die gesunden Nachbarneuronen sowie deren Schutzschichten (Myelinscheiden) direkt an und zerstören sie. Während Mikroglia eigentlich nur Zellmüll beseitigen sollen, beginnen sie bei einer chronisch erhöhten Aktivität, gesunde Synapsen (Kontaktstellen der Nerven) massiv abzubauen. Dies ist ein Haupttreiber für Brain Fog und Gedächtnisverlust. Letzteres wird bei einer Behandlung von ADHS mit MPH gerade eben nicht berichtet.

2.10. Wirkung von MPH auf Gehirnnetzwerke

Bedeutung für Betroffene

Das Gehirn arbeitet in Netzwerken, also in Gruppen von Hirnregionen, die zusammenarbeiten. Wie eng diese Regionen miteinander verbunden sind, wird als Konnektivität bezeichnet. Zahlreiche Studien untersuchten, wie Methylphenidat (MPH) diese Verbindungen verändert. Die Studien waren sehr unterschiedlich angelegt und kamen zu unterschiedlichen Ergebnissen. Ein einheitliches Bild, wie MPH auf die Netzwerke wirkt, ergab sich daraus bislang nicht. Viele Studien waren klein, einige liegen nur als noch nicht begutachtete Vorabveröffentlichung (Preprint) vor.

Einige Befunde wiederholten sich dennoch. In mehreren Studien glich MPH auffällige Verbindungen bei ADHS denen von Menschen ohne ADHS an. Nach einer Übersichtsarbeit verbesserten Stimulanzien die Einbindung der Netzwerke, die für eine Aufgabe gebraucht werden, und verringerten Störungen durch das Default Mode Network (DMN). Das DMN ist ein Netzwerk, das vor allem in Ruhe aktiv ist. Bei ADHS richtet sich die Aufmerksamkeit stärker nach dem eigenen Interesse. MPH glich in einer Studie die Aufmerksamkeitssteuerung auch bei wenig interessanten Aufgaben der von Menschen ohne ADHS an. Die Mehrzahl der Studien eines systematischen Reviews fand unter MPH eine Verbesserung in Bereichen des DMN.

Die Wirkung von MPH unterschied sich nach Alter und Behandlungsdauer. Bei Jungen und Männern veränderte dieselbe Einzeldosis teils gegensätzlich die Verbindungen von Striatum und Thalamus. Nach 4 Monaten Behandlung fanden sich anhaltende Veränderungen bei Erwachsenen, nicht aber bei Kindern.

MPH erhöhte bei Kindern mit ADHS zudem die spontane Aktivität im Nucleus accumbens, einer Region des Belohnungssystems, und in Netzwerken der kognitiven Kontrolle. Dies ging mit einer stabileren Daueraufmerksamkeit einher. Nach 3 Monaten Behandlung normalisierte sich bei Kindern und Jugendlichen die zuvor verminderte Reaktion des Nucleus accumbens auf kleine Belohnungen.

Welche dieser Netzwerkveränderungen für die Besserung der Symptome entscheidend ist, ist noch nicht geklärt.

2.10.1. MPH und Konnektivität zwischen Gehirnregionen

Bedeutung für Betroffene

Funktionelle Konnektivität beschreibt, wie eng die Aktivität verschiedener Hirnregionen zusammenhängt. Diese Verbindungen sind nicht starr, sondern passen sich den jeweiligen Anforderungen an. Das Gleichgewicht zwischen Beweglichkeit (Flexibilität) und Stabilität wird maßgeblich durch Dopamin und Noradrenalin reguliert, auf die MPH wirkt.

In einer Studie an Kindern mit ADHS machte MPH die Netzwerkorganisation des Gehirns stabiler. Je stärker diese Stabilisierung ausfiel, desto besser waren die Leistungen in den Aufgaben. Eine andere Studie deutete darauf hin, dass MPH eine bei ADHS beeinträchtigte Netzwerkflexibilität korrigierte. Wie genau MPH das Gleichgewicht zwischen Flexibilität und Stabilität verändert, ist daher noch offen.

Nach einer Einzeldosis glich MPH bei Kindern mit ADHS in mehreren Studien auffällige Verbindungen denen von Kindern ohne ADHS an. Bei Erwachsenen hielten Veränderungen nach 4 Monaten Behandlung an, ohne Hinweis auf einen Gewöhnungseffekt. Auch bei Gesunden veränderte MPH zahlreiche Verbindungen. Ein schneller Dopaminanstieg nach Gabe in die Vene wirkte dabei anders als ein langsamer Anstieg nach Einnahme. Eine sehr große Studie an Kindern fand, dass Stimulanzien vor allem Netzwerke für Wachheit und Belohnung beeinflussten, nicht die eigentlichen Aufmerksamkeitsnetzwerke. Stimulanzien kehrten dort zudem Folgen von Schlafmangel auf Konnektivität und Schulnoten um.

Mehrere Studien fanden Zusammenhänge zwischen Konnektivität und dem Ansprechen auf MPH. Bei Erwachsenen veränderte sich die Konnektivität nach 6 Wochen nur bei denjenigen, die auf MPH ansprachen. Eine durch eine Einzeldosis ausgelöste Veränderung ging in einer Studie mit einem besseren Ansprechen nach 2 Monaten einher. Ob sich das Ansprechen auf diesem Weg künftig vorab abschätzen lässt, ist offen.

Insgesamt waren die Studien sehr unterschiedlich angelegt und erfüllten nach einer Übersichtsarbeit aktuelle Standards der Reproduzierbarkeit nicht.

Die Wirkungen von Medikamenten (MPH, Amphetamin, Atomoxetin) auf die Ruhekonnektivität bei ADHS waren in Designs, Analysen und Ergebnissen sehr heterogen und ließen sich nicht metaanalytisch zusammenfassen. Die zahlreichen betroffenen Regionen und Netzwerke (darunter in 6 Studien das DMN), teils mit klinischer Besserung korreliert, ergaben kein kohärentes Wirkmodell. Die Studien erfüllten aktuelle Reproduzierbarkeitsstandards nicht. (Systematischer Review, k = 9, N = 344, n = 196, E 2b.)235
Stimulanzien optimierten über Dopamin und Noradrenalin die Einbindung aufgabenbezogener Netzwerke, erhöhten die wahrgenommene Salienz und verringerten Interferenzen durch das DMN. Eine akute Gabe konnte bei ADHS fronto-striato-parieto-zerebelläre Auffälligkeiten während Aufgaben und in Ruhe verringern. Wirkungen einer längeren Behandlung blieben umstritten. Die Aussagekraft war durch kleine Stichproben, fehlende oder kurze Nachbeobachtung und methodische Heterogenität begrenzt. (Narrativer Review, E 4.)236
PET und MRT trugen zur Klärung der molekularen Ziele von MPH, der Wirkkinetik der Darreichungsformen und der durch MPH aktivierten Netzwerke und Konnektivitäten bei. (Narrativer Review, E 4.)237

Bei ADHS wurden interhemisphärische Konnektivitätsveränderungen berichtet: (Fall-Kontroll-Studie, E 3.)238

  • verringerte interhemisphärische Kohärenz im Delta-Band in frontalen Gehirnregionen
  • erhöhte Kohärenz im Delta-Band in posterioren Regionen (nur bei geöffneten Augen)
  • erhöhte Kohärenz im Theta-Band in zentralen Bereichen

Funktionelle Konnektivität zwischen Gehirnregionen ist nicht statisch, sondern verändert sich je nach Anforderungen. Die Geschwindigkeit, mit der sich die funktionelle Konnektivität verändert, misst die Flexibilität des Gehirns im Vergleich zur Stabilität.
Das Gleichgewicht zwischen Flexibilität und Stabilität der Gehirnfunktion wird maßgeblich durch Katecholamine reguliert. MPH wirkt insbesondere auf die Katecholamine Dopamin und Noradrenalin.
MPH verlangsamte die Veränderung der funktionellen Konnektivität, verringerte also die Flexibilität des gesamten Gehirns. Je stärker die Flexibilität des Gesamthirns unter MPH abnahm, desto größer waren die Verbesserungen in der Aufgabenleistung. (Preprint, Within-Subject-Studie mit Einzeldosis, E 2b)239

Methylphenidat normalisierte in einer Studie eine bei ADHS bestehende verringerte globale Konnektivität 400 bis 700 ms nach einem Stimulus und verhinderte die unter Placebo auftretende Zunahme der Trennung (Segregation) der Netzwerke 100 bis 700 ms nach dem Stimulus. Diese globalen Veränderungen erfolgten hauptsächlich in den aufgabenrelevanten frontalen und parietalen Regionen. Die Netzwerkveränderungen gegenüber dem Ausgangswert waren bei ADHS-Betroffenen unter Methylphenidat und bei Kontrollen deutlicher und nachhaltiger als bei ADHS-Betroffenen ohne Methylphenidat. Die Ergebnisse der Studie deuten darauf hin, dass Methylphenidat eine bei ADHS bestehende beeinträchtigte Netzwerkflexibilität korrigiert. (Doppelblinde randomisierte Crossoverstudie, N = 37, n = 19, E 1b.)240

(E 1b): MPH veränderte die funktionelle Konnektivität

  • bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS nach einer Einzeldosis durch:
    • Verringerung der Ruhekonnektivität in einem großen okzipitalen, temporalen und zerebellären Netzwerk (visuelles und exekutives Netzwerk, DMN, 20 mg). Diese war unter Placebo gegenüber Kontrollen erhöht und wich unter MPH nicht mehr ab. (Randomisierte placebokontrollierte Crossoverstudie, N = 31, n = 16, Einzeldosis, E 1b.)241
    • Erhöhung der regionalen Homogenität (ReHo) im ventralen PFC beidseits und im Kleinhirnwurm sowie Verringerung rechts parietal und visuell (10 mg). Unter MPH bestanden keine ReHo-Unterschiede zu Kontrollen mehr. (Randomisierte placebokontrollierte Crossoverstudie, N = 55, n = 23, Einzeldosis, E 1b.)242
    • Normalisierung fronto-striataler und fronto-zerebellärer Konnektivität sowie parieto-temporaler Aktivierung bei Daueraufmerksamkeit und der überhöhten orbitofrontalen Aktivierung bei Belohnung (0,3 mg/kg, medikamentennaive Kinder) (Randomisierte doppelblinde Crossoverstudie, N = 26, n = 13, Einzeldosis, E 1b.)243
    • Aufhebung einer Hyperkonnektivität zwischen rechtem Gyrus parietalis superior und linkem Operculum/Insula beim n-back-Test (ebenso unter Atomoxetin). Nur unter MPH (0,3 mg/kg) stieg die fronto-temporo-parietale und fronto-striato-thalamische Konnektivität, ohne Leistungseffekte. (Randomisierte doppelblinde Crossoverstudie, N = 39, n = 19, Einzeldosis, E 1b.)244
    • Angleichung der unter Placebo erhöhten durchschnittlichen und verringerten modalen Kontrollierbarkeit (Netzwerkkontrolltheorie) von Aufmerksamkeits-, Belohnungs- und somatomotorischen Netzwerken an Kontrollen (0,3 mg/kg), von den Autoren als Stabilisierung der Netzwerkdynamik gedeutet (Randomisierte doppelblinde Crossoverstudie, N = 46, n = 19, Einzeldosis, E 1b.)245
    • Verringerung von Konnektivität und Zentralität von Striatum und Thalamus bei stimulanziennaiven Jungen (10 bis 12 Jahre), dagegen Erhöhung bei stimulanziennaiven Männern (23 bis 40 Jahre, 0,5 mg/kg), ohne wesentliche Effekte in dACC und PFC (Prä-post-Studie mit Kontrollgruppe, N = 122, n = 99, Einzeldosis, E 2b.)246
  • bei ADHS nach längerer Behandlung durch:
    • mehr Konnektivität zwischen linkem frontoparietalem Netzwerk und linker Insula sowie zwischen rechtem frontoparietalem Netzwerk und Hirnstamm, geringeren Clustering-Koeffizienten global und unter anderem im Kleinhirn, beidseits erhöhte ALFF parietal superior und verringerte ALFF rechts inferior fronto-temporal nach 12 Wochen bei medikamentennaiven Kindern. Die Veränderungen erklärten 27,1 % der Varianz der Besserung im ADHD Rating Scale. (Offene Prä-post-Studie, n = 20, 12 Wochen, E 2b.)247
    • anhaltend erhöhte Ganzhirn-Effizienz (p = 0,01) und DMN-Ganzhirn-Konnektivitätsstärke (p = 0,03) nach 4 Monaten MPH (nicht Placebo) bei Erwachsenen, ohne Effekte bei Kindern (p über 0,17). Die akute Konnektivitätsantwort auf MPH blieb bei Erwachsenen stabil, ohne Hinweis auf neurobiologische Toleranz. (Preprint, Sekundäranalyse eines RCT, n = 99, 4 Monate, E 1b.)248
    • Zunahme der Ruhekonnektivität zwischen rechtem Nucleus accumbens und somatomotorischem Netzwerk nach 2 Jahren realer Stimulanzienexposition (ABCD-Kohorte), ähnlich der Entwicklung bei Kindern ohne ADHS, ohne Zusammenhang mit verlässlicher Symptomreduktion (Beobachtungsstudie, n = 179, davon 81 mit Stimulanzien, 2 Jahre, E 2b.)249
  • bei Gesunden nach einer Einzeldosis durch:
    • Erhöhung der Konnektivität zwischen dorsalem Aufmerksamkeitsnetzwerk und Thalamus (40 mg, Männer). Frontoparietale und exekutive Netzwerke zeigten mehr Konnektivität zu sensomotorischen und visuellen Arealen und weniger zu kortiko-striato-thalamo-kortikalen Schleifen, sensomotorische Netzwerke das umgekehrte Muster. (Randomisierte doppelblinde placebokontrollierte Studie, n = 54, Einzeldosis, E 1b.)250
    • Verringerung der Konnektivität des lateralen PFC mit motorischen und somatosensorischen Thalamus-Subregionen, ohne Veränderung zu prämotorischen, präfrontalen und temporalen Subregionen (20 mg) (Randomisierte doppelblinde Parallelgruppenstudie, N = 60, n = 29, Einzeldosis, E 1b.)251
    • Verstärkung der Konnektivität von Thalamus und dorsalem Striatum zu primärem Motorkortex und Gedächtniskreisen (Amygdala, Hippocampus) bei gedämpfter präfrontaler Konnektivität (45 mg), von den Autoren als Überschreiten des Optimums gedeutet (Kontrollierte, nicht randomisierte Studie, N = 48, n = 24, Einzeldosis, E 2a.)252
    • stärkeres Hochaufmerksamkeits- und schwächeres Niedrigaufmerksamkeitsnetzwerk (connectome-based predictive modeling) als bei unmedizierten Kontrollen (45 mg) (Kontrollierte, nicht randomisierte Studie, n = 24 mit MPH, Einzeldosis, E 2a.)253
    • gegensätzliche Muster der globalen Konnektivität bei schnellem (intravenös) und langsamem (60 mg oral) Dopaminanstieg (rho = −0,54). Die Muster „schnell über langsam“ entsprachen räumlich der D1-Rezeptorverteilung (rho = 0,22). Die hippocampale Konnektivität bei schnellem Anstieg korrelierte negativ mit dem empfundenen „High“ (r = −0,68). (Randomisierte doppelblinde placebokontrollierte Studie, PET-fMRT, n = 20, Einzeldosis, E 1b.)254
    • Zunahme der globalen Konnektivitätsdichte (gFCD) und Abnahme der Amplitude niederfrequenter Fluktuationen (ALFF) bei gesenkter D2/3-Rezeptorverfügbarkeit im Putamen, stark nach intravenöser (0,25 mg/kg, Cohen’s d über 1,6), schwach nach oraler Gabe (60 mg, d unter 0,6). Die gFCD hing von Höhe und Geschwindigkeit des Dopaminanstiegs ab. (Randomisierte doppelblinde placebokontrollierte Crossoverstudie, PET-fMRT, n = 20, Einzeldosis, E 1b.)255
  • bei Kindern mit Stimulanzieneinnahme (ABCD-Kohorte), validiert an Gesunden (40 mg MPH), durch:
    • Konnektivitätsänderungen in sensomotorischen Regionen, die Mustern von Wachheit (Arousal), längerem Nachtschlaf und der NET-Expression entsprachen, sowie Änderungen in Salienz- und parietalem Gedächtnisnetzwerk, nicht aber in Aufmerksamkeitsnetzwerken (etwa dorsales Aufmerksamkeitsnetzwerk). Stimulanzien kehrten Effekte von Schlafmangel auf Konnektivität und Schulnoten um. (Kohortenanalyse, n = 11.875 Kinder, und Präzisions-Bildgebungsstudie, n = 5 Erwachsene, E 2b.)256
2.10.1.1. Konnektivität und Ansprechen auf MPH

MPH erhöhte die funktionelle Konnektivität im Ruhezustand in drei subkortikal-kortikalen und zerebellar-kortikalen Clustern. Eine durch MPH erhöhte funktionelle Konnektivität im Ruhezustand zwischen dem Kleinhirnwurm (Läppchen 6) und dem linken präzentralen Gyrus korrelierte mit größerer Wahrscheinlichkeit des MPH-Respondings nach 2 Monaten und mit einer Verbesserung sowohl der unaufmerksamen als auch der hyperaktiven/impulsiven Symptome. (Einfachblinde, nicht randomisierte placebokontrollierte Studie, n = 56, E 2a)257

Bei stimulanziennaiven Erwachsenen mit ADHS veränderte MPH über 6 Wochen nur bei Respondern (n = 36), nicht bei Nonrespondern (n = 17), die intrinsische funktionelle Konnektivität. Die intrinsische Konnektivität des bilateralen Putamen (Seed im Salienznetzwerk) näherte sich dabei nahezu dem Niveau gesunder Kontrollen an. (Prospektive Vorher-Nachher-Studie mit Kontrollgruppe, N = 103, n = 53, 6 Wochen, E 2b.)258

Ein schlechteres Ansprechen auf Stimulanzien (MPH in 67 %, Amfetaminmedikamente in 33 % der Messungen) ging bei Kindern und Jugendlichen mit einem atypischen altersbezogenen Anstieg der Ruhe-Konnektivität innerhalb des cingulo-operkulären Netzwerks von der Kindheit zur Adoleszenz einher, verglichen mit besseren Respondern und mit Kontrollen. Für striato-thalamische Netzwerke und das Default Mode Network fand sich kein solcher Zusammenhang. (Längsschnittstudie, N = 252, n = 110 mit ADHS, bis zu 5 Messzeitpunkte, E 2b.)259

2.10.2. Wirkung von MPH auf Default Mode Network (DMN)

Die vermehrte rein intrinsisch motivierte Aufmerksamkeitssteuerung bei ADHS bewirkt, dass die Aufmerksamkeit und ihre Steuerbarkeit bei entsprechend hohem Interesse genauso hoch ist wie bei Nichtbetroffenen und nur bei niedrigerem intrinsischen Interesse von der Aufmerksamkeit von Nichtbetroffenen abweicht. Dies wird durch das DMN gesteuert.
Stimulanzien sind in der Lage, die Aufmerksamkeitssteuerung von ADHS-Betroffenen bei fehlendem intrinsischem Interesse der von Nichtbetroffenen anzugleichen. (Fall-Kontroll-Studie mit Vergleich ohne und mit MPH, N = 36, n = 18, E 2b)260 Dies erklärt, warum Stimulanzien bei ADHS-HI und ADHS-C ebenso hilfreich sind wie bei ADHS-I.

Mehr zur abweichenden Funktion des DMN bei ADHS und dessen Normalisierung durch Stimulanzien samt weiterer Quellenangaben unter ⇒ Normalisierung des DMN durch Stimulanzien im Beitrag ⇒ Gehirnnetzwerke und Konnektivität bei ADHS im Kapitel ⇒ Neurologische Aspekte.

Nach 4-monatiger Behandlung war bei Erwachsenen mit ADHS die Konnektivitätsstärke zwischen DMN und Gesamthirn unter MPH (nicht unter Placebo) anhaltend erhöht (p = 0,03), bei Kindern nicht. (Preprint, Sekundäranalyse eines RCT, n = 99, 4 Monate, E 1b.)248

(E 1b): MPH veränderte Konnektivität und Synchronisation des DMN

  • nach einem systematischen Review in 11 von 12 Studien im Sinne einer Verbesserung in DMN-Arealen (ADHS und andere neuropsychiatrische Störungen) (Systematischer Review, k = 12, E 2b.)261
  • bei ADHS:
    • Kinder (6 Monate): Konnektivität zwischen linkem Putamen und DMN erhöht (p unter 0,001), korreliert mit der Symptomverringerung (rho = −0,65, p = 0,017), keine signifikante Änderung der Konnektivität innerhalb des DMN (Offene Vorher-Nachher-Studie, n = 23, 6 Monate, E 2b.)262
    • Kinder (1 Monat): unmediziert fehlende Anti-Phasen-Synchronisation zwischen DMN und aufgabenpositivem Netzwerk (TPN), posteriore DMN-Aktivität korreliert mit der Reaktionszeitvariabilität. MPH initiierte eine partielle Anti-Phasen-Synchronisation, verringerte die Variabilität und hob deren Korrelation mit dem DMN auf. (Fall-Kontroll-Studie mit Vorher-Nachher-Vergleich, N = 22, n = 11, 1 Monat, E 2b.)263
    • männliche Erwachsene (MPH-IR, Ø 0,37 mg/kg/Tag): stärkere Konnektivität zwischen posteriorem cingulären Cortex und linkem lateralen Parietalcortex (Offene Vorher-Nachher-Studie, n = 18, E 2b.)264
  • bei Gesunden (Einzeldosis 20 mg): insgesamt verringerte DMN-Konnektivität (vor allem mit auditorischem, cinguloopercularem und somatomotorischem Netzwerk) und erhöhte Konnektivität mit dem parietomedialen Netzwerk. Das DMN zerfiel dabei in 2 Subnetzwerke mit gegensätzlicher MPH-Wirkung. Eine verringerte Konnektivität des DMN-Subnetzwerks mit dem cingulooperculären Netzwerk ging mit höherer Impulsivität einher. (RCT, Crossover, n = 55, Einzeldosis, E 1b.)265

2.10.3. Wirkung von MPH auf Nucleus accumbens und kognitive Kontrollnetzwerke

Methylphenidat erhöhte die spontane neuronale Aktivität im Nucleus accumbens und in kognitiven Kontrollnetzwerken bei Kindern mit ADHS. Dies bewirkte eine stabilere anhaltende Aufmerksamkeit. (RCT, Crossover, n = 27, mit Replikationskohorte, E 1b)266

Bei Gesunden verringerte eine Einzeldosis MPH (40 mg) die funktionelle Konnektivität im Ruhezustand zwischen Nucleus accumbens und Basalganglien (Nucleus subthalamicus, ventrales Pallidum) sowie zwischen Nucleus accumbens und medialem PFC und Temporalcortex. Die Konnektivität zwischen dem mediodorsalen Thalamuskern und dem limbischen Schaltkreis blieb unverändert. (RCT, Crossover, n = 20, Einzeldosis, E 1b.)267

Nach 3 Monaten OROS-MPH normalisierte sich bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS die vor Behandlung nur bei niedriger Geldbelohnung verminderte Aktivierung von Nucleus accumbens und Thalamus auf das Niveau von Kontrollen. Die Veränderung ging mit einer Verbesserung der ADHS-Symptome einher. (Prä-post-fMRT-Studie mit Kontrollgruppe, N = 34, n = 17, 3 Monate, E 2b.)268

2.11. Wirkung von MPH auf EEG

Bedeutung für Betroffene

Das EEG (Elektroenzephalogramm) misst die elektrische Aktivität des Gehirns über Elektroden an der Kopfhaut. Ereigniskorrelierte Potenziale (EKP) sind kurze Ausschläge im EEG, die als Reaktion auf einen Reiz entstehen. Die sogenannte P3 (auch P300) tritt etwa 250 bis 400 Millisekunden nach einem Reiz auf.

Der am häufigsten berichtete EEG-Befund unter MPH ist eine Vergrößerung der P3. Zwei systematische Übersichtsarbeiten und eine Metaanalyse fanden dies, allerdings nicht in allen Einzelstudien. In einer Studie ging die größere P3 mit gleichmäßigeren Reaktionszeiten einher. Frühe Schritte der Reizverarbeitung, die Bewegungsplanung und die Fehlerüberwachung veränderten sich unter MPH dagegen kaum. Eine kleine Studie fand nach 8 Wochen Behandlung eine schnellere P300 und wertete dies als möglichen Hinweis auf ein gutes Ansprechen. Ein Unterschied zu Kontrollen bei einer späten EKP-Komponente bestand dagegen unabhängig von MPH.

Auch die Hirnwellen in bestimmten Frequenzbereichen (Theta, Alpha, Beta) veränderten sich unter MPH. Die Befunde unterschieden sich je nach Aufgabe, Alter und Studie und waren teilweise gegensätzlich. Das bei ADHS oft untersuchte Verhältnis von Theta- zu Beta-Wellen veränderte sich in einer Studie trotz Besserung der Symptome nicht. In einer anderen Studie unterschieden sich Kinder, die gut auf MPH ansprachen, im EEG von Kindern, die nicht ansprachen. Die EEG-Wirkung einer MPH-Einzeldosis hing in einer weiteren Studie von der Ausprägung eines Gens für den Dopamintransporter ab.

MPH verändert die Reizverarbeitung im Gehirn also messbar. Ob sich EEG-Werte eignen, um das Ansprechen auf MPH im Einzelfall vorherzusagen oder zu überprüfen, ist noch nicht geklärt.

MPH verursachte bei ADHS-Betroffenen (Doppelblinde randomisierte Crossoverstudie, N = 37, n = 19, E 1b.)269

  • signifikante Unterschiede gegenüber Placebo im frontal-parietalen Bereich bei 250 bis 400 ms nach dem Stimulus (P3)
  • eine signifikante Verringerung der Reaktionszeitvariabilität, was mit erhöhten P3-ERP-Reaktion an den frontoparietalen Elektroden korrelierte

Unabhängig von MPH zeigten ADHS-Betroffene gegenüber Kontrollen einen Rückgang der späten ERP-Komponente (LC, 650 bis 800 ms) an frontalen Elektroden. (Doppelblinde randomisierte Crossoverstudie, N = 37, n = 19, E 1b.)269

(E 1b): MPH erhöhte bei ADHS die P3-Amplitude. Frühe sensorische EKP-Komponenten, Bewegungsplanungs- und Fehlermonitoring-Potenziale veränderten sich dagegen kaum. (Systematischer Review, k = 44, E 2b.)270 (Systematischer Review, k = 43, E 2b.)271 Die P3-Amplitude unter MPH zeigte sich

  • nach Übersichtsarbeiten:
    • prä/post MPH (k = 17) zentral und posterior erhöht, größter Effekt bei Go/No-Go-Aufgaben (Metastudie, k = 17, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)272
    • im Vergleich MPH-behandelter ADHS-Betroffener mit Kontrollen (k = 13) insgesamt nicht verschieden, frontal verschieden (Metastudie, k = 13, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)272
    • in 11 von 20 P3-Studien erhöht (Systematischer Review, k = 44, E 2b.)270
    • tendenziell normalisiert, verbunden mit Verhaltensbesserung (Systematischer Review, k = 43, E 2b.)271
  • in Einzelstudien bei MPH-Respondern:
    • unter MPH größer als unter Placebo und nicht verschieden von Kontrollen (auditorische Oddball-Aufgabe), frühere EKP-Komponenten (Mismatch-Negativität, N100, N200, P200) unverändert (RCT, Crossover, N = 28, n = 14, E 1b.)273
    • nur die frühe zentrale No-Go-P3-Subkomponente (mittlere Latenz 378 ms) vergrößert, die späte zentrofrontale Subkomponente (428 ms) nicht (Within-Subject-Studie on/off MPH, n = 57, Einzeldosis, E 2b.)274

(E 1b): Das Spektral-EEG und weitere EEG-Maße veränderten sich unter MPH bzw. D-MPH bei ADHS für:

  • Theta-Power:
    • in Ruhe (Augen offen) verringert gegenüber körperlicher Aktivität als Kontrollbedingung (ηp² = 0,12), vergleichbar Neurofeedback (ηp² = 0,08) (RCT, N = 112, n = 81 in der EEG-Auswertung, davon 25 mit MPH, 10 Wochen, E 1b.)275
    • während einer Aufgabe verringert gegenüber körperlicher Aktivität (ηp² = 0,10), anders als unter Neurofeedback (RCT, N = 112, n = 81 in der EEG-Auswertung, davon 25 mit MPH, 10 Wochen, E 1b.)275
    • bei Erwachsenen fehlender aufgabenbezogener frontaler und parietaler Theta-Anstieg normalisiert (Muster von Ruhe zu Aufgabe) (Fall-Kontroll-Studie mit offener MPH-Behandlung, N = 89, n = 21 mit MPH, E 2b.)276
    • D-MPH: midokzipitales Theta beim Abruf während einer räumlichen Arbeitsgedächtnisaufgabe erhöht (RCT, n = 172, 8 Wochen, E 1b.)277
  • Alpha-Power:
    • während einer Aufgabe verringert gegenüber körperlicher Aktivität (ηp² = 0,12) (RCT, N = 112, n = 81 in der EEG-Auswertung, davon 25 mit MPH, 10 Wochen, E 1b.)275
    • die bei Kontrollen und unmedizierten Kindern mit ADHS vorhandene Reaktivität der hohen Alpha-Aktivität (11 bis 12 Hz) von Ruhe zu fokussierter Aufmerksamkeit aufgehoben (Fall-Kontroll-Studie mit Vergleich ohne und mit MPH, N = 37, n = 19, E 3.)278
  • Beta-Power: D-MPH erhöhte die zentro-parietale Beta-Power (13 bis 21 Hz) in Ruhe (Guanfacin senkte Alpha, die Kombination senkte Theta) (RCT, n = 179, 8 Wochen, E 1b.)279
  • sehr niedrige Frequenzen (VLF-EEG, 0,02 bis 0,2 Hz): bei Erwachsenen erhöhte frontale und parietale VLF-Aktivität und Auslassungsfehler auf das Niveau der Kontrollen verringert, Unaufmerksamkeit verringert (Longitudinale Fall-Kontroll-Studie, N = 88, n = 21 mit MPH, Ø 9,4 Monate, E 2b.)280
  • lateralisiertes Bereitschaftspotenzial (LRP): Unterschiede zu Kontrollen verringert (Fall-Kontroll-Studie mit Vergleich ohne und mit MPH, N = 33, n = 17, E 3.)281

Nach 8 Wochen Behandlung mit 18 mg/Tag retardiertem MPH war bei Jungen mit ADHS (im Mittel 8,6 Jahre) die NoGo-P300-Latenz an Fz, Cz und Pz gegenüber dem Ausgangswert verkürzt (p unter 0,05). Die Autoren werteten die Normalisierung der P300-Latenz als möglichen neuronalen Marker eines guten Ansprechens. (Offene Prä-post-Studie, n = 26, 8 Wochen, E 2b.)282

(E 2b): Stimulanzien veränderten das EEG bei Kindern mit ADHS durch:

  • Zunahme der Alpha-Aktivität zentral und parietal in Ruhe und unter kognitiver Aktivierung, frontale Beta-Zunahme bei Respondern und Beta-Abnahme bei Nonrespondern (MPH, 8 bis 12 Jahre) (Doppelblinde placebokontrollierte Studie, n = 36, E 2b.)283
  • Zunahme der intrahemisphärischen Kohärenz über kurze bis mittlere Elektrodenabstände (signifikant im Delta-Band, im Normbereich) ohne Normalisierung der Lateralisierungsauffälligkeiten (MPH oder Dexamfetamin, 6 Monate, Mädchen mit guter Response) (Verlaufsstudie mit Kontrollgruppe, N = 40, n = 20, 6 Monate, E 2b.)284
  • unverändertes Theta/Beta-Verhältnis trotz Symptombesserung (MPH, etwa 8 Wochen) (Fall-Kontroll-Studie, N = 63, n = 32, etwa 8 Wochen, Autor(en) bei Pharmaunternehmen angestellt, Volltext für uns nicht einsehbar, E 3.)285

Die EEG-Wirkung einer MPH-Einzeldosis (10 mg) hing bei Kindern mit ADHS vom DAT1-Genotyp ab. Kinder mit 10R/10R zeigten unter MPH mehr zentrale und parietale Beta-Aktivität, weniger rechts frontale Theta-Aktivität und ein niedrigeres Theta/Beta-Verhältnis, Träger des 9R-Allels das umgekehrte Muster. (Doppelblinde placebokontrollierte Einzeldosisstudie, n = 27, E 2b.)286

2.12. Wirkungen auf Gehirnregionen

Bedeutung für Betroffene

Bildgebende Verfahren wie die Magnetresonanztomographie (MRT) zeigen, in welchen Hirnregionen MPH wirkt. Nach diesen Studien wirkt MPH vor allem im präfrontalen Cortex (PFC), dem vorderen Stirnhirn, und im Striatum, einem Teil der Basalganglien tief im Gehirn.

Bei ADHS ist die graue Substanz in einigen Hirnregionen, etwa in den Basalganglien, verringert. Metaanalysen fanden diese Verringerung bei Behandelten weniger ausgeprägt. In einer Studie verringerten 16 Wochen MPH bei Jungen, nicht aber bei Männern, die Abnahme der Cortexdicke in einem Hirnbereich.

Funktionell erhöhte MPH in zahlreichen Studien die Aktivierung im Stirnhirn, besonders im rechten unteren Stirnhirn und besonders bei Aufgaben, in denen Reaktionen gehemmt werden mussten. Häufig näherte sich die Aktivierung dabei dem Niveau von Menschen ohne ADHS an. Eine Übersichtsarbeit kam zu dem Ergebnis, dass MPH bei den meisten Betroffenen die Funktionsstörung im PFC verringern dürfte. Stimulanzien und Nichtstimulanzien wie Atomoxetin wirkten teils über gemeinsame, teils über unterschiedliche Hirnregionen.

Die Wirkung hing auch von Alter und Behandlungsdauer ab. Eine Einzeldosis MPH verringerte die Reaktion der Amygdala, einer an der Verarbeitung von Gefühlen beteiligten Hirnregion, auf ärgerliche und ängstliche Gesichter. Nach 16 Wochen Behandlung war dieser Effekt nicht mehr nachweisbar. Eine Einzeldosis veränderte den Zuckerstoffwechsel in mehreren Hirnregionen, nach mehreren Wochen Behandlung fanden sich nur noch in wenigen Regionen Veränderungen. Eine langfristige Stimulanzienbehandlung zeigte nach 4 Jahren keine bleibenden altersabhängigen Veränderungen der Durchblutungsantwort auf MPH.

Tierstudien an Ratten zeigten, dass MPH im PFC und im Nucleus caudatus wirkte. Dieselbe Dosis führte bei manchen Tieren zu einer verstärkten, bei anderen zu einer abgeschwächten Verhaltensreaktion. Bei Affen verbesserte MPH die Aufgabenleistung, ohne dass sich die Aktivität von Nervenzellen im untersuchten Stirnhirnbereich messbar veränderte.

Insgesamt sprechen die Befunde dafür, dass MPH Abweichungen in Stirnhirn und Basalganglien bei ADHS verringern kann. Viele Einzelstudien waren allerdings klein.

Neuroimaging-Studien zeigen etliche Wirkungen von MPH auf verschieden Gehirnregionen. Diese zeigen, dass MPH vornehmlich im PFC und Striatum wirkt. MPH

  • verringert offenbar die bei ADHS typische Reduzierung an Grauer Substanz
    • in den Basalganglien (vornehmlich bei Kindern, Problem wohl per se abnehmend bei Erwachsenen)
      • im rechten lentiformen Nucleus (Metastudie, k = 14, N = 722, E 3)287
        • im rechten Globus pallidus (Metastudie, E 3)288
        • im Putamen (Metastudie, E 3)288
      • im Nucleus caudatus (Metastudie, k = 14, N = 722, E 3)287
    • im anterioren cingulären Cortex (ACC) bei Erwachsenen (Metastudie, E 3.)288
  • Bei Ratten war das dopaminerge System des Nucleus caudatus für die akuten und chronischen Verhaltenswirkungen von MPH erforderlich, das glutamaterge System für die chronischen Wirkungen (Verhaltenssensibilisierung). (Tierstudie, N = 40, Ratten, E 2b.)289
  • Bei objektiv hyperaktiven Jungen mit ADHS erhöhte eine einwöchige tägliche Methylphenidat-Gabe die zuvor verringerte Durchblutung des Putamen (indirekt gemessen über die T2-Relaxationszeit). Bei Jungen mit ADHS ohne erhöhte motorische Aktivität bewirkte sie eine Verringerung der Durchblutung des Putamen. Der Thalamus wurde durch MPH nicht beeinflusst. (Dreifachblinde randomisierte placebokontrollierte Crossoverstudie, N = 17, n = 11, je 1 Woche, E 1b.)290
    MPH erhöhte die Aktivierung im bilateralen inferioren frontalen Cortex / Insula während Inhibition und während zeitlicher Diskriminierung. Metaanalytisch erhöhten Stimulanzien (auch MPH allein) am konsistentesten die Aktivierung im rechten inferioren frontalen Cortex / Insula. (Systematischer Review und Metastudie, k = 14, n = 212, sowie RCT, n = 20, E 1b.)291
  • Eine Einzeldosis Methylphenidat (0,35 mg/kg) erhöhte bei Erwachsenen mit ADHS den Glukosestoffwechsel im Gehirn links frontal posterior und links parietal und verringerte ihn frontal anterior medial, links parietal und links parietookzipital, ohne den globalen Stoffwechsel zu verändern. (Offene Vorher-Nachher-Studie, N = 27, n = 14, Einzeldosis, E 2b.)292 Nach mindestens 6 Wochen Behandlung veränderte Methylphenidat den Glukosestoffwechsel nur in 2 von 60 Hirnregionen und nicht global. (Offene Vorher-Nachher-Studie, N = 37, n = 19, mindestens 6 Wochen, E 2b.)293
  • MPH bewirkte bei gesunden Erwachsenen (Einfachblinde randomisierte placebokontrollierte Crossoverstudie, N = 37, E 1b.)294
    • längere und häufigere frontoparietal-dominant aktivierte Hirnzustände
    • längere und häufigere visuell-dominant supprimierte Hirnzustände
    • kürzere und seltenere somatomotorisch-dominant aktivierte Hirnzustände

MPH scheint bei den meisten Betroffenen die Dysfunktion im PFC zu verringern. (Qualitativer Review, k = 29, E 3)295 Der RCT innerhalb einer Metastudie fand keinen Einfluss von MPH auf die Arbeitsgedächtnisnetzwerke. (Systematischer Review und Metastudie, k = 14, n = 212, sowie RCT, n = 20, E 1b.)291

Eine Untersuchung an Ratten mit 0, 0,6, 2,5 und 10,0 mg MPH/kg als einmalige und wiederholte Gabe fand, dass MPH auf den PFC und den Nucleus caudatus wirkte. Dieselbe MPH-Dosis bewirkte bei einigen Tieren eine Verhaltenssensibilisierung und bei anderen eine Toleranz, wobei die Aktivität in PFC und Nucleus caudatus mit den Verhaltensreaktionen der Tiere auf MPH korrelierte. Ein größerer Anteil der Neuronen des Nucleus caudatus als des PFC reagierte auf MPH, bei einmaliger wie wiederholter Gabe. Daneben fanden sich dosisabhängig differierende Reaktionen zwischen PFC und Nucleus caudatus: Einige PFC- und Nucleus caudatus -Zelleinheiten reagierten auf die gleiche MPH-Dosis mit Anregung und andere mit Dämpfung der neuronalen Feuerrate. (Tierstudie, Ratten, E 2b.)296

Eine langfristige Stimulanzienbehandlung zeigte im 4-Jahres-Follow-up keine altersabhängigen Dauereffekte auf die zerebrale Durchblutungsantwort (rCBF) auf MPH, sodass frühere Kurzzeiteffekte offenbar vorübergehend waren. Die rCBF-Antwort im medialen PFC war altersabhängig mit dem Stimulanziengebrauch assoziiert, dies bereits vor Behandlungsbeginn. Nur bei Jugendlichen korrelierte die rCBF-Antwort mit der D1-Rezeptorverteilung. (4-Jahres-Follow-up eines RCT (ePOD), n = 56, männlich, pharmakologisches MRT, Volltext für uns nicht einsehbar, E 1b.)297 Zur Dauerwirkung siehe 2.1.1.10.

(E 1b): MPH veränderte die Aktivierung von Gehirnregionen

  • nach Übersichtsarbeiten bei:
    • Kindern mit ADHS (Einzeldosis): Aktivierung im mittleren und inferioren frontalen Gyrus (vor allem bei Inhibitionsaufgaben), in Basalganglien und Kleinhirn erhöht, meist mit Normalisierung zumindest einiger Areale auf das Niveau Gesunder (Systematischer Review, k = 9, E 2b.)298
    • ADHS (Stimulanzien und Nichtstimulanzien gemeinsam): Aktivierung im linken supplementär-motorischen Areal erhöht (Z = 1,21, p unter 0,0001, zentrales Exekutivnetzwerk) (Metastudie, k = 28, N = 855, n = 396 mit Medikation, E 2b.)299
    • ADHS (Stimulanzien gegenüber Nichtstimulanzien): stärkere Aktivierung in linker Amygdala (Z = 1,30, p = 0,0006), Gyrus frontalis superior (Z = 1,27, p = 0,0006) und mittlerem cingulären Gyrus (Z = 1,22, p = 0,0008), Regionen des ventralen Aufmerksamkeitsnetzwerks (Metastudie, k = 28, N = 855, n = 396 mit Medikation, E 2b.)299
    • ADHS (langfristige Stimulanzieneinnahme): normalere Aktivierung des rechten Nucleus caudatus in Aufmerksamkeitsaufgaben (Meta-Regression, vorläufig) (Metastudie, k = 21 bzw. 13 Datensätze, E 3.)300
  • in Einzelstudien bei ADHS (Einzeldosis) bei:
    • Interferenzinhibition (Simon-Aufgabe, medikamentennaive Jungen): Aktivierung rechts inferior präfrontal und prämotorisch erhöht, Unteraktivierung im rechten inferioren PFC und striato-thalamisch normalisiert, mediale frontale und temporale Dysfunktion unbeeinflusst (RCT, Crossover, mit gesunder Kontrollgruppe, N = 25, n = 12, Einzeldosis, E 1b.)301
    • Daueraufmerksamkeit (Jugendliche): fronto-parietale und striato-thalamische Unteraktivierung normalisiert (ebenso unter Atomoxetin), nur MPH verbesserte die Leistung. MPH-spezifisch erhöhte Aktivierung im linken ventrolateralen PFC und superioren Temporalcortex. (RCT, Crossover, mit gesunder Kontrollgruppe, N = 41, n = 14, Einzeldosis, E 1b.)302
    • Go/No-Go-Aufgabe (fNIRS, Kinder 6 bis 13 Jahre): verringerte Aktivierung im rechten inferioren und mittleren frontalen Gyrus normalisiert, unter Placebo nicht (RCT, Crossover, mit gesunder Kontrollgruppe, N = 32, n = 16, Einzeldosis, E 1b.)303
    • Verarbeitung ärgerlicher und ängstlicher Gesichter (0,5 mg/kg): Reaktivität der rechten Amygdala bei Kindern und Erwachsenen verringert, der linken Amygdala nur bei Erwachsenen (vor Behandlung Kinder −31 %, Erwachsene +31 % gegenüber Kontrollen) (Pharmako-fMRT mit offener Einzeldosis und Kontrollgruppe, N = 104, n = 81, E 2b.)304
  • in Einzelstudien bei ADHS (längerfristige Gabe) bei:
    • Go/No-Go-Aufgabe (6 bis 8 Wochen, Vergleich mit Atomoxetin): vergleichbare Symptombesserung (MPH 55 %, Atomoxetin 57 %), gemeinsam mit verringerter Aktivierung des bilateralen Motorcortex. Unter MPH ging die Besserung mit verringerter, unter Atomoxetin mit erhöhter Aktivierung im rechten inferioren frontalen Gyrus, linken ACC/supplementär-motorischen Areal und bilateralen posterioren cingulären Cortex einher. (fMRT-Vorher-Nachher-Studie, Parallelgruppen, N = 36, n = 18, 6 bis 8 Wochen, teilweise herstellerfinanziert, E 2b.)305
    • Go/No-Go-Aufgabe (fNIRS, Kinder, 6 Monate): oxygeniertes Hämoglobin im rechten medialen PFC erhöht, Go/No-Go-Genauigkeit und SNAP-IV-Werte verbessert (Vorher-Nachher-Studie mit gesunder Kontrollgruppe, N = 48, n = 36, 6 Monate, E 2b.)306
    • emotionaler Gesichterverarbeitung (16 Wochen, Jungen 10 bis 12 Jahre und Männer): kein Effekt auf Amygdala-Reaktivität, Amygdala-Konnektivität und internalisierende Symptome, anders als nach akuter Gabe. ADHS-Symptome besserten sich. (RCT, n = 99, 16 Wochen, E 1b.)307
    • Magnetresonanzspektroskopie des ACC (Erwachsene, 5 bis 6 Wochen): Cholin-haltige Verbindungen verringert, N-Acetylaspartat erhöht, Kreatin unverändert, bei deutlicher klinischer Besserung (Offene Vorher-Nachher-Studie, n = 7, 5 bis 6 Wochen, E 2b.)308
  • bei Gesunden (Einzeldosis) bei:
    • belohnter Konfliktaufgabe: höhere Genauigkeit bei geringerer Aktivität in Aufmerksamkeits- und Belohnungssystem (vor allem Insula in Belohnungsdurchgängen), als Effizienzsteigerung gedeutet (RCT, Crossover, n = 16, Einzeldosis, E 1b.)309
    • belohnter Arbeitsgedächtnisaufgabe (30 mg MPH, 60 mg Atomoxetin): in unbelohnten Durchgängen nur MPH von Placebo unterscheidbar, mit belohnungsähnlichem Aktivierungsmuster bei der Enkodierung. In der Halteperiode belohnter Durchgänge erhöhte MPH stärker die Aktivität der Arbeitsgedächtnisnetzwerke, Atomoxetin stärker die des DMN. (Placebokontrollierte Crossoverstudie, n = 15, Einzeldosis, E 1b.)310
  • bei Makaken: verbesserte Aufgabenleistung bei bestimmten Dosen ohne Veränderung der Einzelneuronenaktivität, der Noise-Korrelationen oder der Ensembleaktivität im kaudalen lateralen PFC (2811 Neuronenableitungen) (Tierstudie, Makaken, n = 2, 55 Sitzungen, E 2b.)311

16 Wochen MPH verringerten bei Jungen (10 bis 12 Jahre), nicht aber bei Männern (23 bis 40 Jahre) oder unter Placebo die Abnahme der Cortexdicke im rechten medialen Cortex (Interaktion Zeit × Medikation × Alter F = 4,316, p unter 0,05). (RCT, n = 99, 16 Wochen, E 1b.)312

2.13. MPH bei Vorschulkindern

Bedeutung für Betroffene

Mehrere Metaanalysen und kontrollierte Studien fanden, dass MPH bzw. Stimulanzien bei Vorschulkindern mit ADHS die Symptome verringerten und das allgemeine Funktionsniveau verbesserten. Die Effekte waren mittelgroß, teils groß. Die Wirkung war bei Hyperaktivität und Impulsivität stärker als bei Unaufmerksamkeit und fiel bei Jungen, älteren Kindern und längerer Behandlung besser aus. Die Qualität der Evidenz wurde allerdings als niedrig bis sehr niedrig bewertet.

Von den Nebenwirkungen trat in einer Metaanalyse nur verminderter Appetit häufiger auf als unter Placebo. Unter MPH brachen Vorschulkinder die Behandlung seltener ab als unter Placebo. Für Amphetaminmedikamente fand sich dies nicht. In einer kleinen Studie verbesserte sich das Verhalten bei über 82 % der Vorschulkinder unter der jeweils besten Dosis deutlich, Nebenwirkungen waren dabei selten.

Vorschulkinder bauten MPH in einer Studie langsamer ab als Schulkinder. Bei gleicher Dosis pro Kilogramm Körpergewicht erreichten sie höhere Spitzenspiegel im Blut und damit eine höhere Wirkstoffbelastung (Exposition).

Die Wirkung hing auch davon ab, wie viele weitere psychische Störungen (Komorbiditäten) ein Kind hatte. Kinder mit keiner oder einer zusätzlichen Störung sprachen in einer Studie gut an, Kinder mit 3 oder mehr zusätzlichen Störungen sprachen nicht an. Kinder mit mehr Komorbiditäten lebten zudem unter größeren familiären Belastungen.

Einige Studien zeigen eine positive Wirkung von MPH bei Kindern mit ADHS im Vorschulalter. (Review, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 4)313

(E 1a): MPH bzw. Stimulanzien verringerten bei Vorschulkindern mit ADHS Symptome und verbesserten das Funktionsniveau für:

  • globales Funktionsniveau (CGAS, 3 bis 5 Jahre, IR-MPH bis 1,25 mg/kg/Tag) Effektstärke 0,80 (0,32 bis 1,28) (RCT, doppelblind, placebo- und sham-kontrolliert, N = 153, n = 51 je Arm, 8 Wochen, E 1b.)314
  • Schweregrad (CGI-S, 3 bis 5 Jahre) Effektstärke −0,70 (−1,16 bis −0,24) (RCT, doppelblind, placebo- und sham-kontrolliert, N = 153, n = 51 je Arm, 8 Wochen, E 1b.)314
  • Gesamtsymptomatik nach Lehrerurteil (k = 9, bis 6 Jahre) Hedges g 0,66 (0,21 bis 1,10) (Metastudie, k = 9 RCT, N = 544, E 1a.)315
  • Gesamtsymptomatik nach Elternurteil (k = 9, bis 6 Jahre) Hedges g 0,62 (0,32 bis 0,91) (Metastudie, k = 9 RCT, N = 544, E 1a.)315
  • ADHS-Symptomschwere (k = 5, davon 4 mit MPH, bis 7 Jahre) SMD −0,59 (−0,77 bis −0,41), ohne Heterogenität (Metastudie, k = 5 RCT, N = 489, E 1a.)316
  • SNAP-IV Eltern/Lehrer (3 bis 5 Jahre) Effektstärke −0,55 (−0,99 bis −0,10) (RCT, doppelblind, placebo- und sham-kontrolliert, N = 153, n = 51 je Arm, 8 Wochen, E 1b.)314

Stimulanzien wirkten bei Vorschulkindern stärker auf Hyperaktivität/Impulsivität als auf Unaufmerksamkeit und besser bei Jungen, älteren Kindern und längerer Behandlungsdauer. Von den Nebenwirkungen war nur verminderter Appetit häufiger als unter Placebo (OR 2,39). Die Evidenzqualität war niedrig bis sehr niedrig. (Metastudie, k = 9 RCT, N = 544, E 1a.)315 Unter MPH brachen Vorschulkinder die Behandlung seltener ab als unter Placebo (OR 0,25, 95%-KI 0,11 bis 0,54), unter Amphetaminmedikamenten nicht (OR 1,88, 95%-KI 0,79 bis 4,46). (Metastudie, k = 5 RCT, N = 489, E 1a.)316

Vorschulkinder (4 bis 5 Jahre) hatten bei gleicher gewichtsbezogener Dosis von IR-MPH eine signifikant höhere dosisnormierte Spitzenkonzentration (Cmax, p = 0,003) und eine signifikant langsamere Clearance (p = 0,0002) als Schulkinder (6 bis 8 Jahre) und damit eine höhere Exposition. (Pharmakokinetische Vergleichsstudie, N = 23, n = 14, Einzeldosis, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 2b.)317

Bei Vorschulkindern (4 bis 5,9 Jahre) verbesserten unter der jeweils besten Dosis von MPH oder gemischten Amphetaminsalzen über 82 % ihre Verhaltensbeurteilung durch Eltern und Erzieher um mindestens eine Standardabweichung, über 50 % um mehr als zwei Standardabweichungen. Nebenwirkungen waren unter der besten Dosis selten. (Placebokontrollierte Crossoverstudie, n = 28, E 2a.)318

Die Wirkung von MPH bei Vorschulkindern (3 bis 5,5 Jahre) hing von der Zahl komorbider Störungen ab. Die Effektstärke bei 7,5 mg gegenüber Placebo betrug bei: (Moderatoranalyse einer RCT (PATS), N = 165, 5 Wochen, E 2b.)319

  • 1 komorbiden Störung d = 1,00
  • keiner komorbiden Störung d = 0,89
  • 2 komorbiden Störungen d = 0,56
  • 3 oder mehr komorbiden Störungen d = -0,37 (kein Ansprechen)

Kinder mit mehr Komorbiditäten lebten unter größeren familiären Belastungen. Siehe auch ⇒ 5.7.

2.14. MPH normalisiert Schmerzempfindlichkeit bei ADHS

Bedeutung für Betroffene

Erwachsene mit ADHS reagierten in einer Studie empfindlicher auf Kälteschmerz als Menschen ohne ADHS. Sie spürten den Schmerz früher und hielten ihn kürzer aus. Eine Einzeldosis MPH verringerte diese erhöhte Empfindlichkeit teilweise, aber nicht vollständig. Auch Kinder mit ADHS hatten in einer Studie niedrigere Schmerzschwellen bei Druck. Bei Kindern ohne MPH waren die Schwellen in mehr Körperregionen erniedrigt als bei Kindern, die seit mindestens 3 Monaten MPH erhielten.

Nach Angaben von Eltern nahmen unbehandelte Kinder mit ADHS in einer anderen Studie Schmerz dagegen weniger wahr als gesunde Kinder. Die Befunde zur Schmerzempfindlichkeit bei ADHS sind also widersprüchlich. In beiden Richtungen glich MPH die Werte denen Gesunder an.

Bei gesunden Männern ohne ADHS erhöhte MPH ebenfalls Schwelle und Toleranz für Kälteschmerz, nicht aber für unangenehm laute Geräusche. Dies spricht für eine spezifische Wirkung von MPH auf die Schmerzverarbeitung.

Erwachsene mit ADHS zeigten eine erhöhte Kälteschmerzempfindlichkeit (Schmerzschwelle 2,8 gegenüber 5,8 Sekunden, Schmerztoleranz 21,8 gegenüber 62,8 Sekunden bei Kontrollen). Eine Einzeldosis MPH verringerte diese teilweise (Schmerzschwelle 3,6 Sekunden, Schmerztoleranz 46,4 Sekunden). (Fall-Kontroll-Studie mit offener Einzeldosisgabe, N = 60, n = 30, E 2b.)320

Bei gesunden Männern erhöhte eine Einzeldosis MPH (20 mg), nicht aber Placebo, die Kälteschmerzschwelle (von 4,1 auf 5,4 Sekunden, p = 0,001) und die Kälteschmerztoleranz (von 57,8 auf 73,8 Sekunden, p = 0,001). Auf Schwelle und Toleranz gegenüber lauten aversiven Hörreizen wirkte MPH nicht, was für eine spezifisch antinozizeptive Wirkung spricht. (RCT, Crossover, n = 40, Einzeldosis, herstellerfinanziert, E 1b.)321
Kinder mit ADHS (8 bis 13 Jahre) hatten niedrigere Druckschmerzschwellen als Kontrollen. Ohne MPH waren die Schwellen in mehr Körperregionen erniedrigt als bei Kindern mit mindestens 3 Monaten MPH-Behandlung. (Fall-Kontroll-Studie, N = 123, n = 82, E 3.)322
Nach Elternbericht hatten unmedizierte Kinder und Jugendliche mit ADHS dagegen eine geringere Schmerzwahrnehmung als Gesunde und als mit MPH behandelte Kinder mit ADHS. (Querschnittsstudie (KiGGS), N = 260, n = 65 je ADHS-Gruppe, E 3.)323

2.15. MPH verbessert Entzündungswerte

Bedeutung für Betroffene

ADHS wird mit vermehrten Entzündungsvorgängen im Gehirn (Neuroinflammation) in Verbindung gebracht. Ob MPH Entzündungswerte verbessert, ist nicht eindeutig geklärt. Eine Studie fand nach 12 Wochen MPH verbesserte Entzündungswerte im Blut. Eine andere Studie fand nach etwa 4 Monaten MPH keine signifikante Änderung der bei ADHS erhöhten Entzündungsbotenstoffe (Zytokine). Nach mindestens 12 Monaten Stimulanzien unterschied sich ein weiterer Entzündungsmarker nicht von dem unbehandelter Kinder.

Laborstudien an Zellen und Tieren ergaben ein uneinheitliches Bild. In Immunzellen von Mäusen verringerte MPH die Freisetzung entzündungsfördernder Botenstoffe. In Astrozyten, einer Art von Stützzellen des Gehirns, und im Gehirn von Ratten förderte MPH dagegen Entzündungszeichen. Eine Übersicht über Tierstudien fand, dass MPH Entzündungsprozesse im Gehirn auslösen kann, abhängig von Alter, Behandlungsdauer, Art der Gabe und Dosis. Junge Tiere waren dabei anfälliger.

ADHS wird mit einer erhöhten Neuroinflammation in Verbindung gebracht.
Eine Behandlung mit MPH verbesserte die Entzündungswerte. (Prospektive Kohortenstudie, N = 166, n = 114, 12 Wochen, E 2b)324

Unter MPH bzw. Stimulanzien fanden sich bei Entzündungsmarkern

  • bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS:
    • nach etwa 4 Monaten MPH keine signifikante Änderung des bei ADHS erhöhten Zytokinprofils (IL-1β, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13), TNF-α und S100B nicht verschieden von Kontrollen (Prospektive Fall-Kontroll-Studie mit Vorher-Nachher-Vergleich, N = 81, n = 40, etwa 4 Monate, E 2b.)200
    • nach mindestens 12 Monaten Stimulanzien kein Unterschied des Serum-GDF-15 gegenüber Unbehandelten (altersadjustiert) (Querschnittsstudie, N = 72, n = 32, E 3.)325
  • in vitro und im Tiermodell:
    • in Makrophagen (Maus, 1 bis 10 µg/ml) dosisabhängig verringerte Freisetzung von TNF-α, IL-6 und IL-12p40 (p unter 0,001), von GM-CSF bei höheren Dosen, bei Modulation des PI3K-Signalwegs (In-vitro-Studie, Makrophagen-Zelllinie J774.2 (Maus), E 2b.)326
    • in Astrozyten erhöhte TNF-Freisetzung, Astrogliose und oxidativer/nitrosativer Stress, konkordant im Hippocampus von WKY-Ratten (1,5 mg/kg/Tag, chronisch), auf Mikroglia kein wesentlicher Effekt (In-vitro- und Tierstudie, Mikroglia-Zelllinie N9, Astrozyten, Ratten (WKY), Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)226

Eine Übersicht über Tierstudien fand, dass MPH Entzündungsprozesse im Gehirn auslösen und den Apoptoseweg verändern kann, abhängig von Alter, Behandlungsdauer, Applikationsweg und Dosis, wobei junge Tiere anfälliger waren. (Narrativer Review über Tierstudien, Volltext für uns nicht einsehbar, E 4.)231

2.16. Serdexmethylphenidat verbesserte Schlaf bei ADHS

Bedeutung für Betroffene

Eine herstellerfinanzierte offene Studie fand bei Kindern mit ADHS von 6 bis 12 Jahren unter Serdexmethylphenidat bzw. Dexmethylphenidat über 12 Monate in 5 von 8 Schlafbereichen eine Verbesserung. Die Zeit bis zum Einschlafen verlängerte sich jedoch.

Auch für MPH fanden mehrere Studien bei Kindern und Erwachsenen keine Verschlechterung oder sogar Verbesserungen des Schlafs. Bei Kindern verlängerte sich in einer Studie nach 6 Monaten die Gesamtschlafzeit, und periodische Beinbewegungen im Schlaf nahmen ab. Bei Erwachsenen verbesserten sich in mehreren kleinen Studien die Schlafeffizienz oder die empfundene Schlafqualität, am stärksten bei zuvor besonders schlechtem Schlaf.

Eine Studie an Kindern fand dagegen mit steigender Dosis mehr Schlafprobleme nach Elternbericht. Kinder mit bereits vorher bestehenden Schlafproblemen hatten unter der höchsten Dosis aber seltener Schlafprobleme. Die Wirkung von MPH auf den Schlaf war daher nicht einheitlich und hing unter anderem von Dosis und Ausgangslage ab.

Eine Studie berichtet von einer signifikanten Verbesserung des Schlafes bei Kindern mit ADHS zwischen 6 und 12 Jahren durch Serdexmethylphenidat bzw. Dexmethylphenidat. Signifikant verbessert waren 5 von 8 Schlafbereichen, die Einschlaflatenz verschlechterte sich signifikant. (Offene Studie, N = 282, n = 238, 12 Monate, herstellerfinanziert, E 2b.)327

2.16.1. Wirkung von MPH auf den Schlaf

Unter MPH zeigte sich beim Schlaf von ADHS-Betroffenen

  • bei Kindern:
    • nach 6 Monaten (0,3 bis 0,7 mg/kg/Dosis) polysomnographisch eine erhöhte Gesamtschlafzeit und ein verringerter Index periodischer Beinbewegungen, nach Elternbericht weniger Bruxismus und Schnarchen (unaufmerksamer Subtyp), weniger Albträume (Misch-/hyperaktiver Subtyp) und weniger periodische Beinbewegungsstörung, ohne Verschlechterung der Schlafprobleme (Prospektive Studie mit Kontrollgruppe, N = 101, n = 71, 6 Monate, E 2b.)328
    • aktigraphisch in Woche 8 keine von Placebo verschiedene Schlafeffizienz (p = 0,94), 1 Woche nach Behandlungsende eine verbesserte Schlafeffizienz (p = 0,005, unter Placebo nicht) (RCT, n = 50, 16 Wochen, E 1b.)329
    • dosisabhängig zunehmende elternberichtete Schlafprobleme (Placebo 8 %, niedrige Dosis 18 %, mittlere 15 %, hohe 25 %). Von Kindern mit vorbestehenden Schlafproblemen (n = 16) hatten unter der höchsten Dosis nur noch 37,5 % Schlafprobleme. (RCT, N = 163, 4 Wochen, E 1b.)330
  • bei Erwachsenen:
    • polysomnographisch eine erhöhte Schlafeffizienz und subjektiv eine verbesserte Erholsamkeit des Schlafs (Ø 36,7 mg/Tag, mindestens 26 Tage), bei vor Behandlung mehr nächtlicher Aktivität, geringerer Schlafeffizienz, mehr Aufwachen und weniger REM-Schlaf als Kontrollen (Fall-Kontroll-Studie mit offener Behandlung, N = 68, n = 10 mit MPH, E 2b.)331
    • eine deutliche Verbesserung der subjektiven Schlafqualität, am stärksten bei schlechtestem Ausgangsschlaf (Prospektive, nicht randomisierte, offene Studie, 6 Wochen, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)332
    • polysomnographisch ein erhöhter Anteil von Schlafstadium 2 (von 46,6 % auf 55,2 %, p = 0,011), sonst keine Veränderungen (MPH-IR, Ø 43 mg/Tag) (Offene Pilotstudie, n = 9, 6 Wochen, E 2b.)333

2.17. Weiteres zu MPH

Bedeutung für Betroffene

Methylphenidat (MPH) wirkt unter anderem auf die Dopamintransporter. Diese holen den Botenstoff Dopamin nach der Signalübertragung in die sendende Nervenzelle zurück. Bei ADHS gelten sie als überaktiv, sodass das Signal zwischen den Nervenzellen gestört sein kann. MPH bremst die Transporter. In einer Studie verringerte MPH so das neuronale Rauschen bei ADHS-Betroffenen auf das Niveau von Nichtbetroffenen. Da die Zahl der Dopamintransporter mit dem Alter abnimmt, benötigen Erwachsene deutlich geringere Dosen.

Ob eine sehr frühe Behandlung mit Stimulanzien ADHS dauerhaft bessern kann, ist offen. Die meisten Hinweise stammen aus Tierstudien an Ratten ohne ADHS-Merkmale, deren Aussagekraft für ADHS als sehr begrenzt eingeschätzt wird. Bei Jugendlichen mit ADHS ging eine Stimulanzienbehandlung in einer Studie mit einer langsameren Ausdünnung der Hirnrinde einher. Eine höhere MPH-Gesamtdosis vor dem 12. Lebensjahr korrelierte in einer anderen Studie mit mehr grauer Substanz in frontalen Hirnbereichen.

In einer sehr kleinen Studie mit funktioneller Bildgebung erhöhte MPH die Aktivierung des Striatum (einer tief im Gehirn liegenden Region) nur bei ADHS-Betroffenen, bei Nichtbetroffenen verringerte es sie. Welche Mengen MPH tatsächlich an den Nervenverbindungen ankommen, ist offen.

Ob MPH das Hormon Prolaktin beeinflusst, ist unklar. Bei Männern blieb der Prolaktinspiegel unverändert, bei Kindern stieg er an. In einzelnen Studien erhöhte MPH bei Kindern die Wachstumshormon-Antwort auf körperliche Belastung sowie nach 2 Monaten die Appetithormone Ghrelin und Adiponektin. Die Befunde zum Wachstumsfaktor BDNF waren widersprüchlich. Eine Metaanalyse fand keine Veränderung, einzelne Studien eine Verringerung. Bei Kindern mit ADHS besserte MPH in einer Studie eine begleitende Depression. Bei gesunden Studierenden hing die Wirkung von MPH auf das Lernen aus Belohnung und Bestrafung von der Arbeitsgedächtniskapazität ab.

2.17.1. Wirkung auf die Dopamintransporter

MPH wirkt (u.a.) auf die Dopamintransporter im Gehirn. Da die Anzahl von Dopamintransportern sich mit zunehmendem Alter verringert (Halbierung bei 50-jährigen gegenüber 10-jährigen) benötigen Erwachsene deutlich geringere Dosen.

Gehirnnerven übertragen ihre Informationen elektrisch. An einer Kontaktstelle eines Nervs zu einem anderen Nerv (Synapse) wird das Signal über den synaptischen Spalt an einen anderen Gehirnnerv weitergegeben. Diese Informationsweitergabe erfolgt in der Regel chemisch durch Neurotransmitter (Dopamin, Noradrenalin, Serotonin und andere). Das elektrische Signal bewirkt am Ende des Nervs (präsynaptisch) eine Freisetzung von Neurotransmittern (hier: Dopamin) in den synaptischen Spalt. Beim Empfängernerv auf der anderen Seite des synaptischen Spalts (postsynaptisch) wird der Neurotransmitter (hier: Dopamin) durch (hier: Dopamin-)Rezeptoren aufgenommen und löst dort, wenn ein Schwellwert an aktivierten Rezeptoren erreicht ist, die (elektrische) Signalweiterleitung aus. Danach wird der kostbare Neurotransmitter vom Empfängernerv wieder in den synaptischen Spalt zurückgegeben, von wo aus der sendende Nerv den Neurotransmitter durch spezielle Wiederaufnahmetransporter (bei Dopamin dem Dopaminwiederaufnahmetransporter, DAT) wieder aufgenommen wird, um für die nächste Signalübertragung wieder in die Vesikel eingelagert zu werden.
Bei ADHS sind die (vornehmlich im Striatum angesiedelten) DAT-Wiederaufnahmetransporter überaktiv. Wird Dopamin vom Sendernerv in den synaptischen Spalt abgegeben, saugen die DAT des präsynaptischen Sendenerves das Dopamin bereits wieder auf, bevor es von den postsynaptischen Rezeptoren des Empfängernervs aufgenommen werden konnte. Die Signalkette ist damit gestört, in Bezug auf Dopamin vergleichbar einem Rauschen eines Radiosignals (“neural noise”). (Fall-Kontroll-Studie, n = 61, E 3)334 Stimulanzien wie Methylphenidat bremsen die Aktivität der DAT, sodass das Dopamin lange genug im synaptischen Spalt verbleibt, um das Signal sauber übertragen zu können. So verringerte MPH bei ADHS-Betroffenen den neural noise auf den Wert von Nichtbetroffenen. (Fall-Kontroll-Studie, n = 61, E 3)334
Die Besonderheit bei dopaminergen Synapsen ist, dass nach neuesten Erkenntnissen (2019) auf der Empfängerseite der dopaminergen Synapse gar keine Dopaminrezeptoren sitzen, sondern GABA-Rezeptoren. Die Dopaminrezeptoren sind vielmehr räumlich um die Synapse herum angeordnet und reagieren auf aus der Synapse diffundierendes oder anders austretendes Dopamin.

2.17.2. Frühe Stimulanziengabe und langfristige Wirkungen

Bedeutung für Betroffene

Vereinzelt wird vermutet, dass eine sehr frühe Behandlung mit Stimulanzien die Überaktivität der Dopamintransporter über die Einnahme hinaus dauerhaft bessern könnte. Ob dies funktioniert, ist offen. Da sich die Systeme der Stressregulation in den ersten Lebensjahren ausbilden, müsste eine solche Behandlung vermutlich sehr früh beginnen.

Die meisten Befunde stammen aus Tierstudien, überwiegend an Ratten ohne ADHS-Merkmale. Die Ergebnisse waren uneinheitlich. Nach MPH-Injektionen in der Jugend zeigten diese Tiere als Erwachsene in einigen Studien mehr Ängstlichkeit, depressionsähnliches Verhalten, eine geringere Motivierbarkeit und eine höhere Stressempfindlichkeit. Nach oraler Gabe erhöhte sich die Ängstlichkeit dagegen nicht, und es traten keine bleibenden geistigen Beeinträchtigungen auf. Andere Studien fanden eine geringere Impulsivität und günstigere Entscheidungen. Bei Ratten mit ADHS-Merkmalen verbesserte eine frühe Gabe von MPH oder Koffein die Objekterkennung im Erwachsenenalter, bei Ratten ohne ADHS-Merkmale verschlechterte sie diese. Werden Medikamente Tieren ohne das auszugleichende Defizit gegeben, sind negative Wirkungen zu erwarten. Studien an ADHS-Modelltieren wären daher aussagekräftiger.

Bei Jugendlichen mit ADHS verlief die Ausdünnung der Hirnrinde unter Stimulanzien in einer Studie deutlich langsamer als ohne Medikation. In einer weiteren Studie ging eine höhere MPH-Gesamtdosis vor dem 12. Lebensjahr mit mehr grauer Substanz in frontalen Hirnbereichen und einer stärkeren Besserung oppositioneller Symptome einher, eine Gabe ab dem 12. Lebensjahr nicht. Bei Kleinkindern bringt eine elternzentrierte Verhaltenstherapie erheblichen Nutzen, eine kindzentrierte kaum.

Vereinzelt wird postuliert, dass eine frühzeitige Behandlung mit Stimulanzien die bei ADHS erhöhte DAT-Dichte dauerhaft (also über die Einnahme hinaus) verbessern könnte. Grundlage war ein Befund an Ratten, bei denen MPH vor, nicht aber nach der Pubertät eine anhaltende Verringerung der DAT bewirkte. (Lehrbuch, E 4.)335

Frühkindliche Stressbelastung führt bei entsprechender genetischer Disposition zu langfristigen Schäden der Stressregulationssysteme. Ein solches Festsetzen einer Stressbelastung könnte möglicherweise durch eine rechtzeitige medikamentöse Behandlung verhindert werden. Bei Mäusen, die Stress ausgesetzt wurden, normalisierte der Serotoninwiederaufnahmehemmer Fluoxetin das durch chronischen milden Stress erhöhte Risikobewertungsverhalten (ein angstbezogenes Abwägen von Gefahren), während der GABA-A-Rezeptor-Modulator Diazepam dies nicht bewirkte. (Tierstudie, Mäuse, 5 Wochen, E 2b.)336

Eine chronische Gabe von Koffein oder MPH vor der Pubertät bewirkte bei erwachsenen SHR (ein Rattenstamm, der eine genetische Form von ADHS-HI repräsentiert) eine verbesserte Objekterkennung, während dieselbe Behandlung diese bei erwachsenen Wistar-Ratten verschlechterte. (Tierstudie, Ratten (SHR, Wistar), 14 Tage, E 2b)337

(E 2b): Eine zweimal täglich in die Bauchhöhle gespritzte Gabe von 2 mg / kg MPH vor der Pubertät (Tag 20 bis 35) an NICHT-ADHS-Modelltier-Ratten bewirkte im Erwachsenenalter (durch Fluoxetin bzw. den Kappa-Opioid-Antagonisten nor-Binaltorphimin normalisierbar): (Tierstudie, Ratten (Sprague-Dawley), 16 Tage, E 2b.)338 (Tierstudie, Ratten (Sprague-Dawley), 16 Tage, E 2b.)339

  • erhöhte Ängstlichkeit
  • erhöhte Depressionssymptome
  • verringerte Motivierbarkeit
    • durch Drogen (Morphin- bzw. Kokain-Platzpräferenz)
    • geringere Sucrose-Präferenz

Eine orale Gabe an Nicht-ADHS-Modell-Ratten ab Tag 27 über 4 bis 7 Wochen an 5 Tagen / Woche dagegen

  • erhöhte die Ängstlichkeit nicht (Tierstudie, Ratten (Wistar), 4 oder 7 Wochen, E 2b)340
  • veränderte das hippocampus-sensitive Lernen vorübergehend, rief aber keine kognitiven Beeinträchtigungen hervor (Tierstudie, Ratten (Wistar), 7 Wochen, E 2b)341

Wistar-Ratten (ein Nicht-ADHS-Modell), die während ihrer Jugend (Tag 30 bis 44) 14 Tage lang MPH in Medikamentendosierung, jedoch injiziert, erhielten, zeigten als erwachsene Tiere eine verringerte Impulsivität. Zudem waren Gesamtkreatin und Taurin im dorsalen Striatum erhöht und im Nucleus Accumbens verringert. (Tierstudie, n = 16, Ratten (Wistar), 14 Tage, E 2b.)342

(E 2b): Eine Studie untersuchte Wahlpräferenz zwischen regelmäßigen kleinen Belohnungen und seltenen hohen Belohnungen (Futter auf Schalter anstupsen). Erwachsene Ratten, die in der Jugend MPH erhalten hatten, zeigten eine Präferenzverschiebung, die als erhöhte Effizienz und/oder Flexibilität betrachtet werden kann und die zu einem “besseren” (d. h. optimaleren) Entscheidungsprozess führte. (Tierstudie, Ratten (Wistar), 16 Tage, E 2b)343 (Tierstudie, n = 16, Ratten (Wistar), 14 Tage, E 2b)342 (Narrativer Review, E 4)79

Sprague-Dawley Ratten (ein Nicht-ADHS-Modell), die in der Jugend MPH (2 mg / kg) oder Kokain in die Bauchhöhle gespritzt bekommen hatten, zeigten als Erwachsene in Tests zur Platzkonditionierung: (Tierstudie, Ratten (Sprague-Dawley), 16 Tage, E 2b)344

  • auf moderate Dosen von Kokain eine aversive Reaktion
  • auf hohe Dosen Kokain eine verringerte belohnende Wirkung
  • auf frühe MPH-Exposition depressionsähnliche Effekte im forcierten Schwimmtest
  • auf frühe MPH-Exposition eine abgeschwächte Gewöhnung an die Aktivitätskammern (ein Zeichen einer höheren Stressempfindlichkeit)

Sprague-Dawley Ratten (ein Nicht-ADHS-Modell), die in der Jugend (Tag 20 bis 35) zwei Mal täglich MPH (2 mg / kg) in die Bauchhöhle gespritzt bekommen hatten, zeigten als Erwachsene: (Tierstudie, Ratten (Sprague-Dawley), 16 Tage, E 2b)345

  • eine geringere Belohnungsreaktanz auf Saccharose, neuheitsinduzierte Aktivität und Sex
  • deutlich empfindlichere Reaktionen auf Stresssituationen und erhöhte Plasmaspiegel von Corticosteron
  • häufigeres angstähnliches Verhalten

Bei erwachsenen Ratten, die in der Jugend MPH erhielten, wurden Veränderungen des Taurinspiegels beobachtet, die zu einer Überfunktion des dorsalen Striatum und die damit korrelierende Unterfunktion des Nucleus accumbens führen könnten. Taurin könnte beeinflussen, in welchem Maße die jeweilige Gehirnregion zur neuronalen Informationsverarbeitung in der Lage ist und Verhalten regulieren kann. Der Taurinspiegel in einer Gehirnregion könnte als Index für die regionale Reaktivität auf synaptische Eingangssignale und damit für die Funktion der betreffenden Hirnregion insgesamt dienen. (Narrativer Review, E 4)79
Weiter fand sich bei erwachsenen Ratten, die in der Jugend MPH erhielten, im PFC ein Anstieg des Phosphokreatin/Kreatin-Verhältnisses, was Folge eines verbesserten Energiestoffwechsels sein könnte. Die Autoren hypothetisieren, dass die gesteigerte Funktion des PFC dafür verantwortlich sei, die funktionelle Aktivität des Nucleus accumbens herunterzuregulieren und die Aktivität des dorsalen Striatums zu erhöhen. Studien deuten auf getrennte funktionelle Rollen der PFC-Projektionen zu diesen beiden Zielregionen hin. Während der Schaltkreis vom PFC zum Striatum der Aufmerksamkeit dient, die der exekutiven Planung und der Auswahl von Handlungen beeinflusst, dient der Pfad vom PFC zum Nucleus accumbens der Integration von Informationen über die motivationalen Konsequenzen einer Handlung. Dies könnte erklären, wie PFC- Areale die subkortikale Aktivität umlenken. (Narrativer Review, E 4)79

Während eine Behandlung von Ratten mit MPH über 16 Tage in der Jugend am Ende der Behandlung bei etwa 700 Genen eine Veränderung der Expression im Striatum bewirkte, fanden sich nur 2 Gene (Grik2 und Htr7), deren Expression noch im Erwachsenenalter erhöht war. (Narrativer Review, E 4.)79

Leichte Veränderungen fanden sich auch bei den durchschnittlichen N-Acetylaspartat- und Glutaminspiegeln im Nucleus Accumbens sowie beim Gesamtcholingehalt im dorsalen Striatum.
N-Acetylaspartat (Narrativer Review, E 4)346 Alterung und neurodegenerative Prozesse senken den N-Acetylaspartat-Spiegel. (Narrativer Review, E 4)347 MPH-exponierte Ratten zeigten als Erwachsene ebenfalls eine N-Acetylaspartat-Verringerung. (Narrativer Review, E 4)79

Soweit die vorstehend aufgelisteten Tests mit Nicht-ADHS-Modelltieren durchgeführt wurden, haben diese unserer Ansicht nach nur eine sehr begrenzte Aussagekraft für eine Auswirkung von MPH bei ADHS-betroffenen Ratten. Bei einer Gabe von Medikamenten an Lebewesen, die nicht das Defizit aufweisen, welches das Medikament ausgleichen soll, sind negative Wirkungen des Medikaments geradezu zu erwarten.
Die Tests sind jedoch dahingehenden wertvoll, dass frühzeitig gegebene Stimulanzien rein theoretisch das Potenzial einer Heilungswirkung haben.
Tests an ADHS-Modelltieren wären wertvoll.

Jugendliche, die Psychostimulanzien einnahmen, zeigten eine verlangsamte Ausdünnung der Cortexdicke im rechten motorischen Streifen, im linken mittleren/unteren Frontalgyrus und in der rechten parieto-okzipitalen Region im Vergleich zu den überhöhten Werten bei nichtmedikamentierten Jugendlichen mit ADHS (0,03 mm / Jahr vs. 0,16 mm / Jahr = weniger als ein Fünftel). (Kohortenstudie, n = 43, E 2b)348

Eine Gabe von MPH vor dem 12. Lebensjahr korrelierte mit morphologischen Veränderungen des Gehirns, anders als eine Gabe ab dem 12. Lebensjahr. (Längsschnittstudie, n = 180, 4,9 Jahre, E 2b.)349 Eine erhöhte kumulative Methylphenidat-Dosis vor dem 12. Lebensjahr korrelierte mit:

  • erhöhtem Volumen der grauen Substanz in mehreren frontalen Bereichen
    • rechts:
      • parazentraler Kortex
      • kaudaler mittlerer frontaler Kortex
      • superiorer frontaler Kortex
      • lateraler orbitofrontaler Kortex
      • rostraler mittlerer frontaler Kortex
      • präzentraler Kortex
    • links:
      • Pars opercularis
      • parazentraler Kortex
      • superiorer frontaler Kortex
  • einer stärkeren Verbesserung oppositioneller Symptome bei größerem Volumenanstieg in:
    • rechter rostral-mittlerer Frontalkortex
    • rechter parazentraler Kortex
    • rechter oberer Frontalkortex
    • linker parazentraler Kortex

Da sich die Neurotransmittersysteme, die die Stressregulation bewirken, in den ersten Lebensjahren (vermutlich 6 Jahre und früher) ausbilden, müsste eine hierauf Einfluss nehmende Medikation deutlich früher einsetzen. Ob dies funktioniert, ist offen. Gesichert ist dagegen, dass bei Kleinkindern eine kindzentrierte Verhaltenstherapie kaum Nutzen bringt, während eine elternzentrierte Therapie erheblichen Nutzen bringt. Dies könnte ein Hinweis darauf sein, dass die Stresssysteme bei Kleinkindern noch durch äußeren Einfluss reparabel sind.

2.17.3. Gehirnaktivität und Wirkstoffkonzentration im Gehirn

Methylphenidat und Amphetamin erhöhten bei Ratten die Power des Alpha-Bandes, Atomoxetin und Guanfacin nicht. (Tierstudie, Ratten, Autor(en) bei Hersteller (von ASP2905) angestellt, E 2b.)350

Eine mit 16 Probanden sehr kleine fMRT-Studie über die Wirkung von Methylphenidat auf ADHS-betroffene und nicht betroffene Jungen fand bei den ADHS-Betroffenen ohne Methylphenidat im Vergleich zu den Nichtbetroffenen in einer Go-/NoGo-Aufgabe eine erhöhte Aktivierung des frontalen Cortex und in einer anderen eine verringerte Aktivierung des Striatum. Methylphenidat veränderte die Aktivierung nur in einer der beiden Aufgaben. Es erhöhte dort die frontale Aktivierung in beiden Gruppen gleichermaßen, die striatale Aktivierung dagegen nur bei ADHS-Betroffenen, während es sie bei Nichtbetroffenen verringerte. (Experimentelle Studie mit Kontrollgruppe, N = 16, n = 10, E 2b.)351

Es ist offen, welche Konzentrationen von Methylphenidat den synaptischen Spalt erreichen. (Tier- und In-vitro-Studie, Mäuse, E 2b)15
Bei Mäusen lag die Gehirnkonzentration von Methylphenidat 15 bis 30 Minuten nach oraler Gabe einer therapeutisch relevanten Dosis (0,75 mg/kg) 4- bis 8-mal höher als die Plasmakonzentration. Als Mechanismus nannten die Autoren passive Diffusion mit einer sättigbaren Transportkomponente. (Tierstudie, Mäuse, E 2b.)352 Bei Kokain lagen die Konzentrationen in Hirnregionen von Ratten nach intravenöser Selbstverabreichung 3,3- bis 6,2-mal höher als im Plasma, am höchsten im Striatum. (Tierstudie, N = 26, Ratten (Wistar), E 2b.)353

2.17.4. Hormone und weitere Befunde

Ob MPH Prolaktin beeinflusst, ist unklar.
Bei Männern beeinflusste es den Prolaktinserumspiegel nicht. (Kontrollierte Studie, E 2a)354 Ebenso wenig bei Nichtbetroffenen. (Doppelblinde randomisierte Crossoverstudie, n = 30, E 1b)355
Weder Amphetamin noch Methylphenidat verringerten Prolaktin im Serum von Ratten. Amphetamin, nicht aber Methylphenidat, blockierte den Anstieg von Serumprolaktin als Reaktion auf Reserpin. (Tierstudie, N = 60, Ratten, E 2b)356
Bei Kindern erhöhte MPH Prolaktin. (Doppelblinde placebokontrollierte Crossoverstudie, n = 14, 12 Wochen, E 2a)357

Bei Kindern mit ADHS waren die Antworten von Wachstumshormon (p unter 0,002) und Dopamin (p unter 0,01) auf körperliche Belastung geringer als bei Kontrollen. MPH erhöhte die Wachstumshormon-Antwort (p unter 0,04), ohne das Niveau der Kontrollen zu erreichen. (Kontrollierte Studie, N = 20, n = 10, Einzeldosis, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)358

Unter MPH fanden sich bei Appetithormonen

  • Orexin A: bei ADHS mit MPH niedriger als bei ADHS ohne MPH (p = 0,032), beide niedriger als bei Kontrollen (Querschnittsstudie, N = 283, n = 119 mit MPH, Volltext für uns nicht einsehbar, E 3.)359
  • Ghrelin:
    • nach 2 Monaten erhöht (Kontrollierte Vorher-Nachher-Studie, N = 50, n = 30, 2 Monate, E 2b.)360
    • positiv mit der MPH-Dosis (p = 0,024) und negativ mit MPH-Nebenwirkungen (p = 0,044) korreliert (Querschnittsstudie, N = 283, n = 119 mit MPH, Volltext für uns nicht einsehbar, E 3.)359
  • Adiponektin: nach 2 Monaten erhöht (Kontrollierte Vorher-Nachher-Studie, N = 50, n = 30, 2 Monate, E 2b.)360
  • Leptin:
    • nach 2 Monaten nicht signifikant verringert (Kontrollierte Vorher-Nachher-Studie, N = 50, n = 30, 2 Monate, E 2b.)360
    • bei ADHS mit wie ohne MPH niedriger als bei Kontrollen (Querschnittsstudie, N = 283, n = 119 mit MPH, Volltext für uns nicht einsehbar, E 3.)359

Der periphere BDNF-Spiegel zeigte sich unter MPH

  • nach einer Metaanalyse nicht verändert, ebenso kein Unterschied zwischen ADHS und Kontrollen (Metastudie, k = 19, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)361
  • nach 2 Monaten verringert (Kontrollierte Vorher-Nachher-Studie, N = 50, n = 30, 2 Monate, E 2b.)360
  • bei 4- bis 5-jährigen Kindern nach Ø 4,6 Monaten nur beim unaufmerksamen Subtyp verringert, mit Aufhebung der Tag-Nacht-Fluktuation, beim hyperaktiv-impulsiven Subtyp (einschließlich Störung des Sozialverhaltens) unverändert (Kontrollierte Vorher-Nachher-Studie, N = 148, n = 107, Ø 4,6 Monate, E 2b.)362

MPH besserte bei Kindern mit ADHS eine depressive Komorbidität, ohne das Serum-Melatoninprofil zu verändern. Die nächtliche Ausscheidung von 6-Sulfatoxymelatonin sank in beiden untersuchten ADHS-Subtypen. (Offene Vorher-Nachher-Studie, n = 136, Ø 4,6 Monate, E 2b.)363

Bei gesunden Studierenden verbesserte MPH (20 mg) das Lernen aus Belohnung gegenüber Bestrafung bei hoher Arbeitsgedächtniskapazität und verschlechterte es bei niedriger. (RCT, Crossover, n = 19, Einzeldosis, E 1b.)364

  1. Visentin R, Dalla Man C, Kovatchev B, Cobelli C (2014): The university of Virginia/Padova type 1 diabetes simulator matches the glucose traces of a clinical trial. Diabetes Technol Ther. 2014 Jul;16(7):428-34. doi: 10.1089/dia.2013.0377. PMID: 24571584; PMCID: PMC4074748. ↥

  2. Gutiérrez-Casares JR, Quintero J, Segú-Vergés C, Rodríguez Monterde P, Pozo-Rubio T, Coma M, Montoto C (2023): In silico clinical trial evaluating lisdexamfetamine’s and methylphenidate’s mechanism of action computational models in an attention-deficit/hyperactivity disorder virtual patients’ population. Front Psychiatry. 2023 Jun 2;14:939650. doi: 10.3389/fpsyt.2023.939650. PMID: 37333910; PMCID: PMC10273406. ↥

  3. Steinhausen, Rothenberger, Döpfner (2010): Handbuch ADHS, Seite 84, 85 ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥

  4. Berridge CW, Stalnaker TA (2002): Relationship between low-dose amphetamine-induced arousal and extracellular norepinephrine and dopamine levels within prefrontal cortex. Synapse. 2002 Dec 1;46(3):140-9. doi: 10.1002/syn.10131. PMID: 12325041. ↥

  5. Arnsten AF, Dudley AG (2005): Methylphenidate improves prefrontal cortical cognitive function through alpha2 adrenoceptor and dopamine D1 receptor actions: Relevance to therapeutic effects in Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Behav Brain Funct. 2005 Apr 22;1(1):2. doi: 10.1186/1744-9081-1-2. PMID: 15916700; PMCID: PMC1143775. ↥

  6. Kuczenski R, Segal DS (2001): Locomotor effects of acute and repeated threshold doses of amphetamine and methylphenidate: relative roles of dopamine and norepinephrine. J Pharmacol Exp Ther. 2001 Mar;296(3):876-83. PMID: 11181919. ↥

  7. Kuczenski R, Segal DS (2002): Exposure of adolescent rats to oral methylphenidate: preferential effects on extracellular norepinephrine and absence of sensitization and cross-sensitization to methamphetamine. J Neurosci. 2002 Aug 15;22(16):7264-71. doi: 10.1523/JNEUROSCI.22-16-07264.2002. PMID: 12177221; PMCID: PMC6757883. ↥ ↥

  8. Bymaster FP, Katner JS, Nelson DL, et al. Atomoxetine increases extracellular levels of norepinephrine and dopamine in prefrontal cortex of rat: a potential mechanism for efficacy in attention deficit/hyperactivity disorder. Neuropsychopharmacology. 2002;27:699–711. ↥ ↥

  9. Di Miceli, Derf, Gronier (2022): Consequences of Acute or Chronic Methylphenidate Exposure Using Ex Vivo Neurochemistry and In Vivo Electrophysiology in the Prefrontal Cortex and Striatum of Rats. Int J Mol Sci. 2022 Aug 2;23(15):8588. doi: 10.3390/ijms23158588. PMID: 35955717; PMCID: PMC9369023. ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥

  10. Koda K, Ago Y, Cong Y, Kita Y, Takuma K, Matsuda T (2010): Effects of acute and chronic administration of atomoxetine and methylphenidate on extracellular levels of noradrenaline, dopamine and serotonin in the prefrontal cortex and striatum of mice. J Neurochem. 2010 Jul;114(1):259-70. doi: 10.1111/j.1471-4159.2010.06750.x. PMID: 20403082. ↥ ↥ ↥

  11. Berridge CW, Devilbiss DM, Andrzejewski ME, Arnsten AF, Kelley AE, Schmeichel B, Hamilton C, Spencer RC (2006): Methylphenidate preferentially increases catecholamine neurotransmission within the prefrontal cortex at low doses that enhance cognitive function. Biol Psychiatry. 2006 Nov 15;60(10):1111-20. doi: 10.1016/j.biopsych.2006.04.022. PMID: 16806100. ↥

  12. Kodama T, Kojima T, Honda Y, Hosokawa T, Tsutsui KI, Watanabe M (2017): Oral Administration of Methylphenidate (Ritalin) Affects Dopamine Release Differentially Between the Prefrontal Cortex and Striatum: A Microdialysis Study in the Monkey. J Neurosci. 2017 Mar 1;37(9):2387-2394. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2155-16.2017. PMID: 28154152; PMCID: PMC6596846. ↥

  13. Gatzke-Kopp, Beauchaine (2007): Central nervous system substrates of impulsivity: Implications for the development of attention-deficit/hyperactivity disorder and conduct disorder. In: Coch, Dawson, Fischer ( Eds): Human behavior, learning, and the developing brain: Atypical development. New York: Guilford Press; 2007. pp. 239–263; 245 ↥ ↥

  14. Ruskin DN, Bergstrom DA, Shenker A, Freeman LE, Baek D, Walters JR (2001): Drugs used in the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder affect postsynaptic firing rate and oscillation without preferential dopamine autoreceptor action. Biol Psychiatry. 2001 Feb 15;49(4):340-50. doi: 10.1016/s0006-3223(00)00987-2. PMID: 11239905. ↥ ↥ ↥

  15. Federici M, Latagliata EC, Ledonne A, Rizzo FR, Feligioni M, Sulzer D, Dunn M, Sames D, Gu H, Nisticò R, Puglisi-Allegra S, Mercuri NB (2014): Paradoxical abatement of striatal dopaminergic transmission by cocaine and methylphenidate. J Biol Chem. 2014 Jan 3;289(1):264-74. doi: 10.1074/jbc.M113.495499. PMID: 24280216; PMCID: PMC3879549. ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥

  16. Fuller, Burrell, Yee, Liyanagama, Lipski, Wickens, Hyland (2019): Role of homeostatic feedback mechanisms in modulating methylphenidate actions on phasic dopamine signaling in the striatum of awake behaving rats. Prog Neurobiol. 2019 Nov;182:101681. doi: 10.1016/j.pneurobio.2019.101681. PMID: 31412279. ↥ ↥ ↥

  17. Evers EA, Stiers P, Ramaekers JG (2017): High reward expectancy during methylphenidate depresses the dopaminergic response to gain and loss. Soc Cogn Affect Neurosci. 2017 Feb 1;12(2):311-318. doi: 10.1093/scan/nsw124. PMID: 27677943; PMCID: PMC5390715. ↥ ↥ ↥

  18. Swanson JM, Volkow ND (2002): Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of stimulants: implications for the design of new treatments for ADHD. Behav Brain Res. 2002 Mar 10;130(1-2):73-8. doi: 10.1016/s0166-4328(01)00433-8. PMID: 11864720. REVIEW ↥

  19. Zhou, Wang, Han, Ma, Yuan, Song (2019): Baicalin regulates the dopamine system to control the core symptoms of ADHD. Mol Brain. 2019 Feb 8;12(1):11. doi: 10.1186/s13041-019-0428-5. PMID: 30736828; PMCID: PMC6368814. ↥

  20. Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J, Gerasimov M, Maynard L, Ding Y, Gatley SJ, Gifford A, Franceschi D (2001): Therapeutic doses of oral methylphenidate significantly increase extracellular dopamine in the human brain. J Neurosci. 2001 Jan 15;21(2):RC121. doi: 10.1523/JNEUROSCI.21-02-j0001.2001. PMID: 11160455; PMCID: PMC6763805. ↥

  21. Montgomery AJ, Asselin MC, Farde L, Grasby PM (2007): Measurement of methylphenidate-induced change in extrastriatal dopamine concentration using [11C]FLB 457 PET. J Cereb Blood Flow Metab. 2007 Feb;27(2):369-77. doi: 10.1038/sj.jcbfm.9600339. PMID: 16685253. ↥ ↥

  22. Udo de Haes JI, Kortekaas R, Van Waarde A, Maguire RP, Pruim J, den Boer JA (2005): Assessment of methylphenidate-induced changes in binding of continuously infused [(11)C]-raclopride in healthy human subjects: correlation with subjective effects. Psychopharmacology (Berl). 2005 Dec;183(3):322-30. doi: 10.1007/s00213-005-0193-2. PMID: 16220327. ↥ ↥

  23. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F, Maynard L, Logan J, Gatley SJ, Pappas N, Wong C, Vaska P, Zhu W, Swanson JM (2004): Evidence that methylphenidate enhances the saliency of a mathematical task by increasing dopamine in the human brain. Am J Psychiatry. 2004 Jul;161(7):1173-80. doi: 10.1176/appi.ajp.161.7.1173. PMID: 15229048. ↥

  24. Tomasi D, Manza P, Logan J, Shokri-Kojori E, Yonga MV, Kroll D, Feldman D, McPherson K, Biesecker C, Dennis E, Johnson A, Yuan K, Wang WT, Butman JA, Wang GJ, Volkow ND (2023): Time-varying SUVr reflects the dynamics of dopamine increases during methylphenidate challenges in humans. Commun Biol. 2023 Feb 10;6(1):166. doi: 10.1038/s42003-023-04545-3. PMID: 36765261; PMCID: PMC9918528. ↥

  25. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Ding YS, Gatley SJ (2002): Role of dopamine in the therapeutic and reinforcing effects of methylphenidate in humans: results from imaging studies. Eur Neuropsychopharmacol. 2002 Dec;12(6):557-66. doi: 10.1016/s0924-977x(02)00104-9. PMID: 12468018. REVIEW ↥ ↥ ↥

  26. Manza P, Shokri-Kojori E, Wiers CE, Kroll D, Feldman D, McPherson K, Biesecker E, Dennis E, Johnson A, Kelleher A, Qu S, Tomasi D, Wang GJ, Volkow ND (2022): Sex differences in methylphenidate-induced dopamine increases in ventral striatum. Mol Psychiatry. 2022 Feb;27(2):939-946. doi: 10.1038/s41380-021-01294-9. PMID: 34707237; PMCID: PMC9043036. ↥

  27. Heal DJ, Smith SL, Kulkarni RS, Rowley HL (2008): New perspectives from microdialysis studies in freely-moving, spontaneously hypertensive rats on the pharmacology of drugs for the treatment of ADHD. Pharmacol Biochem Behav. 2008 Aug;90(2):184-97. doi: 10.1016/j.pbb.2008.03.016. PMID: 18456311. REVIEW ↥

  28. Walker QD, Morris SE, Arrant AE, Nagel JM, Parylak S, Zhou G, Caster JM, Kuhn CM (2010): Dopamine uptake inhibitors but not dopamine releasers induce greater increases in motor behavior and extracellular dopamine in adolescent rats than in adult male rats. J Pharmacol Exp Ther. 2010 Oct;335(1):124-32. doi: 10.1124/jpet.110.167320. PMID: 20605908; PMCID: PMC2957786. ↥

  29. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Franceschi D, Maynard L, Ding YS, Gatley SJ, Gifford A, Zhu W, Swanson JM (2002): Relationship between blockade of dopamine transporters by oral methylphenidate and the increases in extracellular dopamine: therapeutic implications. Synapse. 2002 Mar 1;43(3):181-7. doi: 10.1002/syn.10038. PMID: 11793423. ↥

  30. Clatworthy PL, Lewis SJ, Brichard L, Hong YT, Izquierdo D, Clark L, Cools R, Aigbirhio FI, Baron JC, Fryer TD, Robbins TW (2009): Dopamine release in dissociable striatal subregions predicts the different effects of oral methylphenidate on reversal learning and spatial working memory. J Neurosci. 2009 Apr 15;29(15):4690-6. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3266-08.2009. PMID: 19369539; PMCID: PMC6665353. ↥

  31. Rosa-Neto P, Lou HC, Cumming P, Pryds O, Karrebaek H, Lunding J, Gjedde A (2005): Methylphenidate-evoked changes in striatal dopamine correlate with inattention and impulsivity in adolescents with attention deficit hyperactivity disorder. Neuroimage. 2005 Apr 15;25(3):868-76. doi: 10.1016/j.neuroimage.2004.11.031. PMID: 15808987. ↥

  32. Rosa Neto P, Lou H, Cumming P, Pryds O, Gjedde A (2002): Methylphenidate-evoked potentiation of extracellular dopamine in the brain of adolescents with premature birth: correlation with attentional deficit. Ann N Y Acad Sci. 2002 Jun;965:434-9. doi: 10.1111/j.1749-6632.2002.tb04184.x. PMID: 12105118. ↥

  33. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, Telang F, Solanto MV, Fowler JS, Logan J, Ma Y, Schulz K, Pradhan K, Wong C, Swanson JM (2007): Depressed dopamine activity in caudate and preliminary evidence of limbic involvement in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry. 2007 Aug;64(8):932-40. doi: 10.1001/archpsyc.64.8.932. PMID: 17679638. ↥

  34. Russell, Sagvolden, Johansen (2005): Animal models of attention-deficit hyperactivity disorder. Behav Brain Funct. 2005 Jul 15;1:9. doi: 10.1186/1744-9081-1-9. PMID: 16022733; PMCID: PMC1180819. ↥

  35. Seeman P, Madras B (2002): Methylphenidate elevates resting dopamine which lowers the impulse-triggered release of dopamine: a hypothesis. Behav Brain Res. 2002 Mar 10;130(1-2):79-83. doi: 10.1016/s0166-4328(01)00435-1. PMID: 11864721. ↥

  36. Li YT, Huang YL, Chen JJ, Hyland BI, Wickens JR (2024): Phasic dopamine signals are reduced in the spontaneously hypertensive rat and increased by methylphenidate. Eur J Neurosci. 2024 Apr;59(7):1567-1584. doi: 10.1111/ejn.16269. PMID: 38314648. ↥

  37. Dela Peña IC, Shen G, Shi WX (2018): Methylphenidate significantly alters the functional coupling between the prefrontal cortex and dopamine neurons in the ventral tegmental area. Neuropharmacology. 2018 Mar 15;131:431-439. doi: 10.1016/j.neuropharm.2018.01.015. PMID: 29339293. ↥

  38. Shi WX, Pun CL, Zhou Y (2004): Psychostimulants induce low-frequency oscillations in the firing activity of dopamine neurons. Neuropsychopharmacology. 2004 Dec;29(12):2160-7. doi: 10.1038/sj.npp.1300534. PMID: 15257309. ↥

  39. Di Miceli M, Omoloye A, Gronier B (2022): Characterisation of methylphenidate-induced excitation in midbrain dopamine neurons, an electrophysiological study in the rat brain. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2022 Jan 10;112:110406. doi: 10.1016/j.pnpbp.2021.110406. PMID: 34339759. ↥

  40. Federici M, Geracitano R, Bernardi G, Mercuri NB (2005): Actions of methylphenidate on dopaminergic neurons of the ventral midbrain. Biol Psychiatry. 2005 Feb 15;57(4):361-5. doi: 10.1016/j.biopsych.2004.11.030. PMID: 15705351. ↥

  41. Rebec GV, Segal DS (1978): Dose-dependent biphasic alterations in the spontaneous activity of neurons in the rat neostriatum produced by d-amphetamine and methylphenidate. Brain Res. 1978 Jul 14;150(2):353-66. doi: 10.1016/0006-8993(78)90286-x. PMID: 567085. ↥

  42. Stahl (2013): Stahl’s Essential Psychopharmacology, 4. Auflage, Chapter 12: Attention deficit hyperactivity disorder and its treatment, Seite 490 ↥ ↥

  43. Seeman P, Madras BK (1998): Anti-hyperactivity medication: methylphenidate and amphetamine. Mol Psychiatry. 1998 Sep;3(5):386-96. doi: 10.1038/sj.mp.4000421. PMID: 9774771. REVIEW ↥ ↥

  44. Roessner, Sagvolden, Dasbanerjee, Middleton, Faraone, Walaas, Becker, Rothenberger, Bock (2010): Neuroscience. 2010 Jun 2;167(4):1183-91. doi: 10.1016/j.neuroscience.2010.02.073. ↥

  45. Robison LS, Ananth M, Hadjiargyrou M, Komatsu DE, Thanos PK (2017): Chronic oral methylphenidate treatment reversibly increases striatal dopamine transporter and dopamine type 1 receptor binding in rats. J Neural Transm (Vienna). 2017 May;124(5):655-667. doi: 10.1007/s00702-017-1680-4. PMID: 28116523; PMCID: PMC5400672. ↥ ↥

  46. Hauger, Angel, Janowsky, Berger, Hulihan-Giblin (1990): Brain Recognition Sites for Methylphenidate and the Amphetamines; Their Relationship to the Dopamine Transport Complex, Glucoreceptors, and Serotonergic Neurotransmission in the Central Nervous System; in: Application of Basic Neuroscience to Child Psychiatry, Seiten 77-100 ↥

  47. Jaeschke RR, Sujkowska E, Sowa-Kućma M (2021): Methylphenidate for attention-deficit/hyperactivity disorder in adults: a narrative review. Psychopharmacology (Berl). 2021 Oct;238(10):2667-2691. doi: 10.1007/s00213-021-05946-0. PMID: 34436651; PMCID: PMC8455398. REVIEW ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥

  48. Gatley, Pan, Chen, Chaturvedi, Ding (1996): Affinities of methylphenidate derivatives for dopamine, norepinephrine and serotonin transporters. Life Sci. 1996;58(12):231-9. doi: 10.1016/0024-3205(96)00052-5. PMID: 8786705. ↥

  49. Lagamjis G, Lu H, Roeder NM, Richardson BJ, Marion M, Quattrin T, Mastrandrea LD, Hadjiargyrou M, Komatsu DE, Thanos PK (2025): Combined Chronic Oral Methylphenidate and Fluoxetine Decreases D2R Levels in the Caudate Putamen and Nucleus Accumbens. Neurochem Res. 2025 Jul 11;50(4):230. doi: 10.1007/s11064-025-04481-0. PMID: 40643764; PMCID: PMC12254183. ↥ ↥ ↥

  50. Krause, la Fougere, Krause, Ackenheil, Dresel (2005): Influence of striatal dopamine transporter availability on the response to methylphenidate in adult patients with ADHD; European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience; December 2005, Volume 255, Issue 6, pp 428–431, Achtung, geringe Probandenzahl von n = 18 ↥

  51. Wang, Volkow, Wigal, Kollins, Newcorn, Telang, Logan, Jayne, Wong, Han, Fowler, Zhu, Swanson (2013): Long-Term Stimulant Treatment Affects Brain Dopamine Transporter Level in Patients with Attention Deficit Hyperactive Disorder. PLoS ONE 8(5): e63023. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063023 ↥ ↥

  52. Crunelle CL, van den Brink W, Veltman DJ, van Emmerik-van Oortmerssen K, Dom G, Schoevers RA, Booij J (2013): Low dopamine transporter occupancy by methylphenidate as a possible reason for reduced treatment effectiveness in ADHD patients with cocaine dependence. Eur Neuropsychopharmacol. 2013 Dec;23(12):1714-23. doi: 10.1016/j.euroneuro.2013.05.002. PMID: 23731497. ↥

  53. Takamatsu, Hagino, Sato, Takahashi, Nagasawa, Kubo, Mizuguchi, Uhl, Sora, Ikeda (2015):Improvement of Learning and Increase in Dopamine Level in the Frontal Cortex by Methylphenidate in Mice Lacking Dopamine Transporter; 1 Curr Mol Med. 2015 Mar; 15(3): 245–252. doi: 10.2174/1566524015666150330144018, PMCID: PMC5384353 ↥

  54. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, Hitzemann R, Pappas N (1998): Dopamine transporter occupancies in the human brain induced by therapeutic doses of oral methylphenidate. Am J Psychiatry. 1998 Oct;155(10):1325-31. doi: 10.1176/ajp.155.10.1325. PMID: 9766762. ↥ ↥

  55. Nikolaus S, Antke C, Beu M, Kley K, Larisch R, Wirrwar A, Müller HW (2007): In-vivo quantification of dose-dependent dopamine transporter blockade in the rat striatum with small animal SPECT. Nucl Med Commun. 2007 Mar;28(3):207-13. doi: 10.1097/MNM.0b013e328014a0df. PMID: 17264780. ↥

  56. Volkow ND, Fowler JS, Wang G, Ding Y, Gatley SJ (2002): Mechanism of action of methylphenidate: insights from PET imaging studies. J Atten Disord. 2002;6 Suppl 1:S31-43. doi: 10.1177/070674370200601s05. PMID: 12685517. ↥

  57. Gatley SJ, Volkow ND, Gifford AN, Fowler JS, Dewey SL, Ding YS, Logan J (1999): Dopamine-transporter occupancy after intravenous doses of cocaine and methylphenidate in mice and humans. Psychopharmacology (Berl). 1999 Sep 1;146(1):93-100. doi: 10.1007/s002130051093. PMID: 10485970. ↥

  58. Dresel S, Krause J, Krause KH, LaFougere C, Brinkbaumer K, Kung HF, Hahn K, Tatsch K (2000): Attention deficit hyperactivity disorder: binding of [99mTc]TRODAT-1 to the dopamine transporter before and after methylphenidate treatment. Eur J Nucl Med. 2000 Oct;27(10):1518-24. doi: 10.1007/s002590000330. PMID: 11083541. ↥

  59. Krause KH, Dresel SH, Krause J, Kung HF, Tatsch K (2000): Increased striatal dopamine transporter in adult patients with attention deficit hyperactivity disorder: effects of methylphenidate as measured by single photon emission computed tomography. Neurosci Lett. 2000 May 12;285(2):107-10. doi: 10.1016/s0304-3940(00)01040-5. PMID: 10793238. ↥

  60. Aster HC, Romanos M, Walitza S, Gerlach M, Muhlberger A, Rizzo A, Andreatta M, Hasenauer N, Hartrampf PE, Nerlich K, Reiners C, Lorenz R, Buck AK, Deserno L (2022): Responsivity of the Striatal Dopamine System to Methylphenidate-A Within-Subject I-123-beta-CIT-SPECT Study in Male Children and Adolescents With Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Front Psychiatry. 2022;13:804730. doi: 10.3389/fpsyt.2022.804730. PMID: 35492708; PMCID: PMC9046584. ↥

  61. Oya M, Matsuoka K, Kubota M, Kitamura S, Kataoka Y, Kokubo N, Takahata K, Seki C, Endo H, Tagai K, Takado Y, Hirata K, Ichihashi M, Kurose S, Kato N, Sugihara G, Shimizu M, Takagi S, Ito W, Nakamura M, Higuchi M, Takahashi H (2026): Effects of Extended-Release Methylphenidate on Dopamine and Norepinephrine Transporters in Adults With Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: A Longitudinal Dual-Tracer PET Study. Psychiatry Clin Neurosci. 2026 Jan;80(1):48-54. doi: 10.1111/pcn.13911. PMID: 41128391; PMCID: PMC12757760. ↥

  62. Dar DE, Mayo C, Uhl GR (2005): The interaction of methylphenidate and benztropine with the dopamine transporter is different than other substrates and ligands. Biochem Pharmacol. 2005 Aug 1;70(3):461-9. doi: 10.1016/j.bcp.2005.04.032. PMID: 15950948. ↥

  63. Niello M, Sideromenos S, Gradisch R, O Shea R, Schwazer J, Maier J, Kastner N, Sandtner W, Jantsch K, Lupica CR, Hoffman AF, Lubec G, Loland CJ, Stockner T, Pollak DD, Baumann MH, Sitte HH (2023): Persistent binding at dopamine transporters determines sustained psychostimulant effects. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Feb 7;120(6):e2114204120. doi: 10.1073/pnas.2114204120. PMID: 36730201; PMCID: PMC9963675. ↥

  64. Ide S, Ikekubo Y, Hua J, Takamatsu Y, Uhl GR, Sora I, Ikeda K (2018): Reward-enhancing effect of methylphenidate is abolished in dopamine transporter knockout mice: A model of attention-deficit/hyperactivity disorder. Neuropsychopharmacol Rep. 2018 Sep;38(3):149-153. doi: 10.1002/npr2.12020. PMID: 30175528; PMCID: PMC7292327. ↥

  65. Zetterström TSC, Quansah E, Grootveld M (2022): Effects of Methylphenidate on the Dopamine Transporter and Beyond. Curr Top Behav Neurosci. 2022;57:127-157. doi: 10.1007/7854_2022_333. PMID: 35507284. ↥

  66. Calipari ES, Ferris MJ, Siciliano CA, Jones SR (2015): Differential influence of dopamine transport rate on the potencies of cocaine, amphetamine, and methylphenidate. ACS Chem Neurosci. 2015 Jan 21;6(1):155-62. doi: 10.1021/cn500262x. PMID: 25474655; PMCID: PMC4304485. ↥

  67. Crunelle CL, van den Brink W, Dom G, Booij J (2014): Dopamine transporter occupancy by methylphenidate and impulsivity in adult ADHD. Br J Psychiatry. 2014 Jun;204(6):486-7. doi: 10.1192/bjp.bp.113.132977. PMID: 24676965. ↥

  68. Diamond: Attention-deficit disorder (attention-deficit/hyperactivity disorder without hyperactivity): A neurobiologically and behaviorally distinct disorder from attention-deficit (with hyperactivity), Development and Psychopathology 17 (2005), 807–825, Seite 811 ↥

  69. Müller, Candrian, Kropotov (2011), ADHS – Neurodiagnostik in der Praxis, Springer ↥

  70. Solanto (1998): Neuropsychopharmacological mechanisms of stimulant drug action in attention-deficit hyperactivity disorder: a review and integration. Behav Brain Res. 1998 Jul;94(1):127-52. doi: 10.1016/s0166-4328(97)00175-7. PMID: 9708845. REVIEW ↥ ↥

  71. https://www.kinderaerzte-im-netz.de/media/53ec94e833af614b730097d1/source/20080530092715_adhs2.pdf ↥

  72. Markowitz, Patrick (2001): Pharmacokinetic and pharmacodynamic drug interactions in the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder. Clin Pharmacokinet. 2001;40(10):753-72 ↥ ↥

  73. Butcher SP, Liptrot J, Aburthnott GW (1991): Characterisation of methylphenidate and nomifensine induced dopamine release in rat striatum using in vivo brain microdialysis. Neurosci Lett. 1991 Jan 28;122(2):245-8. doi: 10.1016/0304-3940(91)90869-u. PMID: 1902922. ↥

  74. Chadchankar H, Ihalainen J, Tanila H, Yavich L (2012): Methylphenidate modifies overflow and presynaptic compartmentalization of dopamine via an alpha-synuclein-dependent mechanism. J Pharmacol Exp Ther. 2012 May;341(2):484-92. doi: 10.1124/jpet.111.189225. PMID: 22344407. ↥

  75. Steinhausen, Rothenberger, Döpfner (2020): Handbuch ADHS 2. Aufl., Seite 92 ↥

  76. Volkow, Wang, Fowler, Logan, Angrist, Hitzemann, Lieberman, Pappas (1997): Effects of methylphenidate on regional brain glucose metabolism in humans: relationship to dopamine D2 receptors.Am J Psychiatry. 1997 Jan;154(1):50-5, sehr niedrige Probandenzahl von n = 15 ↥

  77. Steinhausen, Rothenberger, Döpfner (2010): Handbuch ADHS, Seite 78 ↥

  78. Oades RD, Sadile AG, Sagvolden T, Viggiano D, Zuddas A, Devoto P, Aase H, Johansen EB, Ruocco LA, Russell VA (2005): The control of responsiveness in ADHD by catecholamines: evidence for dopaminergic, noradrenergic and interactive roles. Dev Sci. 2005 Mar;8(2):122-31. doi: 10.1111/j.1467-7687.2005.00399.x. PMID: 15720370. REVIEW ↥

  79. Marco EM, Adriani W, Ruocco LA, Canese R, Sadile AG, Laviola G (2011): Neurobehavioral adaptations to methylphenidate: the issue of early adolescent exposure. Neurosci Biobehav Rev. 2011 Aug;35(8):1722-39. doi: 10.1016/j.neubiorev.2011.02.011. PMID: 21376076. REVIEW ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥

  80. Jenson D, Yang K, Acevedo-Rodriguez A, Levine A, Broussard JI, Tang J, Dani JA (2015): Dopamine and norepinephrine receptors participate in methylphenidate enhancement of in vivo hippocampal synaptic plasticity. Neuropharmacology. 2015 Mar;90:23-32. doi: 10.1016/j.neuropharm.2014.10.029. PMID: 25445492; PMCID: PMC4533926. ↥

  81. del Campo N, Fryer TD, Hong YT, Smith R, Brichard L, Acosta-Cabronero J, Chamberlain SR, Tait R, Izquierdo D, Regenthal R, Dowson J, Suckling J, Baron JC, Aigbirhio FI, Robbins TW, Sahakian BJ, Muller U (2013): A positron emission tomography study of nigro-striatal dopaminergic mechanisms underlying attention: implications for ADHD and its treatment. Brain. 2013 Nov;136(Pt 11):3252-70. doi: 10.1093/brain/awt263. PMID: 24163364; PMCID: PMC4125626. ↥

  82. Quansah, Ruiz-Rodado, Grootveld, Zetterström (2018): Methylphenidate alters monoaminergic and metabolic pathways in the cerebellum of adolescent rats. Eur Neuropsychopharmacol. 2018 Feb 22. pii: S0924-977X(18)30043-9. doi: 10.1016/j.euroneuro.2018.02.002. ↥ ↥ ↥ ↥ ↥

  83. Quansah, Zetterström (2019): Chronic methylphenidate preferentially alters catecholamine protein targets in the parietal cortex and ventral striatum. Neurochem Int. 2019 Jan 17;124:193-199. doi: 10.1016/j.neuint.2019.01.016. ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥ ↥

  84. Volz TJ, Farnsworth SJ, King JL, Riddle EL, Hanson GR, Fleckenstein AE (2007): Methylphenidate administration alters vesicular monoamine transporter-2 function in cytoplasmic and membrane-associated vesicles. J Pharmacol Exp Ther. 2007 Nov;323(2):738-45. doi: 10.1124/jpet.107.126888. PMID: 17693585. ↥

  85. Volz TJ, Farnsworth SJ, Hanson GR, Fleckenstein AE (2008): Methylphenidate-induced alterations in synaptic vesicle trafficking and activity. Ann N Y Acad Sci. 2008 Oct;1139:285-90. doi: 10.1196/annals.1432.012. PMID: 18991873; PMCID: PMC2678903. ↥

  86. Riddle EL, Hanson GR, Fleckenstein AE (2007): Therapeutic doses of amphetamine and methylphenidate selectively redistribute the vesicular monoamine transporter-2. Eur J Pharmacol. 2007 Sep 24;571(1):25-8. doi: 10.1016/j.ejphar.2007.05.044. PMID: 17618619; PMCID: PMC2581712. ↥

  87. Sandoval V, Riddle EL, Hanson GR, Fleckenstein AE (2002): Methylphenidate redistributes vesicular monoamine transporter-2: role of dopamine receptors. J Neurosci. 2002 Oct 1;22(19):8705-10. doi: 10.1523/JNEUROSCI.22-19-08705.2002. PMID: 12351745; PMCID: PMC6757793. ↥

  88. Volz TJ, Farnsworth SJ, Rowley SD, Hanson GR, Fleckenstein AE (2008): Methylphenidate-induced increases in vesicular dopamine sequestration and dopamine release in the striatum: the role of muscarinic and dopamine D2 receptors. J Pharmacol Exp Ther. 2008 Oct;327(1):161-7. doi: 10.1124/jpet.108.139386. PMID: 18591219; PMCID: PMC2574590. ↥

  89. Sandoval V, Riddle EL, Hanson GR, Fleckenstein AE (2003): Methylphenidate alters vesicular monoamine transport and prevents methamphetamine-induced dopaminergic deficits. J Pharmacol Exp Ther. 2003 Mar;304(3):1181-7. doi: 10.1124/jpet.102.045005. PMID: 12604695. ↥

  90. Kim, Heo, Kim, Ko, Lee, Kim, Kim, Kim, Ji, Kim, Shin, Choi, Kim (2011): Treadmill exercise and methylphenidate ameliorate symptoms of attention deficit/hyperactivity disorder through enhancing dopamine synthesis and brain-derived neurotrophic factor expression in spontaneous hypertensive rats. Neurosci Lett. 2011 Oct 17;504(1):35-9. doi: 10.1016/j.neulet.2011.08.052. PMID: 21907264. ↥

  91. Panos, O’Callaghan, Miller, Ferguson (2014): Effects of developmental methylphenidate (MPH) treatment on monoamine neurochemistry of male and female rats. Neurotoxicol Teratol. 2014 Sep-Oct;45:70-4. doi: 10.1016/j.ntt.2014.08.001. PMID: 25132048. ↥

  92. Bartl, Palazzesi, Parrinello, Hommers, Riederer, Walitza, Grünblatt (2017): The impact of methylphenidate and its enantiomers on dopamine synthesis and metabolism in vitro. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2017 Oct 3;79(Pt B):281-288. doi: 10.1016/j.pnpbp.2017.07.002. PMID: 28690202. ↥

  93. Stevens, Sangkuhl, Brown, Altman, Klein (2019): PharmGKB summary: methylphenidate pathway, pharmacokinetics/pharmacodynamics. Pharmacogenet Genomics. 2019 Aug;29(6):136-154. doi: 10.1097/FPC.0000000000000376. PMID: 30950912; PMCID: PMC6581573. ↥ ↥ ↥ ↥

  94. Schabram I, Henkel K, Mohammadkhani Shali S, Dietrich C, Schmaljohann J, Winz O, Prinz S, Rademacher L, Neumaier B, Felzen M, Kumakura Y, Cumming P, Mottaghy FM, Gründer G, Vernaleken I (2014): Acute and sustained effects of methylphenidate on cognition and presynaptic dopamine metabolism: an [18F]FDOPA PET study. J Neurosci. 2014 Oct 29;34(44):14769-76. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1560-14.2014. PMID: 25355228; PMCID: PMC6608425. ↥

  95. Nielsen JA, Chapin DS, Moore KE (1983): Differential effects of d-amphetamine, beta-phenylethylamine, cocaine and methylphenidate on the rate of dopamine synthesis in terminals of nigrostriatal and mesolimbic neurons and on the efflux of dopamine metabolites into cerebroventricular perfusates of rats. Life Sci. 1983 Nov 7;33(19):1899-907. doi: 10.1016/0024-3205(83)90674-4. PMID: 6645784. ↥

  96. Kuczenski R, Segal DS (1975): Differential effects of D- and L-amphetamine and methylphenidate on rat striatal dopamine biosynthesis. Eur J Pharmacol. 1975 Feb;30(2):244-51. doi: 10.1016/0014-2999(75)90106-5. PMID: 1126362. ↥

  97. Calipari ES, Ferris MJ, Melchior JR, Bermejo K, Salahpour A, Roberts DC, Jones SR (2014): Methylphenidate and cocaine self-administration produce distinct dopamine terminal alterations. Addict Biol. 2014 Mar;19(2):145-55. doi: 10.1111/j.1369-1600.2012.00456.x. PMID: 22458761; PMCID: PMC3390453. ↥

  98. Uchimura H, Kanai K, Arai M, Inoue M, Hishimoto A, Masukawa D, Goshima Y (2023): Involvement of the L-DOPA receptor GPR143 in acute and chronic actions of methylphenidate. J Pharmacol Sci. 2023 Jul;152(3):178-181. doi: 10.1016/j.jphs.2023.04.006. PMID: 37257945. ↥

  99. Manza P, Tomasi D, Demiral ŞB, Shokri-Kojori E, Lildharrie C, Lin E, Wang GJ, Volkow ND (2025): Neural basis for individual differences in the attention-enhancing effects of methylphenidate. Proc Natl Acad Sci U S A. 2025 Apr;122(13):e2423785122. doi: 10.1073/pnas.2423785122. PMID: 40127280. ↥

  100. Manza P, Shokri-Kojori E, Demiral ŞB, Wiers CE, Zhang R, Giddens N, McPherson K, Biesecker E, Dennis E, Johnson A, Tomasi D, Wang GJ, Volkow ND (2022): Cortical D1 and D2 dopamine receptor availability modulate methylphenidate-induced changes in brain activity and functional connectivity. Commun Biol. 2022 May 30;5(1):514. doi: 10.1038/s42003-022-03434-5. PMID: 35637272; PMCID: PMC9151821. ↥

  101. Demiral ŞB, Manza P, Biesecker E, Wiers C, Shokri-Kojori E, McPherson K, Dennis E, Johnson A, Tomasi D, Wang GJ, Volkow ND (2022): Striatal D1 and D2 receptor availability are selectively associated with eye-blink rates after methylphenidate treatment. Commun Biol. 2022 Sep 26;5(1):1015. doi: 10.1038/s42003-022-03979-5. PMID: 36163254; PMCID: PMC9513088. ↥

  102. Tomasi D, Manza P, Demiral ŞB, Yan W, Miller KB, Veenker F, Zhao J, Lildharrie C, Yonga MV, Abey S, VanDine M, Wang GJ, Volkow ND (2025): Methylphenidate reorganizes cortical hierarchy through dopaminergic modulation. Nat Commun. 2025 Dec 13;17(1):791. doi: 10.1038/s41467-025-67477-y. PMID: 41390824; PMCID: PMC12824357. ↥

  103. Berridge, Devilbiss, Andrzejewski, Arnsten, Kelley, Schmeichel, Hamilton, Spencer (2006): Methylphenidate Preferentially Increases Catecholamine Neurotransmission within the Prefrontal Cortex at Low Doses that Enhance Cognitive Function; Biological Psychiatry; Volume 60, Issue 10, 15 November 2006, Pages 1111-1120 ↥ ↥

  104. Methylphenidat bei Drugbank.com ↥

  105. Calipari ES, Ferris MJ, Salahpour A, Caron MG, Jones SR (2013): Methylphenidate amplifies the potency and reinforcing effects of amphetamines by increasing dopamine transporter expression. Nat Commun. 2013;4:2720. doi: 10.1038/ncomms3720. PMID: 24193139; PMCID: PMC4017736. ↥

  106. Westbrook A, van den Bosch R, Määttä JI, Hofmans L, Papadopetraki D, Cools R, Frank MJ (2020): Dopamine promotes cognitive effort by biasing the benefits versus costs of cognitive work. Science. 2020 Mar 20;367(6484):1362-1366. doi: 10.1126/science.aaz5891. PMID: 32193325; PMCID: PMC7430502. ↥

  107. Hofmans L, Papadopetraki D, van den Bosch R, Määttä JI, Frobose MI, Zandbelt BB, Westbrook A, Verkes RJ, Cools R (2020): Methylphenidate boosts choices of mental labor over leisure depending on striatal dopamine synthesis capacity. Neuropsychopharmacology. 2020 Dec;45(13):2170-2179. doi: 10.1038/s41386-020-00834-1. PMID: 32919405; PMCID: PMC7784967. ↥

  108. van den Bosch R, Lambregts B, Määttä J, Hofmans L, Papadopetraki D, Westbrook A, Verkes RJ, Booij J, Cools R (2022): Striatal dopamine dissociates methylphenidate effects on value-based versus surprise-based reversal learning. Nat Commun. 2022 Aug 24;13(1):4962. doi: 10.1038/s41467-022-32679-1. PMID: 36002446; PMCID: PMC9402573. ↥

  109. Yang Y, Lewis MM, Kong L, Mailman RB (2022): A Dopamine D(1) Agonist Versus Methylphenidate in Modulating Prefrontal Cortical Working Memory. J Pharmacol Exp Ther. 2022 Aug;382(2):88-99. doi: 10.1124/jpet.122.001215. PMID: 35661631; PMCID: PMC9341252. ↥

  110. Spencer RC, Berridge CW (2019): Receptor and circuit mechanisms underlying differential procognitive actions of psychostimulants. Neuropsychopharmacology. 2019 Sep;44(10):1820-1827. doi: 10.1038/s41386-019-0314-y. PMID: 30683912; PMCID: PMC6785708. ↥

  111. Koyun AH, Werner A, Kuntke P, Roessner V, Beste C, Stock AK (2025): GABA and Glx levels in cortico-subcortical networks predict catecholaminergic effects on response inhibition. J Psychopharmacol. 2025 Aug;39(8):769-781. doi: 10.1177/02698811251340893. PMID: 40539252; PMCID: PMC12287562. ↥

  112. Koyun AH, Werner A, Kuntke P, Roessner V, Beste C, Stock AK (2025): Dose-Dependent Effects of Catecholaminergic Modulation on Interference Control: Role of Baseline GABA and Glx in Cortico-Subcortical Networks. Hum Brain Mapp. 2025 Oct 15;46(15):e70385. doi: 10.1002/hbm.70385. PMID: 41128341; PMCID: PMC12547842. ↥

  113. Tannock R, Schachar RJ, Carr RP, Logan GD (1989): Dose-response effects of methylphenidate on academic performance and overt behavior in hyperactive children. Pediatrics. 1989 Oct;84(4):648-57. PMID: 2780127. ↥

  114. Rapport MD, Stoner G, DuPaul GJ, Birmingham BK, Tucker S (1985): Methylphenidate in hyperactive children: differential effects of dose on academic, learning, and social behavior. J Abnorm Child Psychol. 1985 Jun;13(2):227-43. doi: 10.1007/BF00910644. PMID: 3891813. ↥

  115. Cheng J, Xiong Z, Duffney LJ, Wei J, Liu A, Liu S, Chen GJ, Yan Z (2014): Methylphenidate exerts dose-dependent effects on glutamate receptors and behaviors. Biol Psychiatry. 2014 Dec 15;76(12):953-62. doi: 10.1016/j.biopsych.2014.04.003. PMID: 24832867; PMCID: PMC4194277. ↥ ↥

  116. Panfil K, Small R, Kirkpatrick K (2023): Effects of methylphenidate on impulsive choice and delay aversion in Lewis rats. Behav Pharmacol. 2023 Apr 01;34(2-3):169. doi: 10.1097/FBP.0000000000000719. PMID: 36752349; PMCID: PMC10006322. ↥

  117. Ruocco, Carnevale, Treno, Sadile, Melisi, Arra, Ibba, Schirru, Carboni (2010): Prepuberal subchronic methylphenidate and atomoxetine induce different long-term effects on adult behaviour and forebrain dopamine, norepinephrine and serotonin in Naples high-excitability rats. Behav Brain Res. 2010 Jun 26;210(1):99-106. doi: 10.1016/j.bbr.2010.02.020. ↥

  118. Mulvihill (2019): Presynaptic regulation of dopamine release: Role of the DAT and VMAT2 transporters. Neurochem Int. 2019 Jan;122:94-105. doi: 10.1016/j.neuint.2018.11.004. PMID: 30465801. REVIEW ↥

  119. Lam, Matthies, Graf, Colla, Jacob, Sobanski, Alm, Rösler, Retz, Retz-Junginger, Kis, Abdel-Hamid, Müller, Lücke, Huss, Jans, Berger, Tebartz van Elst, Philipsen (2019): Comparison of Methylphenidate and Psychotherapy in Adult ADHD Study (COMPAS) Consortium. Long-term Effects of Multimodal Treatment on Adult Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Symptoms: Follow-up Analysis of the COMPAS Trial. JAMA Netw Open. 2019 May 3;2(5):e194980. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.4980. PMID: 31150084; PMCID: PMC6547099. ↥

  120. Alam, Wasi, Naeem, Kashif, Siddiqui, Bashir, Naz, Ikram (2019): Methylphenidate increases the urinary excretion of vanillylmandelic acid in rats that is attenuated by buspirone co-administration. Pak J Pharm Sci. 2019 Mar;32(2):895-898. ↥

  121. Levi-Sachar, Gvirts, Goldwin, Bloch, Shamay-Tsoory, Zagoory-Sharon, Feldman, Maoz (2019): The effect of methylphenidate on social cognition and oxytocin in children with attention deficit hyperactivity disorder. Neuropsychopharmacology. 2019 Sep 12. doi: 10.1038/s41386-019-0522-5. n = 90 ↥

  122. Feron FJ, Hendriksen JG, van Kroonenburgh MJ, Blom-Coenjaerts C, Kessels AG, Jolles J, Weber WE, Vles JS (2005): Dopamine transporter in attention-deficit hyperactivity disorder normalizes after cessation of methylphenidate. Pediatr Neurol. 2005 Sep;33(3):179-83. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2005.04.008. PMID: 16139732. ↥

  123. Vles JS, Feron FJ, Hendriksen JG, Jolles J, van Kroonenburgh MJ, Weber WE (2003): Methylphenidate down-regulates the dopamine receptor and transporter system in children with attention deficit hyperkinetic disorder (ADHD). Neuropediatrics. 2003 Apr;34(2):77-80. doi: 10.1055/s-2003-39602. PMID: 12776228. ↥

  124. Hsu SP, Wang DY, Min MY, Fu YS (2019): Long-term challenge of methylphenidate changes the neuronal population and membrane property of dopaminergic neuron in rats. Neurochem Int. 2019 Jan;122:187-195. doi: 10.1016/j.neuint.2018.11.001. PMID: 30423424. ↥

  125. Zhang X, Talpos J, Berridge MS, Apana SM, Slikker W Jr, Wang C, Paule MG (2021): MicroPET/CT assessment of neurochemical effects in the brain after long-term methylphenidate treatment in nonhuman primates. Neurotoxicol Teratol. 2021 Sep-Oct;87:107017. doi: 10.1016/j.ntt.2021.107017. PMID: 34265415. ↥

  126. Rosenau PT, Openneer TJC, Matthijssen AM, van de Loo-Neus GHH, Buitelaar JK, van den Hoofdakker BJ, Hoekstra PJ, Dietrich A (2021): Effects of methylphenidate on executive functioning in children and adolescents with ADHD after long-term use: a randomized, placebo-controlled discontinuation study. J Child Psychol Psychiatry. 2021 Dec;62(12):1444-1452. doi: 10.1111/jcpp.13419. PMID: 33778945; PMCID: PMC9292145. ↥

  127. Tamminga HGH, Reneman L, Schrantee A, Bottelier MA, Bouziane C, Geurts HM, Groenman AP (2021): Do effects of methylphenidate on cognitive performance last beyond treatment? A randomized placebo-controlled trial in boys and men with ADHD. Eur Neuropsychopharmacol. 2021 May;46:1-13. doi: 10.1016/j.euroneuro.2021.02.002. PMID: 33735707. ↥

  128. Swanson J, Gupta S, Guinta D, Flynn D, Agler D, Lerner M, Williams L, Shoulson I, Wigal S (1999): Acute tolerance to methylphenidate in the treatment of attention deficit hyperactivity disorder in children. Clin Pharmacol Ther. 1999 Sep;66(3):295-305. doi: 10.1016/S0009-9236(99)70038-X. PMID: 10511066. ↥

  129. Kimko H, Gibiansky E, Gibiansky L, Starr HL, Berwaerts J, Massarella J, Wiegand F (2012): Population pharmacodynamic modeling of various extended-release formulations of methylphenidate in children with attention deficit hyperactivity disorder via meta-analysis. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2012 Apr;39(2):161-76. doi: 10.1007/s10928-011-9238-9. PMID: 22270322. METASTUDY, k = 9 ↥

  130. Teicher MH, Polcari A, Foley M, Valente E, McGreenery CE, Chang WW, McKay G, Midha KK (2006): Methylphenidate blood levels and therapeutic response in children with attention-deficit hyperactivity disorder: I. Effects of different dosing regimens. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2006 Aug;16(4):416-31. doi: 10.1089/cap.2006.16.416. PMID: 16958567. ↥

  131. Schrantee A, Tamminga HG, Bouziane C, Bottelier MA, Bron EE, Mutsaerts HJ, Zwinderman AH, Groote IR, Rombouts SA, Lindauer RJ, Klein S, Niessen WJ, Opmeer BC, Boer F, Lucassen PJ, Andersen SL, Geurts HM, Reneman L (2016): Age-Dependent Effects of Methylphenidate on the Human Dopaminergic System in Young vs Adult Patients With Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2016 Sep;73(9):955-62. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2016.1572. PMID: 27487479; PMCID: PMC5267166. ↥

  132. Tang B, Dafny N (2012): Methylphenidate modulates the locus ceruleus neuronal activity in freely behaving rat. Eur J Pharmacol. 2012 Nov 15;695(1-3):48-56. doi: 10.1016/j.ejphar.2012.08.016. PMID: 22995580; PMCID: PMC4743872. ↥

  133. Devilbiss DM, Berridge CW (2006): Low-dose methylphenidate actions on tonic and phasic locus coeruleus discharge. J Pharmacol Exp Ther. 2006 Dec;319(3):1327-35. doi: 10.1124/jpet.106.110015. PMID: 16980569. ↥

  134. Kuczenski R, Segal DS (1997): Effects of methylphenidate on extracellular dopamine, serotonin, and norepinephrine: comparison with amphetamine. J Neurochem. 1997 May;68(5):2032-7. doi: 10.1046/j.1471-4159.1997.68052032.x. Erratum in: J Neurochem 1997 Sep;69(3):1332. PMID: 9109529. ↥

  135. Hannestad J, Gallezot JD, Planeta-Wilson B, Lin SF, Williams WA, van Dyck CH, Malison RT, Carson RE, Ding YS (2010): Clinically relevant doses of methylphenidate significantly occupy norepinephrine transporters in humans in vivo. Biol Psychiatry. 2010 Nov 1;68(9):854-60. doi: 10.1016/j.biopsych.2010.06.017. PMID: 20691429; PMCID: PMC3742016. ↥

  136. Somkuwar SS, Kantak KM, Dwoskin LP (2015): Effect of methylphenidate treatment during adolescence on norepinephrine transporter function in orbitofrontal cortex in a rat model of attention deficit hyperactivity disorder. J Neurosci Methods. 2015 Aug 30;252:55-63. doi: 10.1016/j.jneumeth.2015.02.002. PMID: 25680322; PMCID: PMC4522381. ↥

  137. Drouin C, Page M, Waterhouse B (2006): Methylphenidate enhances noradrenergic transmission and suppresses mid- and long-latency sensory responses in the primary somatosensory cortex of awake rats. J Neurophysiol. 2006 Aug;96(2):622-32. doi: 10.1152/jn.01310.2005. PMID: 16687613. ↥

  138. Marsteller DA, Gerasimov MR, Schiffer WK, Geiger JM, Barnett CR, Schaich Borg J, Scott S, Ceccarelli J, Volkow ND, Molina PE, Alexoff DL, Dewey SL (2002): Acute handling stress modulates methylphenidate-induced catecholamine overflow in the medial prefrontal cortex. Neuropsychopharmacology. 2002 Aug;27(2):163-70. doi: 10.1016/S0893-133X(02)00288-9. PMID: 12093590. ↥ ↥

  139. Milstein JA, Dalley JW, Robbins TW (2010): Methylphenidate-induced impulsivity: pharmacological antagonism by beta-adrenoreceptor blockade. J Psychopharmacol. 2010 Mar;24(3):309-21. doi: 10.1177/0269881108098146. PMID: 19074531. ↥

  140. Dommett EJ, Henderson EL, Westwell MS, Greenfield SA (2008): Methylphenidate amplifies long-term plasticity in the hippocampus via noradrenergic mechanisms. Learn Mem. 2008 Aug;15(8):580-6. doi: 10.1101/lm.1092608. PMID: 18685149. ↥

  141. Rozas C, Carvallo C, Contreras D, Carreño M, Ugarte G, Delgado R, Zeise ML, Morales B (2015): Methylphenidate amplifies long-term potentiation in rat hippocampus CA1 area involving the insertion of AMPA receptors by activation of β-adrenergic and D1/D5 receptors. Neuropharmacology. 2015 Dec;99:15-27. doi: 10.1016/j.neuropharm.2015.07.003. PMID: 26165920. ↥

  142. Cutando L, Puighermanal E, Castell L, Tarot P, Bertaso F, Bonnavion P, de Kerchove d’Exaerde A, Isingrini E, Galante M, Dallerac G, Pascoli V, Lüscher C, Giros B, Valjent E (2021): Regulation of GluA1 phosphorylation by d-amphetamine and methylphenidate in the cerebellum. Addict Biol. 2021 Jul;26(4):e12995. doi: 10.1111/adb.12995. PMID: 33368923. ↥

  143. Berridge CW, Shumsky JS, Andrzejewski ME, McGaughy JA, Spencer RC, Devilbiss DM, Waterhouse BD (2012): Differential sensitivity to psychostimulants across prefrontal cognitive tasks: differential involvement of noradrenergic α₁ - and α₂-receptors. Biol Psychiatry. 2012 Mar 1;71(5):467-73. doi: 10.1016/j.biopsych.2011.07.022. PMID: 21890109; PMCID: PMC3233638. ↥

  144. Faraone (2018): The pharmacology of amphetamine and methylphenidate: Relevance to the neurobiology of attention-deficit/hyperactivity disorder and other psychiatric comorbidities. Neurosci Biobehav Rev. 2018 Apr;87:255-270. doi: 10.1016/j.neubiorev.2018.02.001. PMID: 29428394. ↥ ↥

  145. Gamo, Wang, Arnsten (2010): Methylphenidate and atomoxetine enhance prefrontal function through α2-adrenergic and dopamine D1 receptors. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2010 Oct;49(10):1011-23. doi: 10.1016/j.jaac.2010.06.015. PMID: 20855046; PMCID: PMC2999884. ↥ ↥

  146. Andrews GD, Lavin A (2006): Methylphenidate increases cortical excitability via activation of alpha-2 noradrenergic receptors. Neuropsychopharmacology. 2006 Mar;31(3):594-601. doi: 10.1038/sj.npp.1300818. PMID: 15999146; PMCID: PMC5509071. ↥

  147. Kidani Y, Ishimatsu M, Akasu T (2010): Methylphenidate enhances inhibitory synaptic transmission by increasing the content of norepinephrine in the locus coeruleus of juvenile rats. Kurume Med J. 2010;57(1-2):29-38. doi: 10.2739/kurumemedj.57.29. PMID: 21727763. ↥

  148. Achterberg EJM, Damsteegt R, Vanderschuren LJMJ (2018): On the central noradrenergic mechanism underlying the social play-suppressant effect of methylphenidate in rats. Behav Brain Res. 2018 Jul 16;347:158-166. doi: 10.1016/j.bbr.2018.03.004. PMID: 29526788. ↥

  149. Ihalainen JA, Tanila H, Scheinin M, Riekkinen P Jr (2001): alpha(2C)-Adrenoceptors modulate the effect of methylphenidate on response rate and discrimination accuracy in an operant test. Brain Res Bull. 2001 Mar 15;54(5):553-7. doi: 10.1016/s0361-9230(01)00449-x. PMID: 11397547. ↥

  150. Gronier B (2011): In vivo electrophysiological effects of methylphenidate in the prefrontal cortex: involvement of dopamine D1 and alpha 2 adrenergic receptors. Eur Neuropsychopharmacol. 2011 Feb;21(2):192-204. doi: 10.1016/j.euroneuro.2010.11.002. PMID: 21146374. ↥

  151. Dinis-Oliveira (2017): Metabolomics of Methylphenidate and Ethylphenidate: Implications in Pharmacological and Toxicological Effects. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2017 Feb;42(1):11-16. doi: 10.1007/s13318-016-0362-1. PMID: 27438788. REVIEW ↥

  152. Rowley HL, Kulkarni RS, Gosden J, Brammer RJ, Hackett D, Heal DJ (2014): Differences in the neurochemical and behavioural profiles of lisdexamfetamine methylphenidate and modafinil revealed by simultaneous dual-probe microdialysis and locomotor activity measurements in freely-moving rats. J Psychopharmacol. 2014 Mar;28(3):254-69. doi: 10.1177/0269881113513850. PMID: 24327450. ↥

  153. Leonard, McCartan, White, King (2004): Methylphenidate: a review of its neuropharmacological, neuropsychological and adverse clinical effects. Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp., 19: 151–180. REVIEW ↥

  154. Garattini, Mennini (1988): Critical Notes on The Specificity of Drugs in The Study of Metabolism and Functions of Brain Monoamines; International Review of Neurobiology; Volume 29, 1988, Pages 259–280, http://dx.doi.org/10.1016/S0074-7742(08)60089-6, zitiert nach Trott, Wirth (2000): die Pharmakotherapie der hyperkinetischen Störungen; in: Steinhausen (Herausgeber): Hyperkinetischen Störungen bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen, 2. Aufl., Seite 210 REVIEW ↥

  155. Weikop P, Yoshitake T, Kehr J (2007): Differential effects of adjunctive methylphenidate and citalopram on extracellular levels of serotonin, noradrenaline and dopamine in the rat brain. Eur Neuropsychopharmacol. 2007 Oct;17(10):658-71. doi: 10.1016/j.euroneuro.2007.02.014. PMID: 17383162. ↥

  156. Borycz J, Zapata A, Quiroz C, Volkow ND, Ferré S (2008): 5-HT 1B receptor-mediated serotoninergic modulation of methylphenidate-induced locomotor activation in rats. Neuropsychopharmacology. 2008 Feb;33(3):619-26. doi: 10.1038/sj.npp.1301445. PMID: 17487226. ↥ ↥

  157. Daniali S, Madjd Z, Shahbazi A, Niknazar S, Shahbazzadeh D (2013): Chronic Ritalin administration during adulthood increases serotonin pool in rat medial frontal cortex. Iran Biomed J. 2013;17(3):134-9. doi: 10.6091/ibj.1173.2013. PMID: 23748891; PMCID: PMC3770255. ↥

  158. Roessner V, Manzke T, Becker A, Rothenberger A, Bock N (2009): Development of 5-HT transporter density and long-term effects of methylphenidate in an animal model of ADHD. World J Biol Psychiatry. 2009;10(4 Pt 2):581-5. doi: 10.1080/15622970802653709. PMID: 19172439. ↥

  159. Molina-Carballo A, Naranjo-Gómez A, Uberos J, Justicia-Martínez F, Ruiz-Ramos MJ, Cubero-Millán I, Contreras-Chova F, Augustin-Morales MD, Khaldy-Belkadi H, Muñoz-Hoyos A (2013): Methylphenidate effects on blood serotonin and melatonin levels may help to synchronise biological rhythms in children with ADHD. J Psychiatr Res. 2013 Mar;47(3):377-83. doi: 10.1016/j.jpsychires.2012.09.020. PMID: 23088865. ↥

  160. Markowitz, DeVane, Ramamoorthy, Zhu (2009): The psychostimulant d-threo-(R,R)-methylphenidate binds as an agonist to the 5HT(1A) receptor. Pharmazie. 2009 Feb;64(2):123-5. ↥ ↥

  161. Salman T, Nawaz S, Waraich RS, Haleem DJ (2019): Repeated administration of methylphenidate produces reinforcement and downregulates 5-HT-1A receptor expression in the nucleus accumbens. Life Sci. 2019 Feb 1;218:139-146. doi: 10.1016/j.lfs.2018.12.046. PMID: 30594665. ↥ ↥ ↥

  162. Haleem DJ, Salman T, Nawaz S, Ikram H (2022): Co-treatment with low doses of buspirone prevents rewarding effects of methylphenidate and upregulates expression of 5-HT1A receptor mRNA in the nucleus accumbens. Behav Brain Res. 2022 Feb 10;418:113660. doi: 10.1016/j.bbr.2021.113660. PMID: 34752844. ↥

  163. Alam N, Najam R, Khan SS (2015): Attenuation of methylphenidate-induced tolerance on cognition by buspirone co-administration. Pak J Pharm Sci. 2015 Sep;28(5):1601-5. PMID: 26408868. ↥

  164. Salman T, Afroz R, Nawaz S, Mahmood K, Haleem DJ, Zarina S (2021): Differential effects of memory enhancing and impairing doses of methylphenidate on serotonin metabolism and 5-HT1A, GABA, glutamate receptor expression in the rat prefrontal cortex. Biochimie. 2021 Dec;191:51-61. doi: 10.1016/j.biochi.2021.08.009. PMID: 34454977. ↥ ↥ ↥

  165. Farhan M, Riaz F, Wali S, Rafiq H (2019): Desensitization of 5-HT-1A Somatodentritic Receptors in Tryptophan Treated and Co-treated Rats Induced by Methylphenidate. Curr Clin Pharmacol. 2019;14(2):125-131. doi: 10.2174/1574884713666181112123309. PMID: 30417792. ↥

  166. Markowitz JS, DeVane CL, Pestreich LK, Patrick KS, Muniz R (2006): A comprehensive in vitro screening of d-, l-, and dl-threo-methylphenidate: an exploratory study. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2006 Dec;16(6):687-98. doi: 10.1089/cap.2006.16.687. PMID: 17201613. ↥

  167. Fernández-Lópe, Molina-Carballo, Cubero-Millán, Checa-Ros, Machado-Casas, Blanca-Jover, Jerez-Calero, Madrid-Fernández, Uberos, Muñoz-Hoyos (2020): Indole Tryptophan Metabolism and Cytokine S100B in Children with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: Daily Fluctuations, Responses to Methylphenidate, and Interrelationship with Depressive Symptomatology. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2020 Feb 12. doi: 10.1089/cap.2019.0072. PMID: 32048862. ↥

  168. Kuczenski R, Segal DS, Leith NJ, Applegate CD (1987): Effects of amphetamine, methylphenidate, and apomorphine on regional brain serotonin and 5-hydroxyindole acetic acid. Psychopharmacology (Berl). 1987;93(3):329-35. doi: 10.1007/BF00187252. PMID: 2448842. ↥

  169. Yuan A, Claussen C, Jones Z, Tang B, Dafny N (2023): Methylphenidate induces a different response in the dorsal raphe as compared to ventral tegmental area and locus coeruleus: behavioral and concomitant neuronal recordings in adult rats. J Neural Transm (Vienna). 2023 Jul 1. doi: 10.1007/s00702-023-02665-y. PMID: 37391573. ↥

  170. Kharas N, Whitt H, Reyes-Vasquez C, Dafny N (2017): Methylphenidate modulates dorsal raphe neuronal activity: Behavioral and neuronal recordings from adolescent rats. Brain Res Bull. 2017 Jan;128:48-57. doi: 10.1016/j.brainresbull.2016.10.011. PMID: 27889580; PMCID: PMC5224521. ↥

  171. Dafny N, Elizondo GM, Perez-Vasquez C (2024): Differential Impact of Serotonin Signaling Methylphenidate on Young versus Adult: Insights from Behavioral and Dorsal Raphe Nucleus Neuronal Recordings from Freely Behaving Rats. Int J Mol Sci. 2024 Jul 24;25(15):8082. doi: 10.3390/ijms25158082. PMID: 39125652; PMCID: PMC11311813. ↥

  172. Madras, Miller, Fischman (2005): The dopamine transporter and attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry. 2005 Jun 1;57(11):1397-409. doi: 10.1016/j.biopsych.2004.10.011. PMID: 15950014. ↥ ↥

  173. Han DD, Gu HH (2006): Comparison of the monoamine transporters from human and mouse in their sensitivities to psychostimulant drugs. BMC Pharmacol. 2006 Mar 3;6:6. doi: 10.1186/1471-2210-6-6. PMID: 16515684; PMCID: PMC1448202. ↥ ↥ ↥

  174. John CE, Jones SR (2007): Voltammetric characterization of the effect of monoamine uptake inhibitors and releasers on dopamine and serotonin uptake in mouse caudate-putamen and substantia nigra slices. Neuropharmacology. 2007 Jun;52(8):1596-605. doi: 10.1016/j.neuropharm.2007.03.004. PMID: 17459426; PMCID: PMC2041899. ↥ ↥

  175. Easton N, Steward C, Marshall F, Fone K, Marsden C (2007): Effects of amphetamine isomers, methylphenidate and atomoxetine on synaptosomal and synaptic vesicle accumulation and release of dopamine and noradrenaline in vitro in the rat brain. Neuropharmacology. 2007 Feb;52(2):405-14. doi: 10.1016/j.neuropharm.2006.07.035. PMID: 17020775. ↥ ↥

  176. Taylor D, Ho BT (1978): Comparison of inhibition of monoamine uptake by cocaine, methylphenidate and amphetamine. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1978 Jul;21(1):67-75. PMID: 684280. ↥

  177. Angenoorth TJF, Stankovic S, Niello M, Holy M, Brandt SD, Sitte HH, Maier J (2021): Interaction Profiles of Central Nervous System Active Drugs at Human Organic Cation Transporters 1-3 and Human Plasma Membrane Monoamine Transporter. Int J Mol Sci. 2021 Nov 30;22(23):12995. doi: 10.3390/ijms222312995. PMID: 34884800; PMCID: PMC8657792. ↥

  178. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Fischman M, Foltin R, Abumrad NN, Gatley SJ, Logan J, Wong C, Gifford A, Ding YS, Hitzemann R, Pappas N (1999): Methylphenidate and cocaine have a similar in vivo potency to block dopamine transporters in the human brain. Life Sci. 1999;65(1):PL7-12. doi: 10.1016/s0024-3205(99)00225-8. PMID: 10403500. ↥

  179. Masellis, Basile, Kennedy (2006): Neuropsychopharmacogenetics: ‘stimulating’ rationale therapy in attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD): pharmacogenetics of psychostimulants in ADHD. In: Gorwood, Hamon (editors): Psychopharmacogenetics. Boston: Springer US; 2006. p. 231 - 248. ↥ ↥

  180. Mefford, Potter (1989): A neuroanatomical and biochemical basis for attention deficit disorder with hyperactivity in children: a defect in tonic adrenaline mediated inhibition of locus coeruleus stimulation; Med Hypotheses. 1989 May;29(1):33-42., zitiert nach Trott, Wirth (2000): die Pharmakotherapie der hyperkinetischen Störungen; in: Steinhausen (Herausgeber) hyperkinetischen Störungen bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen, 2. Aufl., Seite 210 ↥

  181. Richards T, Morandini HAE, Rao P (2025): Effect of methylphenidate exposure on glutamate and glutamate-related metabolites in patients with ADHD: a systematic review. J Psychiatr Res. 2025 Sep;189:236-243. doi: 10.1016/j.jpsychires.2025.06.004. PMID: 40532563. REVIEW ↥

  182. Bakhshi S, Tehrani-Doost M, Batouli SAH (2023): Fronto-Cerebellar Neurometabolite Alterations After Methylphenidate in Children and Adolescents With ADHD: A Proton Magnetic Resonance Spectroscopy Study. J Atten Disord. 2023 Feb;27(4):410-422. doi: 10.1177/10870547221146238. PMID: 36635897. ↥

  183. Wiguna T, Guerrero AP, Wibisono S, Sastroasmoro S (2012): Effect of 12-week administration of 20-mg long-acting methylphenidate on Glu/Cr, NAA/Cr, Cho/Cr, and mI/Cr ratios in the prefrontal cortices of school-age children in Indonesia: a study using 1H magnetic resonance spectroscopy (MRS). Clin Neuropharmacol. 2012 Mar-Apr;35(2):81-5. doi: 10.1097/WNF.0b013e3182452572. PMID: 22318191. ↥

  184. Husarova V, Bittsansky M, Ondrejka I, Dobrota D (2014): Prefrontal grey and white matter neurometabolite changes after atomoxetine and methylphenidate in children with attention deficit/hyperactivity disorder: a (1)H magnetic resonance spectroscopy study. Psychiatry Res. 2014 Apr 30;222(1-2):75-83. doi: 10.1016/j.pscychresns.2014.03.003. PMID: 24679996. ↥

  185. Hammerness P, Biederman J, Petty C, Henin A, Moore CM (2012): Brain biochemical effects of methylphenidate treatment using proton magnetic spectroscopy in youth with attention-deficit hyperactivity disorder: a controlled pilot study. CNS Neurosci Ther. 2012 Jan;18(1):34-40. doi: 10.1111/j.1755-5949.2010.00226.x. PMID: 21143432; PMCID: PMC4084790. ↥

  186. Zhang CL, Feng ZJ, Liu Y, Ji XH, Peng JY, Zhang XH, Zhen XC, Li BM (2012): Methylphenidate enhances NMDA-receptor response in medial prefrontal cortex via sigma-1 receptor: a novel mechanism for methylphenidate action. PLoS One. 2012;7(12):e51910. doi: 10.1371/journal.pone.0051910. PMID: 23284812; PMCID: PMC3527396. ↥

  187. Di Miceli M, Gronier B (2015): Psychostimulants and atomoxetine alter the electrophysiological activity of prefrontal cortex neurons, interaction with catecholamine and glutamate NMDA receptors. Psychopharmacology (Berl). 2015 Jun;232(12):2191-205. doi: 10.1007/s00213-014-3849-y. PMID: 25572531. ↥

  188. Urban KR, Li YC, Gao WJ (2013): Treatment with a clinically-relevant dose of methylphenidate alters NMDA receptor composition and synaptic plasticity in the juvenile rat prefrontal cortex. Neurobiol Learn Mem. 2013 Mar;101:65-74. doi: 10.1016/j.nlm.2013.01.004. PMID: 23333502; PMCID: PMC3602399. ↥

  189. Jalloh K, Roeder N, Hamilton J, Delis F, Hadjiargyrou M, Komatsu D, Thanos PK (2021): Chronic oral methylphenidate treatment in adolescent rats promotes dose-dependent effects on NMDA receptor binding. Life Sci. 2021 Jan 1;264:118708. doi: 10.1016/j.lfs.2020.118708. PMID: 33186568. ↥

  190. Prieto-Gómez B, Vázquez-Alvarez AM, Martínez-Peña JL, Reyes-Vázquez C, Yang PB, Dafny N (2005): Methylphenidate and amphetamine modulate differently the NMDA and AMPA glutamatergic transmission of dopaminergic neurons in the ventral tegmental area. Life Sci. 2005 Jun 24;77(6):635-49. doi: 10.1016/j.lfs.2004.10.076. PMID: 15921995. ↥

  191. Zhang DD, Zhang YQ, Zhang XH (2018): Prefrontal AMPA receptors are involved in the effect of methylphenidate on response inhibition in rats. Acta Pharmacol Sin. 2018 Apr;39(4):607-615. doi: 10.1038/aps.2017.138. PMID: 29265108; PMCID: PMC5888683. ↥

  192. Miller EM, Quintero JE, Pomerleau F, Huettl P, Gerhardt GA, Glaser PEA (2019): Chronic Methylphenidate Alters Tonic and Phasic Glutamate Signaling in the Frontal Cortex of a Freely-Moving Rat Model of ADHD. Neurochem Res. 2019 Jan;44(1):89-101. doi: 10.1007/s11064-018-2483-1. PMID: 29397534. ↥

  193. Schmitz F, Pierozan P, Rodrigues AF, Biasibetti H, Coelho DM, Mussulini BH, Pereira MS, Parisi MM, Barbé-Tuana F, de Oliveira DL, Vargas CR, Wyse AT (2016): Chronic Treatment with a Clinically Relevant Dose of Methylphenidate Increases Glutamate Levels in Cerebrospinal Fluid and Impairs Glutamatergic Homeostasis in Prefrontal Cortex of Juvenile Rats. Mol Neurobiol. 2016 May;53(4):2384-96. doi: 10.1007/s12035-015-9219-x. PMID: 26001762. ↥

  194. Chen, Yuan, Sun, Song, Lu, Ni, Han (2019): Metabolomics study of the prefrontal cortex in a rat model of attention deficit hyperactivity disorder reveals the association between cholesterol metabolism disorder and hyperactive behavior. Biochem Biophys Res Commun. 2019 Dec 18. pii: S0006-291X(19)32336-8. doi: 10.1016/j.bbrc.2019.12.016. ↥

  195. Budziszewska, Basta-Kaim, Kubera, Lasoń (2010); [Immunological and endocrinological pattern in ADHD etiopathogenesis]. Przeglad Lekarski [01 Jan 2010, 67(11):1200-1204], PMID:21442976 ↥ ↥

  196. Garre-Morata L, de Haro T, Villén RG, Fernández-López ML, Escames G, Molina-Carballo A, Acuña-Castroviejo D (2024): Changes in Cortisol and in Oxidative/Nitrosative Stress Indicators after ADHD Treatment. Antioxidants (Basel). 2024 Jan 12;13(1):92. doi: 10.3390/antiox13010092. PMID: 38247516; PMCID: PMC10812591. ↥ ↥

  197. van Ruitenbeek, Quaedflieg, Hernaus, Hartogsveld, Smeets (2021): Dopaminergic and noradrenergic modulation of stress-induced alterations in brain activation associated with goal-directed behaviour. J Psychopharmacol. 2021 Sep 14:2698811211044679. doi: 10.1177/02698811211044679. PMID: 34519561. ↥

  198. Wang LJ, Huang YS, Hsiao CC, Chen CK (2017): The Trend in Morning Levels of Salivary Cortisol in Children With ADHD During 6 Months of Methylphenidate Treatment. J Atten Disord. 2017 Feb;21(3):254-261. doi: 10.1177/1087054712466139. PMID: 23223012. ↥

  199. Isaksson J, Hogmark Å, Nilsson KW, Lindblad F (2013): Effects of stimulants and atomoxetine on cortisol levels in children with ADHD. Psychiatry Res. 2013 Oct 30;209(3):740-1. doi: 10.1016/j.psychres.2013.06.011. PMID: 23850434. ↥

  200. Aguado-Rivas R, Checa-Ros A, Fernández-López L, Tortosa-Pinto P, González-Villén R, Contreras-Chova F, Fernández-Ibañez A, Molina-Carballo A (2026): Steroid/thyroid hormones and inflammatory markers in adolescents with ADHD: comparisons with healthy controls and modifications by methylphenidate. Psychiatry Res. 2026 Jun;360:117111. doi: 10.1016/j.psychres.2026.117111. PMID: 41880936. ↥ ↥

  201. Dolder PC, Müller F, Schmid Y, Borgwardt SJ, Liechti ME (2018): Direct comparison of the acute subjective, emotional, autonomic, and endocrine effects of MDMA, methylphenidate, and modafinil in healthy subjects. Psychopharmacology (Berl). 2018 Feb;235(2):467-479. doi: 10.1007/s00213-017-4650-5. PMID: 28551715; PMCID: PMC5813072. ↥ ↥

  202. Lee MS, Yang JW, Ko YH, Han C, Kim SH, Lee MS, Joe SH, Jung IK (2008): Effects of methylphenidate and bupropion on DHEA-S and cortisol plasma levels in attention-deficit hyperactivity disorder. Child Psychiatry Hum Dev. 2008 Jun;39(2):201-9. doi: 10.1007/s10578-007-0081-6. PMID: 17763937. ↥ ↥

  203. Wang LJ, Wu CC, Lee SY, Tsai YF (2014): Salivary neurosteroid levels and behavioural profiles of children with attention-deficit/hyperactivity disorder during six months of methylphenidate treatment. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2014 Aug;24(6):336-40. doi: 10.1089/cap.2013.0122. PMID: 24956271. ↥ ↥

  204. Negrao BL, Bipath P, van der Westhuizen D, Viljoen M (2011): Autonomic correlates at rest and during evoked attention in children with attention-deficit/hyperactivity disorder and effects of methylphenidate. Neuropsychobiology. 2011;63(2):82-91. doi: 10.1159/000317548. PMID: 21178382. ↥

  205. Negrao, Crafford, Viljoen (2009): The effect of sympathomimetic medication on cardiovascular functioning of children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Cardiovasc J Afr. 2009;20(5):296-9 ↥

  206. Hammerness, Wilens, Mick, Spencer, Doyle, McCreary, Becker, Biederman (2009): Cardiovascular effects of longer-term, high-dose OROS methylphenidate in adolescents with attention deficit hyperactivity disorder. J Pediatr. 2009;155(1):84-9, 89.e1 ↥

  207. von http://www.hrv24.de/HRV-Medikamente.htm ↥

  208. Vetter, Elia, Erickson, Berger, Blum, Uzark, Webb (2008): Cardiovascular Monitoring of Children and Adolescents With Heart Disease Receiving Medications for Attention Deficit/Hyperactivity Disorder. A Scientific Statement From the American Heart Association Council on Cardiovascular Disease in the Young Congenital Cardiac Defects Committee and the Council on Cardiovascular Nursing. Circulation. 2008;117:2407-23. ↥

  209. Gianini SHS, Porto AA, Raimundo RD, de Souza IS, Garner DM, Valenti VE (2026): Effect of Methylphenidate on Heart Rate Variability in Children and Adolescents With ADHD: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Am Psychiatr Nurses Assoc. 2026 Jul 01:10783903261456725. doi: 10.1177/10783903261456725. PMID: 42383361. METASTUDY ↥

  210. Buchhorn R, Conzelmann A, Willaschek C, Störk D, Taurines R, Renner TJ (2012): Heart rate variability and methylphenidate in children with ADHD. Atten Defic Hyperact Disord. 2012 Jun;4(2):85-91. doi: 10.1007/s12402-012-0072-8. PMID: 22328340. ↥ ↥

  211. Buchhorn R, Müller C, Willaschek C, Norozi K (2012): How to predict the impact of methylphenidate on cardiovascular risk in children with attention deficit disorder: methylphenidate improves autonomic dysfunction in children with ADHD. ISRN Pharmacol. 2012;2012:170935. doi: 10.5402/2012/170935. PMID: 22530135; PMCID: PMC3316982. ↥

  212. Ozdemir R, Tanır Y, Demir BB, Yılmaz S, Geçkalan Soysal D, Karadeniz C (2024): The effect of long-term use of methylphenidate on cardiac autonomic functions and ventricular arrhythmogenesis: a prospective case-control study. Cardiol Young. 2024 Jan;34(1):32-36. doi: 10.1017/S1047951123001038. PMID: 37138525. ↥

  213. Kim HJ, Yang J, Lee MS (2015): Changes of Heart Rate Variability during Methylphenidate Treatment in Attention-Deficit Hyperactivity Disorder Children: A 12-Week Prospective Study. Yonsei Med J. 2015 Sep;56(5):1365-71. doi: 10.3349/ymj.2015.56.5.1365. PMID: 26256981; PMCID: PMC4541668. ↥

  214. Morris SSJ, Musser ED, Tenenbaum RB, Ward AR, Raiker JS, Coles EK (2022): Methylphenidate Improves Autonomic Functioning among Youth with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Res Child Adolesc Psychopathol. 2022 May;50(5):591-603. doi: 10.1007/s10802-021-00870-5. PMID: 34613513; PMCID: PMC8983789. ↥ ↥

  215. Conzelmann A, Gerdes AB, Mucha RF, Weyers P, Lesch KP, Bähne CG, Fallgatter AJ, Renner TJ, Warnke A, Romanos M, Pauli P (2014): Autonomic hypoactivity in boys with attention-deficit/hyperactivity disorder and the influence of methylphenidate. World J Biol Psychiatry. 2014 Jan;15(1):56-65. doi: 10.3109/15622975.2013.829584. PMID: 24410179. ↥

  216. Wainstein G, Rojas-Líbano D, Crossley NA, Carrasco X, Aboitiz F, Ossandón T (2017): Pupil Size Tracks Attentional Performance In Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Sci Rep. 2017 Aug 15;7(1):8228. doi: 10.1038/s41598-017-08246-w. PMID: 28811624; PMCID: PMC5557799. ↥

  217. Groen Y, Mulder LJ, Wijers AA, Minderaa RB, Althaus M (2009): Methylphenidate improves diminished error and feedback sensitivity in ADHD: An evoked heart rate analysis. Biol Psychol. 2009 Sep;82(1):45-53. doi: 10.1016/j.biopsycho.2009.05.004. PMID: 19464338. ↥

  218. Wang LJ, Chou MC, Chou WJ, Lee MJ, Lin PY, Lee SY, Lee YH (2017): Does Methylphenidate Reduce Testosterone Levels in Humans? A Prospective Study in Children with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Int J Neuropsychopharmacol. 2017 Mar 01;20(3):219-227. doi: 10.1093/ijnp/pyw101. PMID: 27816940; PMCID: PMC5408967. ↥

  219. Wang LJ, Huang YH, Chou WJ, Lee SY, Tsai CS, Lee MJ, Chou MC (2021): Potential disturbance of methylphenidate of gonadal hormones or pubescent development in patients with attention-deficit/hyperactivity disorder: A twelve-month follow-up study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2021 Jun 08;108:110181. doi: 10.1016/j.pnpbp.2020.110181. PMID: 33227299. ↥

  220. Molina-Carballo, Cubero-Millán, Fernández-López, Checa-Ros, Machado-Casas, Jerez-Calero, Blanca-Jover, Cantarero-Malagón, Uberos, Muñoz-Hoyos (2021): Methylphenidate ameliorates the homeostatic balance between levels of kynurenines in ADHD children. Psychiatry Res. 2021 Jun 17;303:114060. doi: 10.1016/j.psychres.2021.114060. PMID: 34175711. n = 179 ↥

  221. Trott, Wirth (2000): die Pharmakotherapie der hyperkinetischen Störungen; in: Steinhausen (Herausgeber) hyperkinetischen Störungen bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen, 2. Aufl., Seite 211 ↥ ↥

  222. Sezen H, Kandemir H, Savik E, Basmacı Kandemir S, Kilicaslan F, Bilinc H, Aksoy N (2016): Increased oxidative stress in children with attention deficit hyperactivity disorder. Redox Rep. 2016 Nov;21(6):248-53. doi: 10.1080/13510002.2015.1116729. PMID: 26886057; PMCID: PMC6837712. ↥

  223. Kul M, Unal F, Kandemir H, Sarkarati B, Kilinc K, Kandemir SB (2015): Evaluation of Oxidative Metabolism in Child and Adolescent Patients with Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Psychiatry Investig. 2015 Jul;12(3):361-6. doi: 10.4306/pi.2015.12.3.361. PMID: 26207130; PMCID: PMC4504919. ↥

  224. Gomes KM, Inácio CG, Valvassori SS, Réus GZ, Boeck CR, Dal-Pizzol F, Quevedo J (2009): Superoxide production after acute and chronic treatment with methylphenidate in young and adult rats. Neurosci Lett. 2009 Nov 6;465(1):95-8. doi: 10.1016/j.neulet.2009.08.060. PMID: 19716398. ↥ ↥

  225. Sanches ES, Leitão RA, Baptista FI, Mota SI, Caldeira MV, Oliveira PJ, Ambrósio AF, Fernandes R, Silva AP (2025): Methylphenidate triggers retinal oxidative stress and mitochondrial dysfunction under physiological conditions but has beneficial effects in inflammatory settings. Neuropharmacology. 2025 Nov 15;279:110623. doi: 10.1016/j.neuropharm.2025.110623. PMID: 40752585. ↥ ↥

  226. Novo JP, Muga M, Lourenço T, Sanches ES, Leitão RA, Silva AP (2023): Dichotomous effect of methylphenidate on microglia and astrocytes: Insights from in vitro and animal studies. Toxicol Lett. 2023 Nov 01;389:1-10. doi: 10.1016/j.toxlet.2023.10.008. PMID: 37844808. ↥ ↥

  227. Altunkılıc EF, Alnak A, Karacetın G, Eroglu Iclı H, Kayan Ocakoglu B, Gurel Fıcıcıoglu IE (2026): The Effect of Methylphenidate Treatment on Oxidative Stress Levels in Children Diagnosed with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: An Observational Study. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2026 May;36(4):200-209. doi: 10.1177/10445463261436792. PMID: 41873451. ↥

  228. Sinningen K, Emons B, Böhme P, Juckel G, Hanusch B, Beckmann B, Tsikas D, Lücke T (2023): l-Arginine/nitric oxide pathway and oxidative stress in adults with ADHD: Effects of methylphenidate treatment. Nitric Oxide. 2023 Sep 01;138-139:64-69. doi: 10.1016/j.niox.2023.06.006. PMID: 37392928. ↥

  229. Comim CM, Gomes KM, Réus GZ, Petronilho F, Ferreira GK, Streck EL, Dal-Pizzol F, Quevedo J (2014): Methylphenidate treatment causes oxidative stress and alters energetic metabolism in an animal model of attention-deficit hyperactivity disorder. Acta Neuropsychiatr. 2014 Apr;26(2):96-103. doi: 10.1017/neu.2013.35. PMID: 24855887. ↥

  230. Oakes HV, Ketchem S, Hall AN, Ensley T, Archibald KM, Pond BB (2019): Chronic methylphenidate induces increased quinone production and subsequent depletion of the antioxidant glutathione in the striatum. Pharmacol Rep. 2019 Dec;71(6):1289-1292. doi: 10.1016/j.pharep.2019.08.003. PMID: 31693968. ↥

  231. Foschiera LN, Schmitz F, Wyse ATS (2022): Evidence of methylphenidate effect on mitochondria, redox homeostasis, and inflammatory aspects: Insights from animal studies. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2022 Jun 08;116:110518. doi: 10.1016/j.pnpbp.2022.110518. PMID: 35092763. REVIEW ↥ ↥

  232. Jîtcă G, Mehelean IE, Maier AN, Jîtcă CM (2025): Methylphenidate and Its Impact on Redox Balance and Behavior. J Xenobiot. 2025 Sep 30;15(5). doi: 10.3390/jox15050157. PMID: 41149743; PMCID: PMC12565610. REVIEW ↥

  233. Ouadih-Moran M, Muñoz-Hoyos A, D’Marco L, Molina-Carballo A, Seiquer I, Checa-Ros A (2023): Is S100B Involved in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD)? Comparisons with Controls and Changes Following a Triple Therapy Containing Methylphenidate, Melatonin and ω-3 PUFAs. Nutrients. 2023 Jan 31;15(3):712. doi: 10.3390/nu15030712. PMID: 36771418. ↥

  234. Carias E, Hamilton J, Robison LS, Delis F, Eiden R, Quattrin T, Hadjiargyrou M, Komatsu D, Thanos PK (2018): Chronic oral methylphenidate treatment increases microglial activation in rats. J Neural Transm (Vienna). 2018 Dec;125(12):1867-1875. doi: 10.1007/s00702-018-1931-z. PMID: 30238340; PMCID: PMC6526704. ↥

  235. Pereira-Sanchez V, Franco AR, Vieira D, de Castro-Manglano P, Soutullo C, Milham MP, Castellanos FX (2021): Systematic Review: Medication Effects on Brain Intrinsic Functional Connectivity in Patients With Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2021 Feb;60(2):222-235. doi: 10.1016/j.jaac.2020.10.013. PMID: 33137412. REVIEW ↥

  236. Parlatini V, Bellato A, Murphy D, Cortese S (2024): From neurons to brain networks, pharmacodynamics of stimulant medication for ADHD. Neurosci Biobehav Rev. 2024 Sep;164:105841. doi: 10.1016/j.neubiorev.2024.105841. PMID: 39098738. REVIEW ↥

  237. Zimmer L (2017): Contribution of Clinical Neuroimaging to the Understanding of the Pharmacology of Methylphenidate. Trends Pharmacol Sci. 2017 Jul;38(7):608-620. doi: 10.1016/j.tips.2017.04.001. PMID: 28450072. REVIEW ↥

  238. Markovska-Simoska, Pop-Jordanova, Pop-Jordanov (2019): Inter- and Intra-Hemispheric EEG Coherence Study in Adults with Neuropsychiatric Disorders. Pril (Makedon Akad Nauk Umet Odd Med Nauki). 2018 Dec 1;39(2-3):5-19. doi: 10.2478/prilozi-2018-0037. ↥

  239. Nugiel T, Fogleman ND, Sheridan MA, Cohen JR (2025): Methylphenidate stabilizes dynamic brain network organization during tasks probing attention and reward processing in stimulant-naïve children with ADHD. medRxiv [Preprint]. 2025 Jan 28:2025.01.27.25321175. doi: 10.1101/2025.01.27.25321175. PMID: 39974117; PMCID: PMC11838951. ↥

  240. Rubinson, Horowitz, Naim-Feil, Gothelf, Moses, Levit-Binnun (2019): EEG functional networks reveal global effects of Methylphenidate in youth with Attention Deficit/Hyperactivity Disorder. Brain Connect. 2019 Mar 28. doi: 10.1089/brain.2018.0630. ↥

  241. Silk TJ, Malpas C, Vance A, Bellgrove MA (2017): The effect of single-dose methylphenidate on resting-state network functional connectivity in ADHD. Brain Imaging Behav. 2017 Oct;11(5):1422-1431. doi: 10.1007/s11682-016-9620-8. PMID: 27734305. ↥

  242. An L, Cao XH, Cao QJ, Sun L, Yang L, Zou QH, Katya R, Zang YF, Wang YF (2013): Methylphenidate normalizes resting-state brain dysfunction in boys with attention deficit hyperactivity disorder. Neuropsychopharmacology. 2013 Jun;38(7):1287-95. doi: 10.1038/npp.2013.27. PMID: 23340519; PMCID: PMC3656372. ↥

  243. Rubia K, Halari R, Cubillo A, Mohammad AM, Brammer M, Taylor E (2009): Methylphenidate normalises activation and functional connectivity deficits in attention and motivation networks in medication-naïve children with ADHD during a rewarded continuous performance task. Neuropharmacology. 2009 Dec;57(7-8):640-52. doi: 10.1016/j.neuropharm.2009.08.013. PMID: 19715709. ↥

  244. Kowalczyk OS, Cubillo AI, Criaud M, Giampietro V, O’Daly OG, Mehta MA, Rubia K (2023): Single-dose effects of methylphenidate and atomoxetine on functional connectivity during an n-back task in boys with ADHD. Psychopharmacology (Berl). 2023 Oct;240(10):2045-2060. doi: 10.1007/s00213-023-06422-7. PMID: 37500785; PMCID: PMC10506949. ↥

  245. Henry TR, Fogleman ND, Nugiel T, Cohen JR (2022): Effect of methylphenidate on functional controllability: a preliminary study in medication-naïve children with ADHD. Transl Psychiatry. 2022 Dec 17;12(1):518. doi: 10.1038/s41398-022-02283-4. PMID: 36528602; PMCID: PMC9759578. ↥

  246. Kaiser A, Broeder C, Cohen JR, Douw L, Reneman L, Schrantee A (2022): Effects of a single-dose methylphenidate challenge on resting-state functional connectivity in stimulant-treatment naive children and adults with ADHD. Hum Brain Mapp. 2022 Oct 15;43(15):4664-4675. doi: 10.1002/hbm.25981. PMID: 35781371; PMCID: PMC9491277. ↥

  247. Yoo JH, Kim D, Choi J, Jeong B (2018): Treatment effect of methylphenidate on intrinsic functional brain network in medication-naïve ADHD children: A multivariate analysis. Brain Imaging Behav. 2018 Apr;12(2):518-531. doi: 10.1007/s11682-017-9713-z. PMID: 28417219. ↥

  248. Vansina E, Douw L, Kaiser A, van der Pal Z, Boucherie DE, De Vries TJ, Pattij T, Cohen JR, Hoekstra PJ, Reneman L, Schrantee A (2025): Effects of 4-Month Methylphenidate Treatment on Functional Connectivity in Attention-Deficit Hyperactivity Disorder. medRxiv [Preprint]. 2025 Aug 29:2025.08.27.25334547. doi: 10.1101/2025.08.27.25334547. PMID: 40909826; PMCID: PMC12407672. ↥ ↥

  249. Kaminski A, Xie H, Hawkins B, Vaidya CJ (2024): Change in striatal functional connectivity networks across 2 years due to stimulant exposure in childhood ADHD: results from the ABCD sample. Transl Psychiatry. 2024 Nov 6;14(1):463. doi: 10.1038/s41398-024-03165-7. Erratum in: Transl Psychiatry. 2026 Apr 29;16(1):237. doi: 10.1038/s41398-026-04051-0. PMID: 39505862; PMCID: PMC11541585. ↥

  250. Mueller S, Costa A, Keeser D, Pogarell O, Berman A, Coates U, Reiser MF, Riedel M, Möller HJ, Ettinger U, Meindl T (2014): The effects of methylphenidate on whole brain intrinsic functional connectivity. Hum Brain Mapp. 2014 Nov;35(11):5379-88. doi: 10.1002/hbm.22557. PMID: 24862742; PMCID: PMC6869774. ↥

  251. Gorka AX, Lago TR, Balderston N, Torrisi S, Fuchs B, Grillon C, Ernst M (2020): Intrinsic connections between thalamic sub-regions and the lateral prefrontal cortex are differentially impacted by acute methylphenidate. Psychopharmacology (Berl). 2020 Jun;237(6):1873-1883. doi: 10.1007/s00213-020-05505-z. PMID: 32307560; PMCID: PMC7437544. ↥

  252. Farr OM, Zhang S, Hu S, Matuskey D, Abdelghany O, Malison RT, Li CS (2014): The effects of methylphenidate on resting-state striatal, thalamic and global functional connectivity in healthy adults. Int J Neuropsychopharmacol. 2014 Aug;17(8):1177-91. doi: 10.1017/S1461145714000674. PMID: 24825078; PMCID: PMC4506752. ↥

  253. Rosenberg MD, Zhang S, Hsu WT, Scheinost D, Finn ES, Shen X, Constable RT, Li CS, Chun MM (2016): Methylphenidate Modulates Functional Network Connectivity to Enhance Attention. J Neurosci. 2016 Sep 14;36(37):9547-57. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1746-16.2016. PMID: 27629707; PMCID: PMC5039242. ↥

  254. Manza P, Tomasi D, Vines L, Sotelo D, Yonga MV, Wang GJ, Volkow ND (2024): Brain connectivity changes to fast versus slow dopamine increases. Neuropsychopharmacology. 2024 May;49(6):924-932. doi: 10.1038/s41386-024-01803-8. PMID: 38326458; PMCID: PMC11039764. ↥

  255. Tomasi D, Manza P, Yan W, Shokri-Kojori E, Demiral ŞB, Yonga MV, McPherson K, Biesecker C, Dennis E, Johnson A, Zhang R, Wang GJ, Volkow ND (2023): Examining the role of dopamine in methylphenidate’s effects on resting brain function. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Dec 26;120(52):e2314596120. doi: 10.1073/pnas.2314596120. PMID: 38109535; PMCID: PMC10756194. ↥

  256. Kay BP, Wheelock MD, Siegel JS, Raut RV, Chauvin RJ, Metoki A, Rajesh A, Eck A, Pollaro J, Wang A, Suljic V, Adeyemo B, Baden NJ, Scheidter KM, Monk JS, Whiting FI, Ramirez-Perez N, Krimmel SR, Shinohara RT, Tervo-Clemmens B, Hermosillo RJM, Nelson SM, Hendrickson TJ, Madison T, Moore LA, Miranda-Domínguez Ó, Randolph A, Feczko E, Roland JL, Nicol GE, Laumann TO, Marek S, Gordon EM, Raichle ME, Barch DM, Fair DA, Dosenbach NUF (2025): Stimulant medications affect arousal and reward, not attention networks. Cell. 2025 Dec 24;188(26):7529-7546.e20. doi: 10.1016/j.cell.2025.11.039. PMID: 41448140; PMCID: PMC12834599. ↥

  257. Pretzsch CM, Parlatini V, Murphy D (2025): Single-dose methylphenidate induces shift in functional connectivity associated with positive longer term clinical response in adult attention-deficit/hyperactivity disorder. Sci Rep. 2025 Feb 17;15(1):5794. doi: 10.1038/s41598-025-87204-3. PMID: 39962109; PMCID: PMC11833068. ↥

  258. Ulrich M, Heckel K, Kölle M, Grön G (2022): Methylphenidate Differentially Affects Intrinsic Functional Connectivity of the Salience Network in Adult ADHD Treatment Responders and Non-Responders. Biology (Basel). 2022 Sep 06;11(9):1320. doi: 10.3390/biology11091320. PMID: 36138799; PMCID: PMC9495306. ↥

  259. Norman LJ, Sudre G, Bouyssi-Kobar M, Sharp W, Shaw P (2021): A Longitudinal Study of Resting-State Connectivity and Response to Psychostimulant Treatment in ADHD. Am J Psychiatry. 2021 Aug 01;178(8):744-751. doi: 10.1176/appi.ajp.2021.20091342. PMID: 34086483; PMCID: PMC8528221. ↥

  260. Liddle, Hollis, Batty, Groom, Totman, Liotti, Scerif, Liddle (2011): Task-related default mode network modulation and inhibitory control in ADHD: effects of motivation and methylphenidate. J Child Psychol Psychiatry. 2011 Jul;52(7):761-71. doi: 10.1111/j.1469-7610.2010.02333.x. ↥

  261. Santos PH, Goncalves R, Pedroso S (2019): How does methylphenidate affect default mode network? A systematic review. Rev Neurol. 2019 May 16;68(10):417-425. doi: 10.33588/rn.6810.2018487. PMID: 31070233. REVIEW ↥

  262. Battel L, Kieling RR, Kieling C, Anés M, Aurich NK, da Costa JC, Rohde LA, Franco AR (2016): Intrinsic Brain Connectivity Following Long-Term Treatment with Methylphenidate in Children with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2016 Aug;26(6):555-61. doi: 10.1089/cap.2015.0221. PMID: 27027427. ↥

  263. Querne L, Fall S, Le Moing AG, Bourel-Ponchel E, Delignières A, Simonnot A, de Broca A, Gondry-Jouet C, Boucart M, Berquin P (2017): Effects of Methylphenidate on Default-Mode Network/Task-Positive Network Synchronization in Children With ADHD. J Atten Disord. 2017 Dec;21(14):1208-1220. doi: 10.1177/1087054713517542. PMID: 24420764. ↥

  264. Picon FA, Sato JR, Anés M, Vedolin LM, Mazzola AA, Valentini BB, Cupertino RB, Karam RG, Victor MM, Breda V, Silva K, da Silva N, Bau CHD, Grevet EH, Rohde LAP (2020): Methylphenidate Alters Functional Connectivity of Default Mode Network in Drug-Naive Male Adults With ADHD. J Atten Disord. 2020 Feb;24(3):447-455. doi: 10.1177/1087054718816822. PMID: 30526190. ↥

  265. Daood M, Magal N, Peled-Avron L, Nevat M, Ben-Hayun R, Aharon-Peretz J, Tomer R, Admon R (2024): Graph analysis uncovers an opposing impact of methylphenidate on connectivity patterns within default mode network sub-divisions. Behav Brain Funct. 2024 Jun 20;20(1):15. doi: 10.1186/s12993-024-00242-1. PMID: 38902791; PMCID: PMC11191242. ↥

  266. Mizuno Y, Cai W, Supekar K, Makita K, Takiguchi S, Silk TJ, Tomoda A, Menon V (2022): Methylphenidate Enhances Spontaneous Fluctuations in Reward and Cognitive Control Networks in Children With Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging. 2022 Oct 23:S2451-9022(22)00247-6. doi: 10.1016/j.bpsc.2022.10.001. PMID: 36717325. ↥

  267. Ramaekers JG, Evers EA, Theunissen EL, Kuypers KP, Goulas A, Stiers P (2013): Methylphenidate reduces functional connectivity of nucleus accumbens in brain reward circuit. Psychopharmacology (Berl). 2013 Sep;229(2):219-26. doi: 10.1007/s00213-013-3105-x. PMID: 23604336. ↥

  268. Mizuno K, Yoneda T, Komi M, Hirai T, Watanabe Y, Tomoda A (2013): Osmotic release oral system-methylphenidate improves neural activity during low reward processing in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. Neuroimage Clin. 2013;2:366-76. doi: 10.1016/j.nicl.2013.03.004. PMID: 24179790; PMCID: PMC3777787. ↥

  269. Rubinson, Horowitz, Naim-Feil, Gothelf, Levit-Binnun, Moses (2019): Effects of methylphenidate on the ERP amplitude in youth with ADHD: A double-blind placebo-controlled cross-over EEG study. PLoS One. 2019 May 31;14(5):e0217383. doi: 10.1371/journal.pone.0217383. eCollection 2019. ↥ ↥

  270. Quinn DM, Earley C, Scarlat IM, Whelan R, McGrath J (2026): Electroencephalographic Signatures of Methylphenidate in ADHD: A Systematic Review and 10 Recommendations for Future Research. J Atten Disord. 2026 Sep 08. doi: 10.1177/10870547261483457. PMID: 42708537. REVIEW ↥ ↥

  271. Peisch V, Rutter T, Wilkinson CL, Arnett AB (2021): Sensory processing and P300 event-related potential correlates of stimulant response in children with attention-deficit/hyperactivity disorder: A critical review. Clin Neurophysiol. 2021 Apr;132(4):953-966. doi: 10.1016/j.clinph.2021.01.015. PMID: 33677205; PMCID: PMC7981253. REVIEW ↥ ↥

  272. C R Barroso B, Mendonça F, Mazer P, Prata C, Pinto JO (2025): Methylphenidate and P300 in attention deficit hyperactivity disorder: A systematic review and meta-analysis. Int J Psychophysiol. 2025 May;211:112553. doi: 10.1016/j.ijpsycho.2025.112553. PMID: 40064448. METASTUDY, k = 13 bzw. 17 ↥ ↥

  273. Winsberg BG, Javitt DC, Silipo GS (1997): Electrophysiological indices of information processing in methylphenidate responders. Biol Psychiatry. 1997 Sep 15;42(6):434-45. doi: 10.1016/s0006-3223(96)00429-5. PMID: 9285079. ↥

  274. Aasen IE, Øgrim G, Kropotov J, Brunner JF (2018): Methylphenidate selectively modulates one sub-component of the no-go P3 in pediatric ADHD medication responders. Biol Psychol. 2018 Apr;134:30-38. doi: 10.1016/j.biopsycho.2018.02.011. PMID: 29476840. ↥

  275. Janssen TW, Bink M, Geladé K, van Mourik R, Maras A, Oosterlaan J (2016): A randomized controlled trial into the effects of neurofeedback, methylphenidate, and physical activity on EEG power spectra in children with ADHD. J Child Psychol Psychiatry. 2016 May;57(5):633-44. doi: 10.1111/jcpp.12517. PMID: 26748531. ↥ ↥ ↥

  276. Skirrow C, McLoughlin G, Banaschewski T, Brandeis D, Kuntsi J, Asherson P (2015): Normalisation of frontal theta activity following methylphenidate treatment in adult attention-deficit/hyperactivity disorder. Eur Neuropsychopharmacol. 2015 Jan;25(1):85-94. doi: 10.1016/j.euroneuro.2014.09.015. PMID: 25435084. ↥

  277. Michelini G, Lenartowicz A, Diaz-Fong JP, Bilder RM, McGough JJ, McCracken JT, Loo SK (2023): Methylphenidate, Guanfacine, and Combined Treatment Effects on Electroencephalography Correlates of Spatial Working Memory in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2023 Jan;62(1):37-47. doi: 10.1016/j.jaac.2022.06.017. PMID: 35963558; PMCID: PMC10829974. ↥

  278. Thomas BL, Viljoen M (2016): EEG Brain Wave Activity at Rest and during Evoked Attention in Children with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder and Effects of Methylphenidate. Neuropsychobiology. 2016;73(1):16-22. doi: 10.1159/000441523. PMID: 26812442. ↥

  279. Loo SK, Bilder RM, Cho AL, Sturm A, Cowen J, Walshaw P, Levitt J, Del’Homme M, Piacentini J, McGough JJ, McCracken JT (2016): Effects of d-Methylphenidate, Guanfacine, and Their Combination on Electroencephalogram Resting State Spectral Power in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2016 Aug;55(8):674-682.e1. doi: 10.1016/j.jaac.2016.04.020. PMID: 27453081; PMCID: PMC5003618. ↥

  280. Cooper RE, Skirrow C, Tye C, McLoughlin G, Rijsdijk F, Banaschweski T, Brandeis D, Kuntsi J, Asherson P (2014): The effect of methylphenidate on very low frequency electroencephalography oscillations in adult ADHD. Brain Cogn. 2014 Apr;86:82-9. doi: 10.1016/j.bandc.2014.02.001. PMID: 24594658. ↥

  281. Jarczok TA, Haase R, Bluschke A, Thiemann U, Bender S (2019): Bereitschaftspotential and lateralized readiness potential in children with attention deficit hyperactivity disorder: altered motor system activation and effects of methylphenidate. Eur Neuropsychopharmacol. 2019 Aug;29(8):960-970. doi: 10.1016/j.euroneuro.2019.05.003. PMID: 31280897. ↥

  282. Wang A, Yang H, Yang Y, Yang J, Yang X, Wen Q, Wang Q, Liu H, Luo R (2025): Neural markers of methylphenidate response in children with attention deficit hyperactivity disorder and the impact on executive function. Front Psychiatry. 2025;16:1475889. doi: 10.3389/fpsyt.2025.1475889. PMID: 40182201; PMCID: PMC11966463. ↥

  283. Loo SK, Hopfer C, Teale PD, Reite ML (2004): EEG correlates of methylphenidate response in ADHD: association with cognitive and behavioral measures. J Clin Neurophysiol. 2004;21(6):457-64. doi: 10.1097/01.wnp.0000150890.14421.9a. PMID: 15622134. ↥

  284. Dupuy FE, Clarke AR, Barry RJ, McCarthy R, Selikowitz M (2008): EEG coherence in girls with attention-deficit/hyperactivity disorder: stimulant effects in good responders. Int J Psychophysiol. 2008 Dec;70(3):151-7. doi: 10.1016/j.ijpsycho.2008.07.012. PMID: 18708101. ↥

  285. Takahara Y, Ota T, Nakanishi Y, Ueda S, Jurica P, Struzik ZR, Nishitomi K, Iida J, Kishimoto T, Cichocki A, Hasegawa M, Ogawa K (2023): Exploration of electroencephalogram response to MPH treatment in ADHD patients. Psychiatry Res Neuroimaging. 2023 Jul;332:111631. doi: 10.1016/j.pscychresns.2023.111631. PMID: 37030146. ↥

  286. Loo SK, Specter E, Smolen A, Hopfer C, Teale PD, Reite ML (2003): Functional effects of the DAT1 polymorphism on EEG measures in ADHD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2003 Aug;42(8):986-93. doi: 10.1097/01.CHI.0000046890.27264.88. PMID: 12874502. ↥

  287. Nakao, Radua, Rubia, Mataix-Cols (2011): Gray matter volume abnormalities in ADHD: voxel-based meta-analysis exploring the effects of age and stimulant medication. Am J Psychiatry. 2011 Nov;168(11):1154-63. doi: 10.1176/appi.ajp.2011.11020281. 14 Studien mit n = 722 ↥ ↥

  288. Frodl, Skokauskas (2012): Meta-analysis of structural MRI studies in children and adults with attention deficit hyperactivity disorder indicates treatment effects. Acta Psychiatr Scand. 2012 Feb;125(2):114-26. doi: 10.1111/j.1600-0447.2011.01786.x. ↥ ↥ ↥

  289. King, Floren, Kharas, Thomas, Dafny (2019): Glutaminergic signaling in the caudate nucleus is required for behavioral sensitization to methylphenidate. Pharmacol Biochem Behav. 2019 Sep;184:172737. doi: 10.1016/j.pbb.2019.172737. ↥

  290. Teicher, Anderson, Polcari, Glod, Maas, Renshaw (2000): Functional deficits in basal ganglia of children with attention-deficit/hyperactivity disorder shown with functional magnetic resonance imaging relaxometry.Nat Med. 2000 Apr;6(4):470-3. ↥

  291. Rubia, Alegria, Cubillo, Smith, Brammer, Radua (2014): Effects of stimulants on brain function in attention-deficit/hyperactivity disorder: a systematic review and meta-analysis. Biol Psychiatry. 2014 Oct 15;76(8):616-28. doi: 10.1016/j.biopsych.2013.10.016. 14 Studien mit n = 222 REVIEW ↥ ↥

  292. Matochik JA, Nordahl TE, Gross M, Semple WE, King AC, Cohen RM, Zametkin AJ (1993): Effects of acute stimulant medication on cerebral metabolism in adults with hyperactivity. Neuropsychopharmacology. 1993 Jun;8(4):377-86. doi: 10.1038/npp.1993.38. PMID: 8512624. ↥

  293. Matochik, Liebenauer, King, Szymanski, Cohen, Zametkin (1994): Cerebral glucose metabolism in adults with attention deficit hyperactivity disorder after chronic stimulant treatment. Am J Psychiatry 151: 658–664; Achtung, geringes N von 37; Vorsicht, geringe Stichprobe mit n = 19; zitiert nach Edel, Vollmoeller (2006): Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung bei Erwachsenen, Springer, Seite 10 ↥

  294. Yan W, Demiral ŞB, Tomasi D, Zhang R, Manza P, Wang GJ, Volkow ND (2025): Methylphenidate promotes a frontoparietal-dominant brain state improving cognitive performance: a randomized trial. J Neurosci. 2025 Mar 18;45(17):e1693242025. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1693-24.2025. PMID: 40101961; PMCID: PMC12019111. ↥

  295. Spencer, Brown, Seidman, Valera, Makris, Lomedico, Faraone, Biederman (2013) Effect of psychostimulants on brain structure and function in ADHD: a qualitative literature review of magnetic resonance imaging-based neuroimaging studies. J Clin Psychiatry. 2013 Sep;74(9):902-17. doi: 10.4088/JCP.12r08287. REVIEW ↥

  296. Venkataraman, Claussen, Kharas, Dafny (2020): The prefrontal cortex and the caudate nucleus respond conjointly to methylphenidate (Ritalin). Concomitant behavioral and neuronal recording study. Brain Res Bull. 2020 Jan 24;157:77-89. doi: 10.1016/j.brainresbull.2019.10.009. PMID: 31987926. ↥

  297. van der Pal Z, Reneman L, Mutsaerts HJMM, Kaiser A, Bottelier MA, Geurts HM, Schrantee A (2025): Association between long-term stimulant treatment and the functional brain response to methylphenidate in adolescents and adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2025 Dec 20;143:111545. doi: 10.1016/j.pnpbp.2025.111545. PMID: 41173167. ↥

  298. Czerniak SM, Sikoglu EM, King JA, Kennedy DN, Mick E, Frazier J, Moore CM (2013): Areas of the brain modulated by single-dose methylphenidate treatment in youth with ADHD during task-based fMRI: a systematic review. Harv Rev Psychiatry. 2013;21(3):151-62. doi: 10.1097/HRP.0b013e318293749e. PMID: 23660970; PMCID: PMC4103657. REVIEW ↥

  299. Pan N, Ma T, Liu Y, Zhang S, Hu S, Shekara A, Cao H, Gong Q, Chen Y (2024): Overlapping and differential neuropharmacological mechanisms of stimulants and nonstimulants for attention-deficit/hyperactivity disorder: a comparative neuroimaging analysis. Psychol Med. 2024 Dec;54(16):4676-4690. doi: 10.1017/S003329172400285X. PMID: 39806554; PMCID: PMC11769909. METASTUDY, k = 28, N = 855 ↥ ↥

  300. Hart H, Radua J, Nakao T, Mataix-Cols D, Rubia K (2013): Meta-analysis of functional magnetic resonance imaging studies of inhibition and attention in attention-deficit/hyperactivity disorder: exploring task-specific, stimulant medication, and age effects. JAMA Psychiatry. 2013 Feb;70(2):185-98. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2013.277. PMID: 23247506. METASTUDY, k = 21 bzw. 13 Datensätze ↥

  301. Rubia K, Halari R, Cubillo A, Smith AB, Mohammad AM, Brammer M, Taylor E (2011): Methylphenidate normalizes fronto-striatal underactivation during interference inhibition in medication-naïve boys with attention-deficit hyperactivity disorder. Neuropsychopharmacology. 2011 Jul;36(8):1575-86. doi: 10.1038/npp.2011.30. PMID: 21451498; PMCID: PMC3116801. ↥

  302. Kowalczyk OS, Cubillo AI, Smith A, Barrett N, Giampietro V, Brammer M, Simmons A, Rubia K (2019): Methylphenidate and atomoxetine normalise fronto-parietal underactivation during sustained attention in ADHD adolescents. Eur Neuropsychopharmacol. 2019 Oct;29(10):1102-1116. doi: 10.1016/j.euroneuro.2019.07.139. PMID: 31358436. ↥

  303. Monden Y, Dan H, Nagashima M, Dan I, Tsuzuki D, Kyutoku Y, Gunji Y, Yamagata T, Watanabe E, Momoi MY (2012): Right prefrontal activation as a neuro-functional biomarker for monitoring acute effects of methylphenidate in ADHD children: An fNIRS study. Neuroimage Clin. 2012;1(1):131-40. doi: 10.1016/j.nicl.2012.10.001. PMID: 24179746; PMCID: PMC3757725. ↥

  304. Bottelier MA, Schrantee A, Ferguson B, Tamminga HGH, Bouziane C, Kooij JJS, de Ruiter MB, Reneman L (2017): Age-dependent effects of acute methylphenidate on amygdala reactivity in stimulant treatment-naive patients with Attention Deficit/Hyperactivity Disorder. Psychiatry Res Neuroimaging. 2017 Nov 30;269:36-42. doi: 10.1016/j.pscychresns.2017.09.009. PMID: 28938219. ↥

  305. Schulz KP, Fan J, Bédard AC, Clerkin SM, Ivanov I, Tang CY, Halperin JM, Newcorn JH (2012): Common and unique therapeutic mechanisms of stimulant and nonstimulant treatments for attention-deficit/hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry. 2012 Sep;69(9):952-61. doi: 10.1001/archgenpsychiatry.2011.2053. PMID: 22945622; PMCID: PMC12858410. ↥

  306. Shen F, Zhou H (2025): Effects of methylphenidate on children with attention deficit hyperactivity disorder: a study using clinical and multimodal approaches including go/no-go task and functional near-infrared spectroscopy. Front Pharmacol. 2025;16:1726716. doi: 10.3389/fphar.2025.1726716. PMID: 41446796; PMCID: PMC12723010. ↥

  307. Kaiser A, Bottelier MA, de Ruiter MB, Solleveld MM, Tamminga HGH, Bouziane C, Geurts HM, Lindauer RJL, Kooij JJS, Lucassen PJ, Schrantee A, Reneman L (2021): Effects of prolonged methylphenidate treatment on amygdala reactivity and connectivity: a randomized controlled trial in stimulant treatment-naive, male participants with ADHD. Psychoradiology. 2021 Sep;1(3):152-163. doi: 10.1093/psyrad/kkab013. PMID: 38665807; PMCID: PMC10917223. ↥

  308. Kronenberg G, Ende G, Alm B, Deuschle M, Heuser I, Colla M (2008): Increased NAA and reduced choline levels in the anterior cingulum following chronic methylphenidate. A spectroscopic test-retest study in adult ADHD. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2008 Oct;258(7):446-50. doi: 10.1007/s00406-008-0810-2. PMID: 18330668. ↥

  309. Ivanov I, Liu X, Clerkin S, Schulz K, Fan J, Friston K, London ED, Schwartz J, Newcorn JH (2014): Methylphenidate and brain activity in a reward/conflict paradigm: role of the insula in task performance. Eur Neuropsychopharmacol. 2014 Jun;24(6):897-906. doi: 10.1016/j.euroneuro.2014.01.017. PMID: 24491951. ↥

  310. Marquand AF, De Simoni S, O’Daly OG, Williams SC, Mourão-Miranda J, Mehta MA (2011): Pattern classification of working memory networks reveals differential effects of methylphenidate, atomoxetine, and placebo in healthy volunteers. Neuropsychopharmacology. 2011 May;36(6):1237-47. doi: 10.1038/npp.2011.9. PMID: 21346736; PMCID: PMC3079849. ↥

  311. Tremblay S, Pieper F, Sachs A, Joober R, Martinez-Trujillo J (2019): The Effects of Methylphenidate (Ritalin) on the Neurophysiology of the Monkey Caudal Prefrontal Cortex. eNeuro. 2019;6(1):ENEURO.0371-18.2018. doi: 10.1523/ENEURO.0371-18.2018. PMID: 30847388; PMCID: PMC6402537. ↥

  312. Walhovd KB, Amlien I, Schrantee A, Rohani DA, Groote I, Bjørnerud A, Fjell AM, Reneman L (2020): Methylphenidate Effects on Cortical Thickness in Children and Adults with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: A Randomized Clinical Trial. AJNR Am J Neuroradiol. 2020 May;41(5):758-765. doi: 10.3174/ajnr.A6560. PMID: 32414901; PMCID: PMC7228175. ↥

  313. Wigal, Chappell, Palumbo, Lubaczewski, Ramaker, Abbas (2020): Diagnosis and Treatment Options for Preschoolers with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2020 Jan 20;10.1089/cap.2019.0116. doi: 10.1089/cap.2019.0116. PMID: 31967914. ↥

  314. Sugaya LS, Salum GA, de Sousa Gurgel W, de Morais EM, Del Prette G, Pilatti CD, Dalmaso BB, Leibenluft E, Rohde LA, Polanczyk GV (2022): Efficacy and safety of methylphenidate and behavioural parent training for children aged 3-5 years with attention-deficit hyperactivity disorder: a randomised, double-blind, placebo-controlled, and sham behavioural parent training-controlled trial. Lancet Child Adolesc Health. 2022 Dec;6(12):845-856. doi: 10.1016/S2352-4642(22)00279-6. PMID: 36306807; PMCID: PMC9731509. ↥ ↥ ↥

  315. Chiu HJ, Sun CK, Cheng YS, Wang MY, Tzang RF, Lin FL, Cheng YC, Chung W (2023): Efficacy and tolerability of psychostimulants for symptoms of attention-deficit hyperactivity disorder in preschool children: A systematic review and meta-analysis. Eur Psychiatry. 2023 Feb 15;66(1):e24. doi: 10.1192/j.eurpsy.2023.11. PMID: 36788670; PMCID: PMC10044299. METASTUDY, k = 9, N = 544 ↥ ↥ ↥

  316. Sugaya LS, Farhat LC, Califano P, Polanczyk GV (2023): Efficacy of stimulants for preschool attention-deficit/hyperactivity disorder: A systematic review and meta-analysis. JCPP Adv. 2023 Sep;3(3):e12146. doi: 10.1002/jcv2.12146. PMID: 37720577; PMCID: PMC10501696. METASTUDY, k = 5, N = 489 ↥ ↥

  317. Wigal SB, Gupta S, Greenhill L, Posner K, Lerner M, Steinhoff K, Wigal T, Kapelinski A, Martinez J, Modi NB, Stehli A, Swanson J (2007): Pharmacokinetics of methylphenidate in preschoolers with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2007 Apr;17(2):153-64. doi: 10.1089/cap.2007.0043. PMID: 17489710. ↥

  318. Short EJ, Manos MJ, Findling RL, Schubel EA (2004): A prospective study of stimulant response in preschool children: insights from ROC analyses. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004 Mar;43(3):251-9. doi: 10.1097/00004583-200403000-00005. PMID: 15076257. ↥

  319. Ghuman JK, Riddle MA, Vitiello B, Greenhill LL, Chuang SZ, Wigal SB, Kollins SH, Abikoff HB, McCracken JT, Kastelic E, Scharko AM, McGough JJ, Murray DW, Evans L, Swanson JM, Wigal T, Posner K, Cunningham C, Davies M, Skrobala AM (2007): Comorbidity moderates response to methylphenidate in the Preschoolers with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Treatment Study (PATS). J Child Adolesc Psychopharmacol. 2007 Oct;17(5):563-80. doi: 10.1089/cap.2007.0071. PMID: 17979578. ↥

  320. Treister R, Eisenberg E, Demeter N, Pud D (2015): Alterations in pain response are partially reversed by methylphenidate (Ritalin) in adults with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Pain Pract. 2015 Jan;15(1):4-11. doi: 10.1111/papr.12129. PMID: 24134430. ↥

  321. Pud D, Broitman E, Hameed O, Suzan E, Aviram J, Haddad M, Hadad S, Shemesh R, Eisenberg E (2017): Methylphenidate attenuates the response to cold pain but not to aversive auditory stimuli in healthy human: a double-blind randomized controlled study. Pain Rep. 2017 May;2(3):e593. doi: 10.1097/PR9.0000000000000593. PMID: 29392209; PMCID: PMC5741299. ↥

  322. Bozkurt A, Balta S (2023): The effect of methylphenidate on pain perception thresholds in children with attention deficit hyperactivity disorder. Child Adolesc Psychiatry Ment Health. 2023 Oct 13;17(1):118. doi: 10.1186/s13034-023-00667-y. PMID: 37833816; PMCID: PMC10576289. ↥

  323. Wolff N, Rubia K, Knopf H, Hölling H, Martini J, Ehrlich S, Roessner V (2016): Reduced pain perception in children and adolescents with ADHD is normalized by methylphenidate. Child Adolesc Psychiatry Ment Health. 2016;10:24. doi: 10.1186/s13034-016-0112-9. PMID: 27453723; PMCID: PMC4957360. ↥

  324. Kaşak M, Günal Okumuş H, Çelik YS, Kırşan FZ, Öztürk Y, Efe A (2025): Novel hematologic ratios and systemic inflammation index in ADHD: effects of methylphenidate treatment. Front Psychiatry. 2025 Jul 16;16:1621767. doi: 10.3389/fpsyt.2025.1621767. PMID: 40740259; PMCID: PMC12308500. ↥

  325. Özkan S, Can F, Höbel A (2026): Serum GDF-15 Levels in Pediatric ADHD: Associations with Symptom Severity and Stimulant Exposure. Neuropsychiatr Dis Treat. 2026;22:622224. doi: 10.2147/NDT.S622224. PMID: 42472025; PMCID: PMC13380271. ↥

  326. Ercan S, Yurtseven B, Başkan ÖM, Aydın E, Emer ME, Aydemir E, Ayaz F (2026): Methylphenidate modulates the ınflammatory response and PI3K signaling in macrophages. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2026 Apr;399(7):9665-9672. doi: 10.1007/s00210-026-05027-z. PMID: 41569312; PMCID: PMC13152962. ↥

  327. Mattingly GW, Childress AC, Cutler AJ, Estrada J, Corliss M (2023): Serdexmethylphenidate/dexmethylphenidate effects on sleep in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Front Psychiatry. 2023 Jun 23;14:1193455. doi: 10.3389/fpsyt.2023.1193455. PMID: 37426086; PMCID: PMC10327472. ↥

  328. Chin WC, Huang YS, Chou YH, Wang CH, Chen KT, Hsu JF, Hsu SC (2018): Subjective and objective assessments of sleep problems in children with attention deficit/hyperactivity disorder and the effects of methylphenidate treatment. Biomed J. 2018 Dec;41(6):356-363. doi: 10.1016/j.bj.2018.10.004. PMID: 30709577; PMCID: PMC6362263. ↥

  329. Solleveld MM, Schrantee A, Baek HK, Bottelier MA, Tamminga HGH, Bouziane C, Stoffelsen R, Lucassen PJ, Van Someren EJW, Rijsman RM, Reneman L (2020): Effects of 16 Weeks of Methylphenidate Treatment on Actigraph-Assessed Sleep Measures in Medication-Naive Children With ADHD. Front Psychiatry. 2020;11:82. doi: 10.3389/fpsyt.2020.00082. PMID: 32184743; PMCID: PMC7058799. ↥

  330. Becker SP, Froehlich TE, Epstein JN (2016): Effects of Methylphenidate on Sleep Functioning in Children with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. J Dev Behav Pediatr. 2016 Jun;37(5):395-404. doi: 10.1097/DBP.0000000000000285. PMID: 27011002; PMCID: PMC4887346. ↥

  331. Sobanski E, Schredl M, Kettler N, Alm B (2008): Sleep in adults with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) before and during treatment with methylphenidate: a controlled polysomnographic study. Sleep. 2008 Mar;31(3):375-81. doi: 10.1093/sleep/31.3.375. PMID: 18363314; PMCID: PMC2276739. ↥

  332. Low AM, Vangkilde S, le Sommer J, Fagerlund B, Glenthøj B, Jepsen JRM, Habekost T (2023): Effects of methylphenidate on subjective sleep parameters in adults with ADHD: a prospective, non-randomized, non-blinded 6-week trial. Nord J Psychiatry. 2023 Jan;77(1):102-107. doi: 10.1080/08039488.2022.2080253. PMID: 35635014. ↥

  333. Fredriksen M, Golparian N, Beiske K, Stavem K (2021): Impact of methylphenidate on sleep problems in adults with ADHD: a pilot polysomnography study. Nord J Psychiatry. 2021 Apr;75(3):234-238. doi: 10.1080/08039488.2020.1833984. PMID: 33100096. ↥

  334. Pertermann, Bluschke, Roessner, Beste (2019): The Modulation of Neural Noise Underlies the Effectiveness of Methylphenidate Treatment in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging. 2019 Apr 3. pii: S2451-9022(19)30080-1. doi: 10.1016/j.bpsc.2019.03.011. ↥ ↥

  335. Edel, Vollmoeller (2006): Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung bei Erwachsenen, Springer, Seite 13 ↥

  336. Wang, Li, Sawmiller, Fan, Ma, Tan, Ren, Li (2013): Chronic mild stress-induced changes of risk assessment behaviors in mice are prevented by chronic treatment with fluoxetine but not diazepam.Pharmacol Biochem Behav. 2014 Jan;116:116-28. doi: 10.1016/j.pbb.2013.11.028. ↥

  337. Pires, Pamplona, Pandolfo, Prediger, Takahashi (2010): Chronic caffeine treatment during prepubertal period confers long-term cognitive benefits in adult spontaneously hypertensive rats (SHR), an animal model of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Behav Brain Res. 2010 Dec 20;215(1):39-44. doi: 10.1016/j.bbr.2010.06.022. PMID: 20600342. ↥

  338. Wiley MD, Poveromo LB, Antapasis J, Herrera CM, Bolaños Guzmán CA (2009): Kappa-opioid system regulates the long-lasting behavioral adaptations induced by early-life exposure to methylphenidate. Neuropsychopharmacology. 2009 Apr;34(5):1339-50. doi: 10.1038/npp.2008.188. PMID: 18923399; PMCID: PMC2656574. ↥

  339. Bolaños CA, Willey MD, Maffeo ML, Powers KD, Kinka DW, Grausam KB, Henderson RP (2008): Antidepressant treatment can normalize adult behavioral deficits induced by early-life exposure to methylphenidate. Biol Psychiatry. 2008 Feb 1;63(3):309-16. doi: 10.1016/j.biopsych.2007.06.024. PMID: 17884021. ↥

  340. Britton GB, Bethancourt JA (2009): Characterization of anxiety-related responses in male rats following prolonged exposure to therapeutic doses of oral methylphenidate. Pharmacol Biochem Behav. 2009 Oct;93(4):451-9. doi: 10.1016/j.pbb.2009.06.007. PMID: 19540871. ↥

  341. Bethancourt JA, Camarena ZZ, Britton GB (2009): Exposure to oral methylphenidate from adolescence through young adulthood produces transient effects on hippocampal-sensitive memory in rats. Behav Brain Res. 2009 Aug 24;202(1):50-7. doi: 10.1016/j.bbr.2009.03.015. PMID: 19447280. ↥

  342. Adriani W, Canese R, Podo F, Laviola G (2007): 1H MRS-detectable metabolic brain changes and reduced impulsive behavior in adult rats exposed to methylphenidate during adolescence. Neurotoxicol Teratol. 2007 Jan-Feb;29(1):116-25. doi: 10.1016/j.ntt.2006.11.010. PMID: 17196789. ↥ ↥

  343. Adriani W, Leo D, Greco D, Rea M, di Porzio U, Laviola G, Perrone-Capano C (2006): Methylphenidate administration to adolescent rats determines plastic changes on reward-related behavior and striatal gene expression. Neuropsychopharmacology. 2006 Sep;31(9):1946-56. doi: 10.1038/sj.npp.1300962. PMID: 16319916. ↥

  344. Carlezon WA Jr, Mague SD, Andersen SL (2003): Enduring behavioral effects of early exposure to methylphenidate in rats. Biol Psychiatry. 2003 Dec 15;54(12):1330-7. doi: 10.1016/j.biopsych.2003.08.020. PMID: 14675796. ↥

  345. Bolaños CA, Barrot M, Berton O, Wallace-Black D, Nestler EJ (2003): Methylphenidate treatment during pre- and periadolescence alters behavioral responses to emotional stimuli at adulthood. Biol Psychiatry. 2003 Dec 15;54(12):1317-29. doi: 10.1016/s0006-3223(03)00570-5. PMID: 14675795. ↥

  346. Moffett JR, Ross B, Arun P, Madhavarao CN, Namboodiri AM (2007): N-Acetylaspartate in the CNS: from neurodiagnostics to neurobiology. Prog Neurobiol. 2007 Feb;81(2):89-131. doi: 10.1016/j.pneurobio.2006.12.003. PMID: 17275978; PMCID: PMC1919520. REVIEW ↥

  347. Chen JG, Charles HC, Barboriak DP, Doraiswamy PM (2000): Magnetic resonance spectroscopy in Alzheimer’s disease: focus on N-acetylaspartate. Acta Neurol Scand Suppl. 2000;176:20-6. doi: 10.1034/j.1600-0404.2000.00303.x. PMID: 11261801. REVIEW ↥

  348. Shaw P, Sharp WS, Morrison M, Eckstrand K, Greenstein DK, Clasen LS, Evans AC, Rapoport JL (2009): Psychostimulant treatment and the developing cortex in attention deficit hyperactivity disorder. Am J Psychiatry. 2009 Jan;166(1):58-63. doi: 10.1176/appi.ajp.2008.08050781. PMID: 18794206; PMCID: PMC2700349. ↥

  349. Chang JC, Lin HY, Gau SS (2025): Age-dependent effects of cumulative methylphenidate exposure on brain structure and symptom amelioration in youth with ADHD: A longitudinal MRI study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2025 Jul 13;140:111429. doi: 10.1016/j.pnpbp.2025.111429. PMID: 40527386. ↥

  350. Takahashi, Ohmiya, Honda, Ni (2018): The KCNH3 inhibitor ASP2905 shows potential in the treatment of attention deficit/hyperactivity disorder. PLoS One. 2018 Nov 21;13(11):e0207750. doi: 10.1371/journal.pone.0207750. eCollection 2018. ↥

  351. Vaidya, Austin, Kirkorian, Ridlehuber, Desmond, Glover, Gabrieli (1998): Selective effects of methylphenidate in attention deficit hyperactivity disorder: a functional magnetic resonance study. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Nov 24;95(24):14494-9. ↥

  352. Balcioglu A, Ren JQ, McCarthy D, Spencer TJ, Biederman J, Bhide PG (2009): Plasma and brain concentrations of oral therapeutic doses of methylphenidate and their impact on brain monoamine content in mice. Neuropharmacology. 2009 Dec;57(7-8):687-93. doi: 10.1016/j.neuropharm.2009.07.025. PMID: 19631228; PMCID: PMC2783341. ↥

  353. Bystrowska B, Adamczyk P, Moniczewski A, Zaniewska M, Fuxe K, Filip M (2012): LC/MS/MS evaluation of cocaine and its metabolites in different brain areas, peripheral organs and plasma in cocaine self-administering rats. Pharmacol Rep. 2012;64(6):1337-49. doi: 10.1016/s1734-1140(12)70931-3. PMID: 23406744. ↥

  354. Janowsky DS, Leichner P, Parker D, Judd L, Huey L, Clopton P (1978): Methylphenidate and serum prolactin in man. Psychopharmacology (Berl). 1978 Jun 15;58(1):43-7. doi: 10.1007/BF00426788. PMID: 97718. ↥

  355. Schmid Y, Hysek CM, Simmler LD, Crockett MJ, Quednow BB, Liechti ME (2014): Differential effects of MDMA and methylphenidate on social cognition. J Psychopharmacol. 2014 Sep;28(9):847-56. doi: 10.1177/0269881114542454. PMID: 25052243. ↥

  356. Clemens JA, Fuller RW (1979): Differences in the effects of amphetamine and methylphenidate on brain dopamine turnover and serum prolactin concentration in reserpine-treated rats. Life Sci. 1979 May 28;24(22):2077-81. doi: 10.1016/0024-3205(79)90081-x. PMID: 459703. ↥

  357. Shaywitz BA, Shaywitz SE, Sebrechts MM, Anderson GM, Cohen DJ, Jatlow P, Young JG (1990): Growth hormone and prolactin response to methylphenidate in children with attention deficit disorder. Life Sci. 1990;46(9):625-33. doi: 10.1016/0024-3205(90)90131-a. PMID: 2308471. ↥

  358. Nemet D, Ben-Zaken S, Eliakim A (2024): The effect of methylphenidate on the dopamine and growth hormone response to exercise in children with attention-deficit hyperactivity disorder. Growth Horm IGF Res. 2024 Jun;76:101596. doi: 10.1016/j.ghir.2024.101596. PMID: 38820857. ↥

  359. Lai KY, Li CJ, Tsai CS, Chou WJ, Huang WT, You HL, Lee SY, Wang LJ (2024): Appetite hormones, neuropsychological function and methylphenidate use in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Psychoneuroendocrinology. 2024 Dec;170:107169. doi: 10.1016/j.psyneuen.2024.107169. PMID: 39226626. ↥ ↥ ↥

  360. Sahin S, Yuce M, Alacam H, Karabekiroglu K, Say GN, Salıs O (2014): Effect of methylphenidate treatment on appetite and levels of leptin, ghrelin, adiponectin, and brain-derived neurotrophic factor in children and adolescents with attention deficit and hyperactivity disorder. Int J Psychiatry Clin Pract. 2014 Oct;18(4):280-7. doi: 10.3109/13651501.2014.940054. PMID: 24994482. ↥ ↥ ↥ ↥

  361. de Lucca MS, Pimentel MEO, Raimundo CKO, Henriques BD, Moreira TR, Cardoso SA, de Miranda DM (2023): Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels in children and adolescents before and after stimulant use a systematic review and metanalysis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2023 Jul 13;125:110761. doi: 10.1016/j.pnpbp.2023.110761. PMID: 37044279. METASTUDY, k = 19 ↥

  362. Cubero-Millán I, Ruiz-Ramos MJ, Molina-Carballo A, Martínez-Serrano S, Fernández-López L, Machado-Casas I, Tortosa-Pinto P, Ruiz-López A, Luna-Del-Castillo JD, Uberos J, Muñoz-Hoyos A (2017): BDNF concentrations and daily fluctuations differ among ADHD children and respond differently to methylphenidate with no relationship with depressive symptomatology. Psychopharmacology (Berl). 2017 Jan;234(2):267-279. doi: 10.1007/s00213-016-4460-1. PMID: 27807606. ↥

  363. Cubero-Millán I, Molina-Carballo A, Machado-Casas I, Fernández-López L, Martínez-Serrano S, Tortosa-Pinto P, Ruiz-López A, Luna-del-Castillo JD, Uberos J, Muñoz-Hoyos A (2014): Methylphenidate ameliorates depressive comorbidity in ADHD children without any modification on differences in serum melatonin concentration between ADHD subtypes. Int J Mol Sci. 2014 Sep 25;15(9):17115-29. doi: 10.3390/ijms150917115. PMID: 25257531; PMCID: PMC4200748. ↥

  364. van der Schaaf ME, Fallon SJ, Ter Huurne N, Buitelaar J, Cools R (2013): Working memory capacity predicts effects of methylphenidate on reversal learning. Neuropsychopharmacology. 2013 Sep;38(10):2011-8. doi: 10.1038/npp.2013.100. PMID: 23612436; PMCID: PMC3746683. ↥