MPH Teil 6 - Nebenwirkungen, Wechselwirkungen

10. Nebenwirkungen von Methylphenidat¶

Bei einer passenden Dosierung vermittelt die Wirkung von MPH ADHS-Betroffenen das Gefühl, dass sie wesentlich mehr sie selbst sind als zuvor. Sollte ein Betroffener das Gefühl haben, durch Stimulanzien weniger er selbst zu sein, ist dies ein ernst zu nehmender Hinweis auf eine Fehldosierung, Fehlanwendung oder Fehldiagnose. (Erfahrung ADxS)
Studien zu Nebenwirkungen von ADHS‑Medikamenten sollten stets daraufhin geprüft werden, welche Dosen und welche Verabreichungsform verwendet wurden. Natürlich verursachen Stimulanzien ab bestimmten Dosen Nebenwirkungen. Alles, was wirkt, kann auch Nebenwirkungen zeigen. Mit steigender Dosis nehmen diese naturgemäß zu. Die Dosis macht das Gift.

Eine Dosis-Wirkungs-Netzwerk-Metaanalyse doppelblinder Festdosis-RCTs bei Kindern und Jugendlichen fand, dass die Wirksamkeit von MPH bis etwa 45 mg/Tag zunahm und dann ein Plateau erreichte, während der Anteil der Therapieabbrüche wegen Nebenwirkungen mit der Dosis stetig stieg. Die geschätzte Abbruchrate wegen Nebenwirkungen betrug bei: (Netzwerk-Metastudie, k = 48 RCTs, N = 4.964, Alter 5 bis 18 Jahre, mittlere Studiendauer 3,1 Wochen, E 1a.)¹

• 8,2 % (95 % CrI 2,8 bis 21,3 %) unter 60 mg MPH/Tag
• 4,8 % (95 % CrI 2,2 bis 10,6 %) unter 45 mg MPH/Tag
• 2,8 % (95 % CrI 1,7 bis 5,0 %) unter 30 mg MPH/Tag
• 1,7 % (95 % CrI 1,3 bis 2,2 %) unter 15 mg MPH/Tag
• 1,2 % (95 % CrI 1,1 bis 1,3 %) unter 5 mg MPH/Tag
• 1 % unter Placebo (gepoolte Abbruchrate der Placeboarme)

Bei neutraler Gewichtung von Nutzen und Abbruchrisiko lag der günstigste MPH-Dosisbereich bei 18 bis 46 mg/Tag (Optimum 30 bis 39 mg/Tag).

10.1. Nebenwirkungen¶

10.1.1. Keine erhöhte Rate schwerer Nebenwirkungen¶

Eine Cochrane-Metastudie zu MPH bei Kindern und Jugendlichen (Durchschnittsalter 9,7 Jahre) fand unter MPH keine höhere Rate schwerer Nebenwirkungen als unter Placebo (RR = 0,98, 95 % KI 0,44 bis 2,22). Die Datenbasis war für eine sichere Aussage zu klein. (Metastudie [Cochrane], k = 185 RCTs, für diese Aussage k = 9, n = 1.532, mediane Dauer der Parallelgruppenstudien 49 Tage, 96,8 % der Studien mit hohem Biasrisiko, GRADE sehr niedrig, E 1a.)³

Die aktualisierte Fassung dieser Cochrane-Metastudie bestätigte das Ergebnis: Unter MPH traten schwere Nebenwirkungen nicht häufiger auf als unter Placebo oder keiner Behandlung (RR = 0,80, 95 % KI 0,39 bis 1,67, k = 26, n = 3.673, TSA-adjustiert RR = 0,91, 95 % KI 0,31 bis 2,68). Die Evidenzsicherheit war sehr niedrig. (Metastudie [Cochrane], k = 212 RCTs, N = 16.302, mittlere Behandlungsdauer 28,8 Tage, 41 % der Studien ganz oder teilweise industriefinanziert, Volltext für uns nicht einsehbar, E 1a.)⁴

10.1.2. Leicht erhöhtes Risiko nicht schwerwiegender Nebenwirkungen (+ 29 %)¶

Eine Cochrane-Metastudie zu MPH bei Kindern und Jugendlichen (Durchschnittsalter 9,7 Jahre) fand unter MPH 29 % mehr nicht schwerwiegende Nebenwirkungen als unter Placebo (RR = 1,29, 95 % KI 1,10 bis 1,51, k = 21, n = 3.132). Am häufigsten waren Appetitminderung (RR = 3,66, k = 16, n = 2.962) und Schlafprobleme (RR = 1,60, k = 13, n = 2.416). (Metastudie [Cochrane], k = 185 RCTs, für diese Aussage k = 21, n = 3.132, 96,8 % der Studien mit hohem Biasrisiko, E 1a.)³

Nicht schwerwiegende Nebenwirkungen waren unter MPH häufiger als unter Placebo oder keiner Behandlung bei:

• Kindern und Jugendlichen: RR = 1,23 (95 % KI 1,11 bis 1,37, k = 35, n = 5.342, TSA-adjustiert RR = 1,22), vor allem Schlafprobleme und Appetitminderung. (Metastudie [Cochrane], k = 212 RCTs, N = 16.302, mittlere Behandlungsdauer 28,8 Tage, Volltext für uns nicht einsehbar, E 1a.)⁴
• Erwachsenen unter retardiertem MPH: RR = 1,27 (95 % KI 1,19 bis 1,37, k = 14, n = 4.214) für irgendeine Nebenwirkung. Schwere Nebenwirkungen waren nicht signifikant häufiger (RR = 1,43, 95 % KI 0,85 bis 2,43, k = 14, n = 4.078). Abbrüche wegen Nebenwirkungen waren häufiger (RR = 2,36, 95 % KI 1,62 bis 3,43, k = 15, n = 3.963). (Metastudie [Cochrane], k = 24 RCTs, N = 5.066, mediane Dauer 8 Wochen, Studien mit 76 % der Teilnehmer industriefinanziert, E 1a.)⁵
• Erwachsenen unter unretardiertem MPH: gastrointestinale Beschwerden (z. B. Mundtrockenheit, Übelkeit, Bauchschmerzen) RR = 1,96 (95 % KI 1,13 bis 2,95) und Appetitverlust RR = 1,77 (95 % KI 1,06 bis 2,96). (Metastudie [Cochrane], k = 10 RCTs, N = 497, für diese Aussage k = 4, n = 203 MPH und 141 Placebo, 6 bis 18 Wochen, E 1a.)⁶

Eine Cochrane-Metastudie nicht randomisierter Studien bei Kindern und Jugendlichen fand in Kohortenstudien ohne Kontrollgruppe unter MPH bei 51,2 % (95 % KI 41,2 bis 61,1 %) mindestens eine nicht schwerwiegende Nebenwirkung, darunter:

• 31,1 % Appetitminderung (95 % KI 26,5 bis 36,2 %, k = 84, n = 11.594)
• 17,9 % Einschlafprobleme (95 % KI 14,7 bis 21,6 %, k = 82, n = 11.507)
• 14,4 % Kopfschmerzen (95 % KI 11,3 bis 18,3 %, k = 90, n = 13.469)
• 10,7 % Bauchschmerzen (95 % KI 8,6 bis 13,3 %, k = 79, n = 11.750)

Wegen nicht schwerwiegender Nebenwirkungen brachen 6,2 % (95 % KI 4,8 bis 7,9 %) die Behandlung ab, wegen schwerer Nebenwirkungen 1,2 % (95 % KI 0,6 bis 2,3 %, k = 7, n = 1.173). Die Autoren bewerteten das Biasrisiko der nicht vergleichenden Studien durchweg als kritisch und die Evidenz als sehr niedrig. (Metastudie [Cochrane], k = 260 nicht randomisierte Studien, davon 177 nicht vergleichende Kohortenstudien mit N = 2.207.751, Alter 3 bis 20 Jahre, GRADE sehr niedrig, E 2b.)⁷

Ein erheblicher Teil der in Studien berichteten Nebenwirkungen tritt auch unter Placebo auf (Nocebo-Effekt). In den Placeboarmen von 105 RCTs zu ADHS-Medikamenten berichteten 55,5 % der Teilnehmer Nebenwirkungen. Die Nocebo-Rate stieg mit dem Alter, der Behandlungsdauer und hing von der Methode der Nebenwirkungserfassung ab. Studien mit hoher Nocebo-Rate zeigten ein günstigeres Sicherheitsergebnis des Wirkstoffs. (Metastudie, k = 105 RCTs, n = 8.743 in Placeboarmen, alle ADHS-Medikamente, MPH nicht getrennt ausgewertet, Volltext für uns nicht einsehbar, E 1a.)⁸

Bei Erwachsenen brachen unter MPH insgesamt nicht signifikant mehr Patienten die Behandlung ab als unter Placebo (OR 1,19, 95 % KI 0,82 bis 1,74, I² = 64 %). Nach Ausschluss einer Ausreißerstudie war der Unterschied signifikant (OR 1,44, 95 % KI 1,14 bis 1,82). Abbrüche wegen Nebenwirkungen waren unter MPH häufiger als unter Placebo (OR 2,68, 95 % KI 1,81 bis 3,98, I² = 0 %). Unter OROS-MPH waren auch die Abbrüche insgesamt signifikant häufiger (OR 1,61, 95 % KI 1,23 bis 2,11). (Metastudie, k = 12 RCTs, N = 2.496, 4 bis 24 Wochen, E 1a.)⁹

10.1.3. Keine ernsthaften Nebenwirkungen bei dauerhafter Einnahme¶

Ein systematischer Review fand bei langfristiger MPH-Einnahme keine schwerwiegenden neuropsychiatrischen Folgen und keine schweren kardiovaskulären Ereignisse. Blutdruck und Herzfrequenz stiegen leicht an. Die Datenlage zu langfristigen neuropsychiatrischen und kognitiven Effekten wurde als begrenzt bewertet. (Systematischer Review, k = 13 [6 systematische Reviews, 5 Kohortenstudien, 1 RCT, 1 narrativer Review], E 2b.)¹⁰ Bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen, die seit mindestens 2 Jahren retardiertes MPH einnahmen, fand eine echokardiografische Untersuchung keine Einschränkung der Herzfunktion. Der systolische Blutdruck war jedoch höher und der BMI niedriger als bei Gesunden. Beide Werte hingen mit der Einnahmedauer zusammen. (Querschnittstudie mit gematchten Kontrollen, N = 121, n = 70 mit MPH seit mindestens 2 Jahren, n = 51 Kontrollen, Volltext für uns nicht einsehbar, E 3.)¹¹

In einer 52-wöchigen RCT an Erwachsenen (COMPAS) waren unter flexibel dosiertem retardiertem MPH (Medikinet retard, mittlere Dosis in Woche 13: 48,8 mg/Tag) gegenüber Placebo signifikant häufiger: (RCT, n = 433, davon 205 mit MPH und 209 mit Placebo ausgewertet, 52 Wochen, E 1b.)¹²

• 22 % gegenüber 3,8 % verminderter Appetit
• 15 % gegenüber 4,8 % Mundtrockenheit
• 13 % gegenüber 3,3 % Herzklopfen
• 11 % gegenüber 3,3 % Agitiertheit
• 10 % gegenüber 2,9 % Unruhe
• je 6,3 % gegenüber 1,9 % vermehrtes Schwitzen, Tachykardie und Gewichtsabnahme
• 4,9 % gegenüber 1,0 % depressive Symptome

Synkopen traten nur unter Placebo auf (2,4 % gegenüber 0 %). Mindestens ein unerwünschtes Ereignis hatten 96 % unter MPH und 88 % unter Placebo. Schwere Nebenwirkungen waren selten (7,3 % gegenüber 4,3 %) und unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Gruppen. Über 52 Wochen nahmen die Teilnehmer unter MPH im Mittel 1,2 kg ab, unter Placebo 0,3 kg zu. Klinisch relevante EKG-Veränderungen waren in beiden Gruppen sehr selten.

In einer offenen Verlängerungsstudie mit OROS-MPH (18 bis 90 mg/Tag, im Mittel 52,8 mg) über im Mittel 437 Tage brachen 10,3 % der Erwachsenen wegen Nebenwirkungen ab. 81,3 % hatten mindestens ein unerwünschtes Ereignis. Keines der schweren unerwünschten Ereignisse (7,7 %) wurde als medikamentenbedingt eingestuft. Blutdruck und Puls änderten sich im Mittel wenig. Erhöhte Einzelwerte traten auf (systolisch über 140 mmHg bei 21,7 %, diastolisch über 90 mmHg bei 17,1 %, Puls über 100/min bei 9,2 %). In der anschließenden randomisierten Absetzphase (n = 45) zeigten sich nach Umstellung auf Placebo keine Entzugs- oder Reboundsymptome. (Offene Studie (Verlängerung eines RCT), n = 155, mindestens 52 Wochen, Autoren bei Hersteller angestellt, E 2b.)¹³

Von 112 als Erwachsene diagnostizierten und medikamentös behandelten Personen nahmen nach durchschnittlich 6 Jahren noch 51 % MPH. Häufigste Abbruchgründe waren fehlende Wirkung (29 %), gehobene Stimmung oder Hypomanie (11 %) und Kontaktverlust zum verordnenden Arzt (9 %). Keiner der Teilnehmer mit gehobener Stimmung oder Hypomanie hatte zu Beginn eine bipolare Störung. Unter fortgesetztem MPH (aktuelle Tagesdosis im Median 54 mg) berichteten: (Prospektive naturalistische Kohortenstudie, n = 112, 6 Jahre, E 2b.)¹⁴

• 28 % verminderten Appetit
• 24 % Mundtrockenheit
• je 19 % Ängstlichkeit/Unruhe und erhöhte Pulsfrequenz
• 17 % verminderte Libido
• 15 % Schwitzen
• 11 % depressive Verstimmung

10.1.4. Häufige Nebenwirkungen¶

(E 4): Sehr häufig (bei über 10 %) sind: (Fachinformation, E 4.)¹⁵ (Narrativer Review, E 4.)¹⁶

• verminderter Appetit
• Kopfschmerzen
• Mundtrockenheit (laut aktueller UK-Fachinformation, Daten aus Erwachsenenstudien)
• Nervosität
• Schlaflosigkeit
• Übelkeit (laut aktueller UK-Fachinformation, Daten aus Erwachsenenstudien)

Die meisten Nebenwirkungen treten lediglich kurzfristig nach Beginn der Medikation auf und legen sich meist nach kurzer Behandlungsdauer. (Lehrbuch, E 4.)²¹ Das jeweils kurzzeitige Gefühl einer trockenen / pelzigen Zunge kurz nach der Einnahme könnte länger anhalten, geht dafür recht zuverlässig irgendwann weg. (Erfahrung ADxS)
Tics traten meist zu Behandlungsbeginn auf und verschwanden bei gleichbleibender Dosis oft nach etwa vier Wochen, teils erst nach geringer Dosisreduktion. (Lehrbuch, Sekundärzitat über Trott und Wirth [2000] zu Rapoport [1992], E 4.)²¹ Wenn Betroffene über Monate das Gefühl haben, dass die Welt sich entfernt oder das Leben eintönig wird, ist dies ein deutlicher Hinweis auf Überdosierung. (Erfahrung ADxS)

Eine Metaanalyse placebokontrollierter RCTs fand unter Stimulanzien kein erhöhtes Risiko neu aufgetretener oder verstärkter Tics (RR = 0,99, 95 % KI 0,78 bis 1,27). Tics wurden unter Stimulanzien bei 5,7 % (95 % KI 3,7 bis 8,6 %) und unter Placebo bei 6,5 % (95 % KI 4,4 bis 9,5 %) berichtet. Für MPH allein lag das RR bei 1,02 (95 % KI 0,78 bis 1,33, k = 20). Weder Dosis noch Behandlungsdauer beeinflussten das Tic-Risiko, auch nicht bei Beschränkung auf MPH. In Crossover-Studien war das gemessene Tic-Risiko höher als in Parallelgruppenstudien. (Metastudie, k = 22 RCTs, N = 2.385 Kinder, E 1a.)⁴⁵

Emotionale Nebenwirkungen¶

Emotionale Nebenwirkungen veränderten sich unter MPH gegenüber Placebo bei Kindern und Jugendlichen wie folgt: (Metastudie, k = 45 Studien, Kinder und Jugendliche, E 1a.)⁴⁶

• weniger Sprechen RR = 1,53 (95 % KI 1,15 bis 2,04, k = 13)
• Apathie (einschließlich Sedierung, Abgestumpftheit, Benommenheit) RR = 1,27 (95 % KI 1,03 bis 1,58, k = 16)
• Traurigkeit RR = 1,08 (95 % KI 0,93 bis 1,26, k = 21), nicht signifikant
• Reizbarkeit RR = 0,86 (95 % KI 0,74 bis 0,99, k = 31)
• Angst RR = 0,81 (95 % KI 0,71 bis 0,92, k = 21)
• Euphorie RR = 0,77 (95 % KI 0,59 bis 1,00, k = 7)

Unter Amphetaminen war dagegen emotionale Labilität erhöht (RR = 3,82). Weinen trat unter MPH bei höheren Dosen häufiger auf. Traurigkeit war unter unretardiertem MPH häufiger als unter retardiertem.

Eine weitere Metaanalyse fand unter MPH ebenfalls ein verringertes Risiko für Reizbarkeit (RR = 0,89, 95 % KI 0,82 bis 0,96, k = 32), unter Amphetaminen ein erhöhtes (RR = 2,90, 95 % KI 1,26 bis 6,71, k = 5). (Metastudie, k = 32 RCTs, N = 3.664 Kinder, Volltext für uns nicht einsehbar, E 1a.)⁴⁷

10.1.5. Vorbestehende Komorbiditäten und Nebenwirkungen¶

Emotionale Nebenwirkungen (Angst, Traurigkeit, Reizbarkeit) gingen unter OROS-MPH (18 bis 54 mg/Tag) bei Kindern mit ausgeprägteren vorbestehenden Angst-, Depressions- oder ODD-Symptomen gegenüber dem Ausgangswert zurück. Bei Kindern mit geringeren Ausgangswerten blieben sie gleich oder nahmen zu. (RCT [Crossover, doppelblind, 3 Dosen und Placebo je 1 Woche], n = 171, Alter 7 bis 11 Jahre, 4 Wochen, E 1b.)⁴⁸

Nebenwirkungen bei Vorschulkindern¶

Nebenwirkungen bei Vorschulkindern

Vorschulkinder (3 bis 5 Jahre) brachen eine MPH-Behandlung wegen Nebenwirkungen ab zu:

• 11 % unter unretardiertem MPH über 1 Jahr (mittlere Tagesdosis zuletzt 20,5 mg). 30 % der Eltern berichteten spontan mittelschwere bis schwere Nebenwirkungen (emotionale Ausbrüche, Einschlafprobleme, repetitive Verhaltensweisen oder Gedanken, Appetitminderung, Reizbarkeit). In der Titrationsphase waren Appetitminderung, Schlafprobleme und Gewichtsverlust häufiger als unter Placebo. In der Erhaltungsphase hielten Schlafprobleme und Appetitverlust an, andere Nebenwirkungen nahmen ab. Von den schweren unerwünschten Ereignissen war nur eines möglicherweise MPH-bedingt. (RCT mit offener Verlängerung [PATS], n = 183, 3 bis 5 Jahre, 1 Jahr, E 1b.)⁵⁴
• etwa 11 % unter retardiertem MPH (MPH-MLR) über 12 Monate bei 4- bis 5-Jährigen. 18 % verloren Gewicht, 18 % hatten Appetitminderung, 9 % Schlaflosigkeit und 6,7 % Bluthochdruck. Gewichts- und Größen-z-Werte sanken signifikant, der diastolische Blutdruck stieg signifikant. Die Nebenwirkungen hingen nicht von der Dosis ab. (Offene Studie, n = 89, 4 bis unter 6 Jahre, 12 Monate, Autoren bei Hersteller angestellt, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)⁵⁵
• 0 % unter unretardiertem MPH (bis 1,25 mg/kg/Tag, langsame flexible Titration) über 8 Wochen. MPH verursachte mehr leichte unerwünschte Ereignisse als die beiden Placebogruppen (332 gegenüber 235 und 227), aber nicht mehr mittelschwere oder schwere. Appetitminderung und Schlaflosigkeit waren unter MPH häufiger. EKG und Laborwerte blieben ohne behandlungsbedürftige Auffälligkeiten. (RCT, n = 153, 3 bis 5 Jahre, 8 Wochen, E 1b.)⁵⁶
• 0 % unter 0,3 und 0,5 mg/kg MPH zweimal täglich über je mindestens 1 Woche. 8 von 17 erfassten Verhaltensweisen veränderten sich, meist unter der höheren Dosis. Unter 0,5 mg/kg nahmen Appetitminderung (81 % gegenüber 25 % unter Placebo), Müdigkeit (66 % gegenüber 13 %), Desinteresse an anderen (75 % gegenüber 31 %), Traurigkeit und Albträume zu, Reizbarkeit, Ängstlichkeit und Schlafprobleme dagegen ab. Die Zahl der Nebenwirkungen lag höher als üblicherweise bei Schulkindern berichtet. Schwere Nebenwirkungen traten bei unter 10 % auf, etwa ebenso häufig unter Placebo wie unter MPH. (RCT [Crossover, doppelblind], n = 32, mittleres Alter 4 Jahre 10 Monate, je 7 bis 10 Tage, E 1b.)⁵⁷

Autismus und Intelligenzminderung¶

Bei Kindern mit Autismus (tiefgreifender Entwicklungsstörung) wirkte MPH auf die ADHS-Symptome (ES 0,67, 95 %-KI 0,08 bis 1,27), etwas schwächer als in Studien bei ADHS ohne Autismus. Unter MPH traten häufiger auf als unter Placebo (absolute Risikodifferenz): (Metastudie, k = 4 RCTs zu MPH, N = 94, E 1a.)⁵⁸

• Schlaflosigkeit 19 % (95 %-KI 2 bis 36 %)
• Appetitminderung 17 % (95 %-KI 3 bis 31 %)
• Reizbarkeit 14 % (95 %-KI 5 bis 24 %)
• depressive Symptome 7 % (95 %-KI 0,4 bis 13 %)
• sozialer Rückzug 7 % (95 %-KI 0,2 bis 15 %)

Bei Kindern mit Autismus und ADHS-Symptomen stieg die Wirkung von MPH (morgens retardiert, nachmittags unretardiert, bis 0,48 mg/kg je Morgendosis) im untersuchten Bereich linear mit der Dosis. Stereotypien nahmen nicht zu. 5 von 24 Kindern setzten die Nachmittagsdosis wegen Reizbarkeit am späten Nachmittag oder Abend ab, davon 2 mit vermindertem Schlaf und 2 mit verstärkten Stereotypien. (RCT, Crossover, n = 24, E 1b.)⁵⁹

Bei Kindern mit Autismus (5 bis 13 Jahre) war in placebokontrollierten Crossover-RCTs einzig die Appetitminderung (Elternurteil) unter MPH signifikant häufiger (RR 8,28, 95 % KI 2,57 bis 26,73, k = 2, n = 74). Schwere Nebenwirkungen berichtete keine Studie. Die Evidenz zu Nebenwirkungen war von sehr niedriger Qualität, da die Studien kurz waren (eine Woche je Dosis) und Kinder ausschlossen, die eine MPH-Testdosis nicht vertrugen (in der größten Studie erhielten 16 von 66 Kindern deshalb die Höchstdosis nicht). (Metastudie [Cochrane], k = 4 RCTs, N = 113, E 1a.)⁶⁰

Bei Kindern mit ADHS und Intelligenzminderung oder grenzwertiger Intelligenz:

• verursachte individuell optimal titriertes unretardiertes MPH (bis 1,5 mg/kg/Tag) die typischen Nebenwirkungen Einschlafprobleme (21 % gegenüber 3 % unter Placebo), Appetitverlust (15 % gegenüber 2 %) und Gewichtsabnahme (−2,7 kg gegenüber Placebo, 95 % KI −3,72 bis −1,67). Puls und Blutdruck unterschieden sich nicht signifikant von Placebo. 5 Kinder brachen wegen Nebenwirkungen ab, alle unter MPH. (RCT, n = 122, IQ 30 bis 69, 7 bis 15 Jahre, 16 Wochen, E 1b.)⁶¹
• unterschieden sich die Abbruchraten insgesamt (OR 1,68, 95 % KI 0,68 bis 4,14, k = 4) und die Abbrüche wegen Nebenwirkungen (OR 4,82, 95 % KI 0,98 bis 23,63, p = 0,053, k = 4) nicht signifikant von Placebo. Nach Korrektur für Publikationsbias (Trim and Fill) waren Abbrüche wegen Nebenwirkungen unter MPH signifikant häufiger (OR 5,53, 95 % KI 1,33 bis 23,07). Sieben der acht Studien dauerten nur 1 bis 4 Wochen. (Metastudie, k = 8, n = 242 MPH, n = 181 Placebo, E 1a.)⁶²

Substanzgebrauchsstörung¶

Jugendliche (13 bis 18 Jahre) mit ADHS und Substanzgebrauchsstörung, die überwiegend weiter konsumierten, hatten unter OROS-MPH (96 % erreichten 72 mg/Tag) mehr behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse je Person als unter Placebo (2,4, 95 % KI 1,9 bis 2,9, gegenüber 1,6, 95 % KI 1,3 bis 1,9, p = 0,02). Schwere unerwünschte Ereignisse traten unter OROS-MPH seltener auf als unter Placebo (4 gegenüber 7). Eines davon wurde OROS-MPH zugeordnet (kurze stationäre Psychoseabklärung nach Einnahme unbekannter Substanzen auf einer Rave-Party). Mögliche Wechselwirkungen mit am selben Tag konsumierten Drogen oder Alkohol berichteten 2,8 % unter OROS-MPH und 2,1 % unter Placebo. (RCT, n = 303, 16 Wochen, E 1b.)⁶³ Höherer Alkohol- und Cannabiskonsum zu Studienbeginn erhöhte das Risiko behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse unter OROS-MPH, nicht aber das Risiko schwerer unerwünschter Ereignisse. Die Jugendlichen hatten nicht mehr behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse als Erwachsene ohne Substanzgebrauchsstörung (außer Nikotin). Die Erwachsenen hatten unabhängig vom Behandlungsarm sogar mehr behandlungsbedingte und psychiatrische unerwünschte Ereignisse. Die Jugendlichen berichteten unter OROS-MPH häufiger depressive Gefühle und verloren unabhängig vom Behandlungsarm mehr Tabletten (im Mittel etwa 3 Tagesdosen). (Sekundärauswertung zweier RCTs, n = 303 Jugendliche und n = 255 Erwachsene, E 1b.)⁶⁴

10.1.6. Genvarianten mit erhöhtem MPH-Nebenwirkungsrisiko¶

10.2. Längenwachstum kurzzeitig verzögert¶

Eine Querschnittauswertung der KiGGS-Daten fand bei Jungen mit MPH-Einnahme keine erhöhte Rate an Kleinwuchs (Körpergröße auf oder unter der 3. Perzentile). (Querschnittstudie [KiGGS 2003 bis 2006], N = 4.244 Jungen, n = 118 mit MPH, Alter 6 bis 15 Jahre, E 3.)¹⁷

In einer thailändischen Kohorte veränderte sich der Größen-z-Wert unter MPH (im Mittel 14,1 mg/Tag über 39,4 Monate) nicht signifikant (MD 0,0017, 95 % KI −0,0004 bis 0,0038). Nur das Gewicht nahm im ersten Jahr leicht ab und wurde im zweiten Jahr wieder aufgeholt. (Retrospektive Kohortenstudie, n = 911, Alter 5 bis 18 Jahre, MPH als einziges Psychopharmakon mindestens 1 Jahr, E 2b.)¹⁸ Eine zeitweilige Beeinträchtigung des Längenwachstums ist bei ADHS in der Kindheit häufig und wird in der Adoleszenz regelmäßig aufgeholt. Dies ist offenbar keine spezifische Auswirkung von Methylphenidat. (Lehrbuch, E 4)²¹ Jungen mit ADHS hatten bis in die mittlere Adoleszenz eine etwas geringere Körpergröße als Kontrollen (alterskorrigierter z-Wert 0,21 vs. 0,47), die sich bis zur späten Adoleszenz normalisierte. Dies hing nicht mit der Einnahme von Psychopharmaka zusammen. (Fall-Kontroll-Studie, n = 124 Jungen mit ADHS, n = 109 Kontrollen, Messung nach 4 Jahren Verlaufsbeobachtung, E 3.)⁷⁰

Kinder mit ADHS hatten in der 4. Klasse eine 3,88-fache Wahrscheinlichkeit von Kleinwuchs (OR 3,88; 95 % KI 1,69 bis 8,88) und wuchsen vom Kindergarten bis zur 4. Klasse langsamer. Innerhalb der ADHS-Gruppe ging eine längere Einnahmedauer der Medikation mit einem zusätzlich geringeren Längenzuwachs einher (β −0,187; 95 % KI −0,248 bis −0,126). Die Wahrscheinlichkeit von Kleinwuchs war bei medikamentierten Kindern mit ADHS jedoch nicht höher als bei nicht medikamentierten. Der Wirkstoff wurde nicht erfasst, Stimulanzien und Nichtstimulanzien wurden nicht unterschieden. (Kohortenstudie, N = 7.063, n = 298 mit ADHS in der 4. Klasse, E 2b)⁷¹

Metaanalysen fanden unter MPH eine geringe Verringerung von Größe und Gewicht bei Kindern und Jugendlichen:

• Größen-z-Wert: MD = −0,13 (95 % KI −0,18 bis −0,09, k = 20), Gewichts-z-Wert: MD = −0,25 (95 % KI −0,36 bis −0,15, k = 15), BMI-z-Wert: MD = −0,26 (95 % KI −0,32 bis −0,20, k = 15). Der mittlere BMI veränderte sich nicht signifikant. Die Abnahme des Größen-z-Werts war bei einer Behandlungsdauer über 12 Monaten am deutlichsten (MD = −0,19). (Metastudie, k = 33 [4 RCTs, 29 Kohortenstudien], N = 4.438, 3 Wochen bis 5 Jahre, GRADE überwiegend niedrig, für Größe sehr niedrig, E 2b.)⁷²
• Größen-z-Wert: SMD = 0,27 (95 % KI 0,16 bis 0,38), Gewichts-z-Wert: SMD = 0,33 (95 % KI 0,22 bis 0,44) als Abnahme vor/nach Behandlung über mehr als 6 Monate (letzte Messung nach 21 bis 72 Monaten, teils MPH und Amphetamin gemeinsam ausgewertet). Das Gewicht war vor allem in den ersten 12 Monaten, die Größe in den ersten 24 bis 30 Monaten betroffen. In den wenigen Studien mit Kontrollgruppe war das Gewicht verringert (SMD −0,47, 95 % KI −0,75 bis −0,19, k = 2), die Größe nicht signifikant (k = 3). Dosis (unter vs. ab 30 mg/Tag), Darreichungsform, Alter und Vorbehandlung moderierten die Effekte nicht. (Metastudie, k = 18, N = 4.868, mindestens 6 Monate, E 2b.)⁷³

Erwachsenengröße und Pubertätsentwicklung¶

In der Langzeitnachbeobachtung der MTA-Studie (überwiegend unretardiertes MPH) waren junge Erwachsene, die als Kind und Jugendlicher dauerhaft Stimulanzien eingenommen hatten, kleiner als jene mit vernachlässigbarer Einnahme. Der Unterschied betrug:

• 4,06 cm (−0,66 z-Einheiten) bei dauerhafter gegenüber vernachlässigbarer Einnahme nach 16 Jahren (mittleres Alter 24,7 Jahre). Dauerhaft Behandelte waren im Erwachsenenalter zudem schwerer als die Kontrollgruppe ohne ADHS (+7,47 kg). (Kohortenstudie [MTA-Nachbeobachtung], n = 568 mit ADHS [53 dauerhaft, 374 inkonsistent, 141 vernachlässigbar behandelt], n = 258 Kontrollen, 16 Jahre, E 2b.)⁷⁵
• 2,55 cm (d = 0,42) bei dauerhafter oder inkonsistenter gegenüber vernachlässigbarer Einnahme. Innerhalb der Behandelten waren dauerhaft Behandelte 2,36 cm (d = 0,38) kleiner als inkonsistent Behandelte. Die ADHS-Gruppe insgesamt war 1,29 cm kleiner als die Kontrollgruppe. Eine geringere Symptomschwere im Erwachsenenalter ging mit der dauerhaften Einnahme nicht einher. (Kohortenstudie [MTA-Nachbeobachtung], n = 515 mit ADHS, n = 289 Kontrollen, 2 bis 16 Jahre, E 2b.)⁷⁶

Die Gruppenzuordnung zur Einnahmedauer erfolgte nicht randomisiert, sondern nach selbst gewähltem Einnahmemuster.

In einer landesweiten koreanischen Kohorte hatten Kinder und Jugendliche mit ADHS und MPH-Behandlung im jungen Erwachsenenalter (20 bis 25 Jahre) häufiger Übergewicht oder Adipositas (aOR = 1,60, 95 % KI 1,51 bis 1,71) und geringfügig häufiger Kleinwuchs (aOR = 1,08, 95 % KI 1,02 bis 1,15) als Gleichaltrige ohne ADHS. Der mittlere Größenunterschied betrug unter 1 cm (maximal −0,6 cm bei Frauen) und war klinisch unbedeutend. Bei Jungen mit 1 bis 4 Jahren MPH-Einnahme war der BMI am höchsten (26,0). (Retrospektive Registerkohortenstudie, N = 34.850 [n = 12.866 Kinder 6 bis 11 Jahre, n = 21.984 Jugendliche 12 bis 19 Jahre], E 2b.)⁷⁷
In der europäischen ADDUCE-Kohorte unterschieden sich Kinder und Jugendliche mit und ohne MPH-Behandlung nach 2 Jahren nicht in den selbstberichteten Tanner-Stadien der Pubertätsentwicklung (z. B. Schambehaarung OR 1,28, p = 0,16). Nach 24 Monaten lagen nur noch für etwa die Hälfte Pubertätsdaten vor. Eine italienische Teilgruppe unter MPH (n = 39, nach 24 Monaten n = 25) zeigte eine leicht beschleunigte Knochenreifung nach 24 Monaten (Knochenalter plus 2,74 Jahre bei plus 2,11 Jahren Lebensalter) bei stabiler prognostizierter Erwachsenengröße. (Prospektive Kohortenstudie [ADDUCE, 3 Kohorten: MPH, ADHS ohne MPH, Kontrollen], N = 1.410, n = 756 mit MPH, 2 Jahre, E 2b.)⁷⁸

Therapiepausen¶

Kinder und Jugendliche, die MPH während mindestens einjähriger Behandlung für mindestens 3 Monate pausiert hatten, unterschieden sich in der Entwicklung der Größen-, Gewichts- und BMI-z-Werte nicht von durchgehend Behandelten. In beiden Gruppen nahmen Größe und Gewicht stärker ab, je jünger die Kinder bei Behandlungsbeginn waren. (Retrospektive Kohortenstudie, n = 432, E 2b.)⁷⁹

Vorzeitige Pubertät¶

Eine vorzeitige Pubertät (Pubertas praecox) war bei Kindern mit ADHS häufiger als bei Kindern ohne ADHS. MPH erhöhte dieses Risiko nicht:

• Kinder mit ADHS und MPH hatten ein geringeres Risiko einer vorzeitigen Pubertät als Kinder mit ADHS ohne MPH (aHR 0,63, 95 % KI 0,57 bis 0,70). Bei Mädchen war der Unterschied deutlich (aHR 0,51, 95 % KI 0,44 bis 0,59), bei Jungen nicht signifikant (aHR 0,91). (Registerkohortenstudie, N = 3.342.077, n = 186.681 mit ADHS, E 2b.)⁸⁰
• Die ADHS-Medikation (MPH oder Atomoxetin) veränderte die Häufigkeit einer zentralen vorzeitigen Pubertät bei Kindern mit ADHS nicht (Registerkohortenstudie, n = 290.148, 15 Jahre, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)⁸¹

Eine Fallserie beschrieb 7 normalgewichtige Kinder (mittleres Alter 8,2 Jahre), die nach mindestens 6 Monaten MPH (0,5 mg/kg je Gabe, dreimal täglich) eine zentrale vorzeitige Pubertät entwickelten. (Fallserie, n = 7, E 4.)⁸²

10.3. Parkinson / Tremor im Alter¶

Eine sehr umfassende Studie analysierte über rund 20 Jahre (1996 bis 2016) die Wahrscheinlichkeit von Erkrankungen der Basalganglien und des Kleinhirns (Parkinson, sekundärer Parkinsonismus, andere degenerative Basalganglienerkrankungen, essentieller Tremor) bei ADHS-Betroffenen mit und ohne bekannte Stimulanzienverordnung. Die Erkrankungen traten im Alter von 21 bis 66 Jahren auf. (Kohortenstudie, retrospektiv, Registerdaten, N = 190.559, n = 31.769 mit ADHS, davon n = 4.960 mit bekannter Stimulanzienverordnung, n = 158.790 gematchte Kontrollen, medianes Follow-up 21 Jahre, E 2b.)⁸³

Eine deutsche Fall-Kontroll-Studie befragte 88 Parkinson-Betroffene und 88 gematchte Kontrollen retrospektiv. Kein Teilnehmer gab an, in der Kindheit Methylphenidat erhalten zu haben, sodass ein Zusammenhang von Parkinson und Psychostimulanzien in der Kindheit nicht prüfbar war. Parkinson-Betroffene berichteten rückblickend mehr ADHS-Symptome in der Kindheit (WURS-k 14,4 vs. 9,8 Punkte, p = 0,01). (Fall-Kontroll-Studie, n = 176, E 3.)⁸⁵

Eine weitere Kohortenstudie mit ADHS-Betroffenen ab 50 Jahren fand, dass eine Stimulanzienverschreibung das Parkinsonrisiko um 58 % verringerte (HR 0,419, 95 % KI 0,34 bis 0,516). Von 59.471 Stimulanzienbehandelten erkrankten 131 an Parkinson, in der gematchten Gruppe ohne Stimulanzien 272. MPH wurde nicht getrennt von Amphetaminen ausgewertet. (Kohortenstudie, retrospektiv, N = 118.942 [je 59.471 mit und ohne Stimulanzien, Propensity-Score-gematcht], bis 30 Jahre, E 2b.)⁸⁶

10.4. Psychoserisiko allenfalls leicht erhöht¶

Das absolute Risiko einer neu auftretenden Psychose unter ADHS-Medikation war wirkstoffabhängig. Es betrug:

• bei Erwachsenen für eine Klinikaufnahme wegen erstmaliger Psychose oder Manie innerhalb eines Jahres nach Medikationsbeginn (Registerstudie, n = 16.125, 1 Jahr, E 2b.)⁸⁹
  • 0,60 % unter Atomoxetin
  • 0,33 % unter Amphetaminmedikamenten
  • 0,19 % unter Methylphenidat
• bei 13- bis 25-Jährigen mit ADHS für eine neue Psychose (Diagnose plus Antipsychotikaverordnung) (Kohortenstudie, Versicherungsdaten, N = 221.846, 143.286 Personenjahre, E 2b.)⁹⁰
  • 0,21 % unter Amphetaminmedikamenten (HR 1,65, 95 % KI 1,31 bis 2,09 gegenüber Methylphenidat)
  • 0,10 % unter Methylphenidat

Nebenwirkungsmeldungen psychotischer Symptome bei 13- bis 25-Jährigen waren unter Amphetaminmedikamenten 1,6-fach häufiger als unter Methylphenidat (ROR 1,61, 95 % KI 1,26 bis 2,06), bei ADHS als Indikation 1,9-fach. Für Atomoxetin bestand kein Unterschied zu Methylphenidat. Meldequoten sind keine Inzidenzen. (Pharmakovigilanzstudie, Disproportionalitätsanalyse, n = 13.863 Meldungen, E 3.)⁹¹
Bei mit Stimulanzien behandelten 13- bis 25-Jährigen mit ADHS betrug die Psychoseinzidenz 2,4 je 1000 Personenjahre (0,24 % pro Jahr). (Kohortenstudie, Versicherungsdaten, N = 221.846, 143.286 Personenjahre, E 2b.)⁹⁰ In der Allgemeinbevölkerung von 18 bis 64 Jahren lag die Inzidenz behandelter Erstpsychosen bei 21,4 je 100.000 Personenjahre (0,0214 % pro Jahr), bei Männern von 18 bis 24 Jahren bei 61,0 je 100.000 Personenjahre. Altersgruppen und Falldefinitionen der beiden Studien unterscheiden sich. (Inzidenzstudie, n = 2.774 Erstpsychosen, 12,9 Millionen Personenjahre, E 2b.)⁹²
Die Studien lassen keine Aussage darüber zu, ob die Erhöhung der Psychoseprävalenz auf das Bestehen der ADHS oder auf die Gabe von Stimulanzien zurückzuführen ist.
Eine weitere Studie fand ein 8-faches Risiko für ADHS-Betroffene bei der Einnahme von ADHS-Medikamenten (0,38 % innerhalb eines Jahres vs. 0,048 % pro Jahr in der übrigen Bevölkerung von 18 bis 67 Jahren, RR 7,99, 95 % KI 6,06 bis 10,54). Die Hälfte der Betroffenen (50,8 %) hatte eine Suchterkrankung in der Vorgeschichte. (Registerstudie, n = 16.125, 1 Jahr, E 2b.)⁸⁹ Da dies nicht ADHS-Betroffene mit und ohne Medikamente, sondern ADHS-Betroffene mit Medikamenten gegen die Gesamtbevölkerung vergleicht, ist daraus keine belastbare Aussage über den Beitrag von ADHS-Medikamenten ableitbar.

Auf eine allenfalls leichte Risikoerhöhung durch Stimulanzien weist eine weitere große Kohortenstudie hin, die bei ADHS generell ein erheblich erhöhtes Psychoserisiko fand (2,7 % vs. 0,4 %, OR 6,99, nach Adjustierung für Autismus und Substanzmissbrauch OR 2,57). Je 5 zusätzliche Verordnungen erhöhten Stimulanzien dieses Risiko leicht um 6 % (OR 1,06, 95 % KI 1,02 bis 1,10), Nichtstimulanzien um 15 % (OR 1,15, 95 % KI 1,01 bis 1,30). Die Konfidenzintervalle überlappten. Die Dauer der Medikation hing nicht mit dem Psychoserisiko zusammen. MPH (verordnet bei 70,7 %) und Amphetamin (1,1 %) hingen für sich genommen nicht mit einer späteren Psychose zusammen. Im Geschwistervergleich blieb das Psychoserisiko bei ADHS erhöht (OR 2,95, 95 % KI 2,07 bis 4,20). (Kohortenstudie, n = 18.139 mit ADHS, 72.437 Kontrollen, Geschwistervergleich, Medikationsanalyse n = 13.237, E 2b.)⁹³ Eine weitere große Studie anhand des schwedischen Gesundheitsregisters mit 23.898 jugendlichen und jungen erwachsenen Methylphenidat-Neuanwendern (12 bis 30 Jahre) verglich das Psychoserisiko 12 Wochen vor und nach Beginn der MPH-Gabe innerhalb derselben Person und fand keinen signifikanten Anstieg (IRR 1,04, 95 % KI 0,80 bis 1,34), bei Psychose in der Vorgeschichte ebenfalls nicht (IRR 0,95, 95 % KI 0,69 bis 1,30). Ein Jahr nach Beginn lag das Risiko bei Personen mit Psychose in der Vorgeschichte um 36 % niedriger (IRR 0,64, 95 % KI 0,45 bis 0,91). (Kohortenstudie, Registerdaten, Within-Individual-Design, n = 23.898, E 2b.)⁹⁴ Ein narrativer Review vermutete ein höheres Psychoserisiko vor allem bei hohen MPH-Dosierungen, räumte jedoch ein, dass die verantwortliche Dosis nicht geklärt ist. (Narrativer Review, k = 24, E 4.)⁹⁵

Unter Stimulanzien entwickelten Menschen mit ADHS:

• psychotische Symptome: 2,76 % (95 % KI 0,73 bis 9,88, k = 10)
• eine bipolare Störung: 3,72 % (95 % KI 0,77 bis 16,05, k = 4)
• eine psychotische Störung: 2,29 % (95 % KI 1,52 bis 3,40, k = 4)

Psychotische Symptome traten unter Amphetaminmedikamenten häufiger auf als unter Methylphenidat (OR 1,57, 95 % KI 1,15 bis 2,16, k = 3, n = 231.325). Höhere Stimulanziendosen gingen mit häufigeren psychotischen Symptomen einher. Eine Kontrollgruppe unbehandelter ADHS-Betroffener fehlte, sodass sich ein Medikamenteneffekt nicht von einem ADHS-Effekt trennen ließ. Die Heterogenität war sehr hoch (I² über 95 %). (Metastudie, k = 16, N = 391.043, überwiegend Beobachtungsstudien, E 2b.)⁹⁶

Die Vorteile einer Behandlung von ADHS (Verringerung der vorzeitigen Sterblichkeit, Verringerung des lebenslangen Depressions- und Angststörungsrisikos, Verringerung des Suchtrisikos etc.) dürften das mögliche Risiko deutlich überwiegen. (Einschätzung ADxS)
Mehr zu den Risiken von (unbehandeltem) ADHS unter ⇒ Folgen von ADHS.

Vergleiche innerhalb derselben Person¶

Kinder und Jugendliche (6 bis 19 Jahre) in Hongkong hatten während der MPH-Einnahme kein höheres Risiko für neu auftretende psychotische Ereignisse als in Zeiten ohne MPH (IRR 1,02, 95 % KI 0,53 bis 1,97). In den 90 Tagen vor dem MPH-Beginn war das Risiko dagegen deutlich erhöht (IRR 4,64, 95 % KI 2,17 bis 9,92). Die Autoren erklärten dies mit den Symptomen, die zur psychiatrischen Abklärung und zum Behandlungsbeginn führten. (Self-controlled Case Series, N = 20.586 mit MPH, n = 103 mit psychotischem Ereignis, E 2b.)⁹⁷

Auch bei Erwachsenen mit einer Psychose in der Vorgeschichte nahmen psychotische Ereignisse in den 6 Monaten nach Beginn einer Stimulanzien- oder Atomoxetinbehandlung nicht zu (RR 0,95, 95 % KI 0,84 bis 1,08). Unter (Dex-)Methylphenidat (n = 2.378) betrug das RR 1,07 (95 % KI 0,90 bis 1,27), unter Amphetaminmedikamenten 0,76 (95 % KI 0,49 bis 1,16) und unter Atomoxetin 0,81 (95 % KI 0,65 bis 1,02). Die Konfidenzintervalle überlappten. (Registerkohortenstudie, Within-Individual-Design, n = 3.770, 18 bis 64 Jahre, E 2b.)⁹⁸

Halluzinationen in Meldedaten und Zulassungsstudien¶

In der WHO-Pharmakovigilanzdatenbank (VigiBase) wurden psychotische Symptome bei 5- bis 17-Jährigen unter MPH etwas häufiger gemeldet als unter anderen ADHD-Medikamenten (aROR 1,27, 95 % KI 1,15 bis 1,40), Halluzinationen ebenso (aROR 1,35, 95 % KI 1,19 bis 1,52). Am häufigsten waren visuelle Halluzinationen (43,2 %). Nach Absetzen oder Dosisreduktion von MPH klangen die Symptome in 88,6 % der Fälle ab, ohne diese Maßnahmen in 12,0 %. Vergleichsgruppe waren Meldungen zu Atomoxetin, Clonidin, Guanfacin und trizyklischen Antidepressiva. Meldequoten sind keine Inzidenzen. (Pharmakovigilanzstudie, Disproportionalitätsanalyse, n = 1.232 MPH-Meldungen psychotischer Symptome, Volltext für uns nicht einsehbar, E 3.)⁹⁹

Eine Auswertung der US-Arzneimittelbehörde FDA von 49 RCTs der pädiatrischen Zulassungsprogramme aller ADHS-Medikamente fand 11 Psychose- oder Manie-Ereignisse in 743 Personenjahren unter Wirkstoff und keines in 420 Personenjahren unter Placebo (1,48 Ereignisse je 100 Personenjahre, 95 % KI 0,74 bis 2,65). Auf MPH-Präparate entfielen 5 Ereignisse in rund 122 Personenjahren (davon 4 unter transdermalem MPH), auf Atomoxetin 4 in 488 Personenjahren. Unter den über 800 Spontanmeldungen zu Psychose oder Manie fehlte in etwa 90 % eine entsprechende Vorgeschichte. Bei Kindern waren optische und/oder taktile Halluzinationen von Insekten, Schlangen oder Würmern häufig. (Gepoolte Analyse, k = 49 RCTs, n = 5.717 mit Wirkstoff, n = 3.990 mit Placebo, mittlere Dauer 51 Tage, und Spontanmeldungen, alle ADHS-Medikamente, E 1a.)¹⁰⁰ In der US-Spontanmeldedatenbank FAERS gehörten optische Halluzinationen bei 6- bis 17-Jährigen unter MPH zu den 20 häufigsten Signalen (n = 101 Meldungen, ROR 4,76, 95 % KI 3,86 bis 5,87). (Pharmakovigilanzstudie, Disproportionalitätsanalyse, n = 8.585 Meldungen, E 3.)¹⁰¹

10.5. Appetitverlust, Anorexia nervosa¶

Eine Behandlung mit MPH erhöhte gegenüber Placebo das Risiko für Appetitverlust um das 5,11-Fache (OR 5,11, 95 %-KI 1,99 bis 13,14). Mit „Anorexie“ ist hier der Appetitverlust als Nebenwirkung gemeint, nicht die Essstörung Anorexia nervosa. (Metastudie, k = 49 [11 RCTs, 38 Kohortenstudien], n = 1.304 MPH und 887 Kontrollen [RCTs], n = 5.524 [Kohorten], Kinder und Jugendliche, E 1a.)¹⁰²
Eine bestehende oder frühere Anorexia nervosa ist laut Fachinformation eine Gegenanzeige für Methylphenidat. (E 4.)¹⁰³

Bei Vorschulkindern (bis 6 Jahre) war unter Stimulanzien (in 8 von 9 Studien MPH) von allen erfassten Nebenwirkungen nur verminderter Appetit häufiger als unter Placebo (OR 2,39), bei geringer bis sehr geringer Evidenzqualität. (Metastudie, k = 9 RCTs, N = 544, E 1a.)¹⁰⁴

10.6. Krampfschwelle, EEG-Auffälligkeiten¶

Methylphenidat soll die Krampfschwelle senken können. Dies betreffe Patienten mit bestehender Krampfanfall-Anamnese (z. B. Epileptiker) wie Patienten mit Auffälligkeiten im EEG ohne bisherige Krampfanfälle. Selten soll MPH Krampfanfälle auch ohne die genannten Vorrisiken auslösen können.

Eine Studie an 517 Kindern mit ADHS fand bei 273 (52,8 %) EEG-Auffälligkeiten, davon bei 39 epileptiforme. Kinder mit und ohne EEG-Auffälligkeiten wiesen ähnliche Muster der MPH-Einnahme auf (Erstkonsum, positive Reaktion und Beibehaltung der MPH-Einnahme). Bei einer Nachprüfung der 39 Kinder mit epileptiformen EEG-Auffälligkeiten und 39 gematchten Kontrollen nach 3 Jahren traten bei Kindern ohne Epilepsie oder mit anfallsfreier Epilepsie keine neuen Krampfanfälle auf. Nur bei 3 Kindern mit medikamentenresistenter Epilepsie traten Krampfanfälle auf, wobei deren Häufigkeit nicht zugenommen hatte. Die Zahl der Kinder mit Epilepsie war mit 14 klein. (Kohortenstudie, N = 517, n = 78, 3 Jahre, E 2b.)¹⁰⁸

Bei 6- bis 25-Jährigen ohne vorbekannte Anfälle oder Epilepsie war das Risiko eines Krampfanfalls in den ersten 30 Tagen nach MPH-Beginn erhöht (IRR 4,01, 95 % KI 2,09 bis 7,68), nicht aber an den Tagen 31 bis 180 (IRR 1,13, 95 % KI 0,56 bis 2,25) und bei längerer Einnahme (IRR 1,38, 95 % KI 0,92 bis 2,07). Die Anfallsinzidenz unter MPH betrug 4,4 je 10.000 Patientenjahre. Niemand starb an einem Anfall. 84 % derjenigen mit erstem Anfall unter MPH hatten keinen weiteren Anfall. (Self-controlled Case Series, N = 29.604 mit MPH, n = 269 mit Anfall, Beobachtung im Mittel 10,7 Jahre, E 2b.)¹⁰⁹

Bei Kindern mit Epilepsie und ADHS verschlechterte retardiertes MPH (OROS-MPH) die Epilepsie in einem RCT nicht signifikant. Höhere Dosen sagten jedoch ein höheres tägliches Anfallsrisiko voraus (p unter 0,001). Die Anfallsrate betrug je 100 Tage 0,53 unter Placebo, 0,52 unter 10 oder 18 mg, 1,12 unter 36 mg und 2,30 unter 54 mg. Die Evidenz war von geringer Vertrauenswürdigkeit. (Cochrane-Review, k = 2, davon 1 RCT zu MPH mit n = 33, E 1a.)¹¹⁰

Bei einer Zunahme der Anfallshäufigkeit bzw. bei neu auftretenden Krampfanfällen sollte Methylphenidat abgesetzt werden. (Fachartikel, Volltext für uns nicht einsehbar, E 4)¹¹¹

10.7. Anregung bestehender Angststörungen, Depression, Aggression¶

Komorbide Angststörungen können sich unter Stimulanzien verschlechtern. Bei Erwachsenen mit ADHS und komorbider Angst, Depression oder Sucht kann statt eines Stimulans ein Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer oder α2A-Adrenozeptor-Agonist sinnvoll sein. (Lehrbuch, E 4.)¹¹²
Laut Fachinformation kann MPH bestehende Angst, Agitiertheit oder Anspannung verstärken. Patienten sind auf neu auftretendes oder sich verschlechterndes aggressives Verhalten zu überwachen. (E 4.)¹⁰³

Ein kleiner RCT fand keine akute Veränderung der Zustandsangst (state anxiety) durch eine Einzeldosis MPH (0,3 mg/kg, unretardiert). Kinder, die in der ersten Sitzung MPH erhalten hatten, zeigten jedoch zu Beginn der zweiten Sitzung eine höhere Zustandsangst, was die Autoren als möglichen verzögerten angstauslösenden Effekt deuteten. (RCT, Crossover, doppelblind, n = 20, Kinder, Einzeldosis, E 1b.)¹¹³

10.8. MPH und Manierisiko bei Bipolarer Störung¶

Eine Studie an 1.043 Patienten mit bipolarer Störung fand nach Beginn einer MPH-Behandlung kein erhöhtes Manierisiko. Manische Episoden gingen danach um 48 % zurück, ebenso depressive Episoden und psychiatrische Einweisungen. Die Autoren führten den Rückgang überwiegend auf eine Regression zur Mitte zurück, da Manien etwa 6 Monate vor MPH-Beginn gehäuft auftraten, nicht auf MPH selbst. (Registerstudie, Spiegelbild-Design, n = 1.043, 1 Jahr vor/nach, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)¹¹⁴
Laut Fachinformation ist bei komorbider bipolarer Störung wegen der möglichen Auslösung gemischter oder manischer Episoden besondere Vorsicht geboten. (E 4.)¹⁰³

Bei Erwachsenen mit bipolarer Störung hing das Manierisiko nach MPH-Beginn von einer gleichzeitigen stimmungsstabilisierenden Medikation ab:

• ohne Stimmungsstabilisierer (MPH-Monotherapie, n = 718): HR 6,7 (95 % KI 2,0 bis 22,4) in den ersten 3 Monaten und HR 9,7 (95 % KI 2,9 bis 31,7) in den folgenden 3 Monaten (Registerkohortenstudie, Within-Individual-Design, N = 2.307, 6 Monate, E 2b.)¹¹⁵
• mit Stimmungsstabilisierer (n = 1.103): HR 0,6 (95 % KI 0,4 bis 0,9) in den ersten 3 Monaten (Registerkohortenstudie, Within-Individual-Design, N = 2.307, 6 Monate, E 2b.)¹¹⁵

Eine Replikationsstudie mit französischen Krankenversicherungsdaten fand ohne Stimmungsstabilisierer (n = 2.745) ebenfalls mehr stationäre Maniediagnosen in den 3 Monaten nach MPH-Beginn. In Case-Crossover-Analysen war dieser Unterschied jedoch nicht mehr signifikant. Die Autoren hielten den natürlichen Verlauf der Manie für eine mögliche Erklärung. Mit durchgehender stimmungsstabilisierender Behandlung (n = 3.526) stieg das Manierisiko nur bei MPH-Dosen über 30 mg. (Registerstudie, Self-controlled-Design, n = 6.271, 6 Monate vor/nach, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)¹¹⁶

10.9. MPH erhöht Histamin¶

Wir vermuten, dass Menschen mit Histaminintoleranz ADHS-Medikamente schlechter vertragen könnten. Studien hierzu sind uns nicht bekannt. (Einschätzung ADxS)
Eine ADHS-Betroffene mit Histaminintoleranz berichtete, dass sie AMP und retardiertes MPH gar nicht vertrug, unretardiertes MPH in geringen Dosen jedoch tolerieren konnte. (Erfahrung ADxS)

10.10. Rebound¶

Als Rebound wird ein kurzzeitiges Ansteigen der eigentlich durch MPH verringerten Symptome am Ende der Wirkzeit von Medikamenten bezeichnet. Wirkt eine MPH-Dosis rund 3 Stunden, so können am Ende der 3 Stunden oder unmittelbar danach für ca. 20 bis 30 Minuten die ADHS-Symptome verstärkt auftreten.
Bei 149 stationär behandelten Kindern (5 bis 12 Jahre) unter kurz wirksamen Stimulanzien (meist MPH) trat ein Rebound bei 30 % nach mindestens einer Dosis auf, war aber nur bei 8,7 % so stark, dass die Behandlung beendet wurde. Bei 21,5 % trat er nur unter einer von mehreren Dosierungen auf. Kinder mit und ohne Rebound unterschieden sich klinisch nicht. (Retrospektive Kohortenstudie, n = 149, Kinder, Pflegebeurteilung Tag- vs. Abendschicht, E 2b.)¹²¹
Retardierte Stimulanzien gehen wahrscheinlich mit einem geringeren Rebound-Risiko einher als unretardierte. (Narrativer Review, E 4.)¹²²
Wir gehen davon aus, dass ein Rebound durch einen zu schnellen Rückgang des Dopamin- / Noradrenalinspiegels hervorgerufen wird. Bei Medikamenten, die einen sehr langsamen Wirkungsrückgang zeigen, scheint ein Rebound seltener aufzutreten. (Einschätzung ADxS)

Ein Rebound kann vermieden werden, indem die Anschlussdosis so rechtzeitig eingenommen wird, dass kein wirkstofffreier Zeitraum verbleibt.
Bei der letzten Tagesdosis soll der Rebound durch eine Einnahme einer sehr viel kleineren Dosis als der üblichen Einzeldosis zu dem Zeitpunkt, an dem sonst die Anschlussdosis genommen würde, abgemildert oder vermieden werden können.

Bei männlichen jugendlichen Fahrern mit ADHS verschlechterte sich die Fahrleistung 16 bis 17 Stunden nach Einnahme von 72 mg OROS-MPH weder im Simulator noch auf der Straße gegenüber Placebo. Unter retardierten Amphetaminsalzen (30 mg) traten dagegen um Mitternacht auf der Straße signifikant mehr Unaufmerksamkeitsfehler auf als unter Placebo (p = 0,04, einseitig) und als unter OROS-MPH (p = 0,008), was auf einen Rebound hindeuten könnte. Die Fahrleistung schwankte spät abends unter Amphetamin zwei- bis dreimal stärker. (RCT [Crossover, doppelblind, placebokontrolliert], n = 19 Jungen, 17 bis 19 Jahre, teilweise herstellerfinanziert, E 1b.)¹²³ In einer italienischen Routinekohorte brach 1 von 480 Kindern die MPH-Behandlung in der ersten Woche wegen Rebound ab. (Retrospektive Kohortenstudie, n = 480, unretardiertes MPH, 1 Woche, E 2b.)²³

Beschwerden nach plötzlichem Absetzen¶

Nach abruptem Absetzen von MPH beschrieben Fallberichte:

• wiederholte akute Dystonie (zuerst Zunge und Mund, Stunden später Kiefer und beide Beine) bei einem 6-Jährigen am 2. Tag nach plötzlichem Absetzen von 3 × 10 mg unretardiertem MPH unter gleichzeitigem Guanfacin, jeweils etwa zu den gewohnten Einnahmezeiten. Die Dystonie bildete sich unter alleiniger Infusion (Flüssigkeitsgabe) zurück. (Fallbericht, n = 1, E 4.)¹²⁴
• mehrtägiges starkes Erbrechen, Kopfschmerzen und Lichtempfindlichkeit bei einem 11-jährigen Mädchen mit Autismus und ADHS nach abruptem Absetzen von 36 mg OROS-MPH (Fallbericht, n = 1, E 4.)¹²⁵

10.11. MPH und Narkose / Anästhesie¶

Im Falle von Operationen ist neben der aufgrund der teilweise deutlich erhöhten (Medikamenten-)Sensibilität bei ADHS-Betroffenen auch die Frage von Kreuzwirkungen von ADHS-Medikamenten mit Narkosemitteln zu beachten.

Eine Doppelblindstudie an Frauen ohne ADHS nach gynäkologischen Bauchoperationen fand keine Veränderung der postoperativen Schmerzen durch MPH (0,4 mg/kg i.v. am Narkoseende). MPH verringerte die Sedierung bis 30 Minuten nach der Operation und verbesserte bei Halothan-Narkose die Atemfunktion bis 180 Minuten danach. Die Herzfrequenz stieg 5 Minuten nach der Gabe um 18 bis 22 Schläge pro Minute. Gelegentlich traten unerwünschte Verhaltenseffekte auf (Unruhe und Weinen bei 4 Patientinnen, nicht unter Placebo). (RCT, doppelblind, n = 63 Frauen, 16 bis 70 Jahre, E 1b.)¹²⁶ Halothan wird in Deutschland heute kaum noch verwendet.
Ein Fallbericht beschrieb bei einem 6-jährigen Jungen mit Williams-Syndrom unter MPH (2 × 5 mg/Tag) einen erhöhten Bedarf an Sedativa (orales Midazolam, auch zusammen mit Ketamin, reichte nicht aus) und eine mögliche verzögerte Wechselwirkung mit Ketamin mit starker Übelkeit, Erbrechen und Austrocknung. (Fallbericht, n = 1, Kind, E 4.)¹²⁷

MPH verkürzte bei Ratten die Aufwachzeit aus einer Isofluran-Narkose (Median 91 statt 280 Sekunden) und stellte während fortlaufender Isofluran-Gabe dosisabhängig den Stellreflex wieder her. MPH steigerte zudem das Atemminutenvolumen. Der Dopaminantagonist Droperidol hob diese Effekte weitgehend auf. (Tierstudie, Ratten, n = 12 je Gruppe, MPH 5 mg/kg i.v., E 2b.)¹²⁸ Nach einer Propofol-Einzeldosis verkürzte MPH die Aufwachzeit von median 735 auf 448 Sekunden. Unter fortlaufender Propofol-Infusion wachten alle 6 Ratten nach MPH auf (median nach 82 Sekunden). (Tierstudie, Ratten, n = 6 je Gruppe, MPH 5 mg/kg i.v., E 2b.)¹²⁹

Ein anästhesiologischer Übersichtsartikel sah bei dauerhafter ärztlich verordneter Einnahme von Amphetamin und amphetaminähnlich wirkenden Stimulanzien (darunter MPH) wenig Probleme durch eine Fortsetzung der Einnahme rund um eine Operation. Eine Fortsetzung verringere das Risiko von Entzugssymptomen und stabilisiere den psychischen und körperlichen Zustand. (Narrativer Review, E 4.)¹³⁰ Die Fachinformation rät dagegen, MPH am Tag einer geplanten Operation nicht einzunehmen (siehe 11.1.1).

10.12. Sonstiges zu Nebenwirkungen von MPH¶

Es wurden Einzelfälle neu aufgetretener Trichotillomanie (Haare ausreißen) unter Stimulanzien (MPH, Lisdexamfetamin, Dexamfetamin) berichtet. Bei einem 8-jährigen und einem 15-jährigen Jungen trat sie wiederholt unter MPH und Lisdexamfetamin auf und klang nach Dosisreduktion, Absetzen oder spontan ab. Nach dem Wechsel auf Atomoxetin und Guanfacin traten bei einem der Jungen keine weiteren Episoden auf. (Fallserie, n = 2, Kinder und Jugendliche, E 4.)¹³² Trichotillomanie zählt im DSM-5 zu den Zwangsspektrumsstörungen (im DSM-IV noch zu den Impulskontrollstörungen).
Ein Fallbericht beschrieb bei einem 12-jährigen Jungen unter retardiertem Dexmethylphenidat (bis 30 mg/Tag) starke Muskelschmerzen und Steifigkeit der Oberschenkel, die einige Wochen nach dem Absetzen verschwanden. (Fallbericht, n = 1, Kind, E 4.)¹³³
Eine Studie fand bei 20- bis 40-jährigen Männern mit ADHS und Langzeiteinnahme von Stimulanzien (mindestens 36 Verordnungen) innerhalb von 5 Jahren häufiger eine Diagnose Hodenunterfunktion (1,2 %) als bei Männern mit ADHS ohne ADHS-Medikation (0,67 %, RR 1,78, 95 % KI 1,42 bis 2,23) oder ohne ADHS (0,68 %, RR 1,75, 95 % KI 1,39 bis 2,19). MPH wurde nicht getrennt ausgewertet. Dosis, Hormonwerte und Ursache der Hodenunterfunktion waren nicht bekannt. (Retrospektive Datenbank-Kohortenstudie, n = 17.224 je Gruppe, Männer, E 2b.)¹³⁴

Zwangsähnliche Symptome, Haareausreißen und Hautzupfen¶

Ein systematischer Review fand 22 Fallberichte zu stimulanzienbedingter Trichotillomanie, taktilen Halluzinationen und Dermatozoenwahn (Überzeugung, von Parasiten befallen zu sein). Trichotillomanie und taktile Halluzinationen betrafen typischerweise Jungen unter ADHS-Behandlung und verschwanden nach dem Absetzen. Dermatozoenwahn betraf vor allem Erwachsene mit Fehl- oder Missbrauch. (Systematischer Review, k = 22 Fallberichte, Volltext für uns nicht einsehbar, E 4.)¹³⁵

Einzelfälle beschrieben unter MPH neu aufgetretene:

• Zwangssymptome (Symmetriebedürfnis, Kontrollzwang, Ordnen) bei einem 14-Jährigen 10 Tage nach Beginn mit 15 mg/Tag, die nach dem Absetzen binnen 2 Wochen vollständig abklangen (Fallbericht und Literaturübersicht, n = 1, E 4.)¹³⁶
• Skin picking (Dermatillomanie, zwanghaftes Hautzupfen) mit teils blutenden Hautläsionen bei einem 7-Jährigen in der ersten Woche unter retardiertem MPH, das nach dem Absetzen nachließ und erst unter Citalopram und Risperidon vollständig abklang (Fallbericht, n = 1, E 4.)¹³⁷

Raynaud-Syndrom¶

Ein Raynaud-Syndrom (anfallsartige Minderdurchblutung von Fingern oder Zehen mit Blässe, Blauverfärbung oder Rötung und Kälteempfindlichkeit) wurde unter Methylphenidat, (Dex-)Amphetamin und seltener Atomoxetin beschrieben. Eine systematische Übersicht fand 61 Fälle, ganz überwiegend aus Fallberichten und Fallserien. Die meisten Fälle waren leicht und klangen innerhalb von Wochen nach Absetzen, Dosisreduktion oder Präparatewechsel ab. Einzelne Fälle mit systemischer Grunderkrankung führten zu Geschwüren, Gangrän und Amputation. Von 28 bewerteten Fällen war ein Zusammenhang mit der Medikation in 13 Fällen möglich, in 13 wahrscheinlich und in 2 sicher (Naranjo-Skala). Ein kausaler Zusammenhang ließ sich mangels kontrollierter Studien nicht belegen. Die Autoren empfahlen, besonders bei Behandlungsbeginn und Dosissteigerung auf Raynaud-Zeichen zu achten. (Systematischer Review, 22 Publikationen, n = 61 Fälle, Volltext für uns nicht einsehbar, E 4.)¹³⁸

Sexualfunktion, Hormone und Hodenfunktion¶

Sexuelle Funktion

Ein systematischer Review fand 14 Arbeiten zu MPH und Sexualfunktion, überwiegend Fallberichte schwacher Qualität. MPH konnte sowohl die Libido verringern und Ejakulationsstörungen auslösen (eher bei psychiatrischen Komorbiditäten) als auch sexuelle Erregung und Funktion verbessern (eher bei vorbestehender Funktionsstörung oder niedriger Dosis). (Systematischer Review, k = 14, E 4.)¹³⁹ Bei Erwachsenen unter Langzeitmedikation (überwiegend MPH) berichteten 17 % eine verminderte sexuelle Lust. (Kohortenstudie, n = 112, davon 57 weiter medikamentiert, 6 Jahre, E 2b.)¹⁴

Priapismus

Eine FDA-Sicherheitsmitteilung (Dezember 2013) zu Priapismus (schmerzhafte Dauererektion) unter MPH beruhte auf 15 Fallberichten bei männlichen Patienten (mittleres Alter 12,5 Jahre, 8 bis 33 Jahre). Mehrere wurden stationär behandelt, zwei benötigten einen Eingriff (Shunt oder Punktion). Prolongierte Erektionen und Priapismus traten unter unretardierten und retardierten Präparaten, bei Dosiserhöhungen und in Absetzphasen auf. Fachinformationen und Patienteninformationen wurden daraufhin ergänzt. Von 6 publizierten MPH-Fällen (5 unter retardiertem MPH) waren nur 3 schmerzhaft und nur einer dauerte über 4 bis 6 Stunden. (Narrativer Review, E 4.)¹⁴⁰ In FAERS war Priapismus bei Jungen unter MPH ein Signal (31 Meldungen, zusätzlich 6 Meldungen schmerzhafter Erektion). (Pharmakovigilanzstudie, Disproportionalitätsanalyse, n = 8.585 Meldungen, E 3.)¹⁰¹

Hormone

Bei zuvor unbehandelten 6- bis 12-Jährigen veränderten sich unter niedrig dosiertem unretardiertem MPH (14 ± 6,7 mg/Tag) oder OROS-MPH (32 ± 9,6 mg/Tag) über 12 Monate IGF-1, IGFBP-3, Prolaktin, TSH, T3, T4 und freies T4 nicht anders als ohne Medikation. Unter MPH nahmen die Kinder weniger an Gewicht zu (4,2 bzw. 4,1 kg gegenüber 5,6 kg ohne Medikation), der Längenzuwachs unterschied sich zwischen den Gruppen nicht. Die auf das Körpergewicht bezogene MPH-Dosis korrelierte negativ mit dem Längenzuwachs (r = −0,33 bzw. −0,32). (Prospektive Kohortenstudie, n = 118, 12 Monate, E 2b.)¹⁴¹ Ein Fallbericht beschrieb bei einem 15-Jährigen eine beidseitige Gynäkomastie (Brustvergrößerung beim Mann) unter OROS-MPH 27 und 36 mg/Tag bei normalem Prolaktin, die sich nach dem Absetzen innerhalb eines Monats zurückbildete. (Fallbericht, n = 1, E 4.)¹⁴²

Bei Kindern mit ADHS veränderte MPH (mittlere Tagesdosis 18,1 mg) den Testosteronspiegel im Speichel über 4 Wochen nicht. (Nicht randomisierte prospektive Studie mit Kontrollgruppe, n = 132 ausgewertet, 4 Wochen, E 2b.)¹⁴³ In einer landesweiten taiwanesischen Kohorte hatten Jungen mit ADHS häufiger eine Hodenfunktionsstörung als Jungen ohne ADHS (0,14 % gegenüber 0,06 %, aOR 1,95, 95 % KI 1,26 bis 3,04). MPH insgesamt (aHR 1,40, 95 % KI 0,77 bis 2,54) sowie eine kurze (bis 365 Tage, aOR 0,96, 95 % KI 0,51 bis 1,82) oder lange MPH-Einnahme (über 365 Tage, aOR 1,40, 95 % KI 0,69 bis 2,83) erhöhten das Risiko nicht signifikant. (Registerkohortenstudie, n = 111.754, 12 Jahre, E 2b.)¹⁴⁴ Ein Fallbericht beschrieb bei einem 20-jährigen Mann nach 17 Jahren MPH-Einnahme ausbleibende Pubertät mit niedrigem FSH, LH und Testosteron (hypogonadotroper Hypogonadismus), die sich unter Hormonersatz besserte. (Fallbericht, n = 1, E 4.)¹⁴⁵

Blutbildveränderungen und Infektionen unter MPH:

• Kinder mit ADHS erkrankten während MPH-Behandlungszeiträumen seltener an Atemwegsinfekten als in Zeiten ohne MPH (alle Atemwegsinfekte RR 0,64, 95 % KI 0,61 bis 0,68, untere Atemwege RR 0,36, Influenza RR 0,82). (Registerkohortenstudie mit Self-Controlled-Case-Series-Analyse, n = 85.853 mit ADHS, E 2b.)¹⁴⁶

Haare, Zähne, Haut, Blutbild, Stottern und Hören¶

Haarausfall

In einer landesweiten taiwanischen Geburtskohorte hatten Kinder mit ADHS ein erhöhtes Risiko für kreisrunden Haarausfall (Alopecia areata) (aHR 1,30, 95 % KI 1,04 bis 1,64). Kinder mit ADHS und MPH (über 3 Monate) hatten kein erhöhtes, eher ein nicht signifikant verringertes Risiko gegenüber Kindern mit ADHS ohne MPH (aHR 0,64, 95 % KI 0,32 bis 1,25). (Kohortenstudie, n = 1.750.456, davon 90.016 mit ADHS, E 2b.)¹⁴⁷

Zähneknirschen, Zahngesundheit, Mundtrockenheit

Zähneknirschen (Bruxismus) war bei 5- bis 18-Jährigen mit ADHS unter MPH tendenziell häufiger als unter Atomoxetin oder ohne Medikation (mittelgradig bis schwer 20,7 % gegenüber 11,5 % ohne Medikation und 8,1 % unter Atomoxetin), der Unterschied war aber nicht signifikant. Die Bruxismusschwere hing mit der ADHS-Schwere zusammen, besonders mit der Hyperaktivität. (Querschnittstudie, n = 181, E 3.)¹⁴⁸ Ein systematischer Review fand zu MPH nur eine Studie: Bei 10- bis 17-Jährigen (n = 467, davon 281 mit ADHS) war die MPH-Einnahme mit per Fragebogen erfasstem Schlafbruxismus assoziiert (OR 1,67, 95 % KI 1,03 bis 2,68). Die Evidenzqualität war insgesamt sehr niedrig. (Systematischer Review, k = 5 Querschnittstudien, davon 1 zu MPH, E 3.)¹⁴⁹

Junge Erwachsene (israelische Wehrpflichtige, 18 bis 25 Jahre) mit ADHS und MPH benötigten häufiger Zahnfüllungen (24 %) als solche mit unbehandeltem ADHS (22 %) oder ohne ADHS (17 %). Die Wahrscheinlichkeit stieg dosisabhängig (OR 1,006 je zusätzlichem Gramm kumulativer MPH-Dosis, 95 % KI 1,004 bis 1,009, adjustiert unter anderem für ADHS-Diagnose, Bildung und Sozialstatus). Gemessen wurde nur der Bedarf an Füllungstherapie, der Speichelfluss wurde nicht erfasst. (Retrospektive Kohortenstudie, n = 213.604, davon 6.875 mit MPH, E 2b.)¹⁵⁰ Kinder mit ADHS unter MPH, besonders unter unretardiertem MPH, hatten mehr Karies, schlechtere Mundhygiene, einen geringeren Speichelfluss und mehr Streptococcus mutans als gesunde Kontrollen. (Querschnittstudie, n = 99, davon 49 mit MPH, Volltext für uns nicht einsehbar, E 3.)¹⁵¹

Hautreaktionen beim MPH-Pflaster (transdermales MPH)

Beim MPH-Pflaster zeigte etwa die Hälfte der 6- bis 12-Jährigen eine deutliche Rötung an der Klebestelle, die meist innerhalb von 24 Stunden abklang. 1 % hatte stärkere Reaktionen (deutliche Schwellung), keines Bläschen oder Reaktionen über die Klebestelle hinaus. Bei einem Kind (0,3 %) wurde eine Kontaktallergie gegen MPH nachgewiesen. (Offene Studie, n = 305, 7 Wochen, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 2b.)¹⁵² Über 12 Monate führten Reaktionen an der Klebestelle bei 6,7 % der 6- bis 12-Jährigen zum Studienabbruch. Meist handelte es sich um leichte Rötungen. Nur 48 % beendeten die Studie. (Offene Verlängerungsstudie, n = 326, 12 Monate, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 2b.)¹⁵³ Die FDA fand 51 Fälle einer bleibenden chemischen Leukodermie (Hautentfärbung) unter dem MPH-Pflaster, überwiegend an der Klebestelle, mit Beginn 2 Monate bis 4 Jahre nach Therapiebeginn. Keine Entfärbung bildete sich während der Nachbeobachtung zurück, auch nicht nach Absetzen. 19 Fälle waren als Vitiligo diagnostiziert worden. 2015 wurden die US-Fachinformationen entsprechend ergänzt. (Fallserie aus Spontanmeldungen, n = 51, E 4.)¹⁵⁴ Rötung an der Klebestelle war in FAERS die am häufigsten gemeldete MPH-Nebenwirkung bei 6- bis 17-Jährigen (n = 418). (Pharmakovigilanzstudie, Disproportionalitätsanalyse, n = 8.585 Meldungen, E 3.)¹⁰¹

Blutbild

Nach 3 Monaten MPH stiegen bei 11- bis 31-Jährigen Leukozyten (um 1.350/µl), neutrophile Granulozyten, Lymphozyten und Eosinophile an, blieben aber überwiegend im Normbereich. Erythrozyten und Thrombozyten veränderten sich nicht. (Kohortenstudie ohne Kontrollgruppe, n = 64, 3 Monate, E 2b.)¹⁵⁵ Bei stationär behandelten Kindern und Jugendlichen trat eine Neutropenie unter der Dreifachkombination Valproat, Antipsychotikum und ADHS-Medikament (MPH oder Atomoxetin) bei 55,2 % auf, unter Valproat und Antipsychotikum bei 25 %, unter Antipsychotikum allein bei 12 % und unter Antipsychotikum und ADHS-Medikament bei keinem der 19 Patienten. (Retrospektive Kohortenstudie, n = 231, E 2b.)¹⁵⁶

Stottern

In der WHO-Datenbank VigiBase war MPH mit Stottern assoziiert (17 von 584 Meldungen, ROR 13,9, 95 % KI 8,6 bis 22,5, für Sprechstörungen insgesamt ROR 7,3, 95 % KI 5,4 bis 9,8). Wo der Verlauf berichtet wurde, besserte sich das Stottern nach Absetzen oder Dosisreduktion. (Pharmakovigilanzstudie, Disproportionalitätsanalyse, n = 2.975 Meldungen zu Sprechstörungen, davon 46 zu MPH, E 3.)¹⁵⁷ In einer späteren Auswertung aller Wirkstoffe war MPH der am stärksten mit Stottern assoziierte Wirkstoff (27 von 724 Meldungen, ROR 19,58, 95 % KI 13,3 bis 28,8). (Pharmakovigilanzstudie, Disproportionalitätsanalyse, n = 724 Meldungen, E 3.)¹⁵⁸ Bei jungen Männern mit Entwicklungsstottern verringerte dagegen eine Einzeldosis von 20 mg MPH die Zahl der Stotterereignisse beim Lesen und Sprechen gegenüber dem Ausgangswert signifikant (um 46 %, unter Placebo Zunahme um 14 %), subjektiv bemerkten die Teilnehmer keine Besserung. (RCT, Crossover, n = 15, Einzeldosis, E 1b.)¹⁵⁹

Hörvermögen

Bei 6- bis 15-Jährigen veränderten sich Hörschwellen, Sprachverständnis und Hirnstammaudiometrie nach 3 Monaten OROS-MPH nicht. (Vorher-nachher-Studie, n = 30, 3 Monate, E 2b.)¹⁶⁰ Ein Fallbericht beschrieb bei einem 8-jährigen Mädchen unter unretardiertem MPH (zweimal 5 mg/Tag) einen einseitigen hochgradigen Innenohr-Hörverlust (etwa 70 dB) mit Tinnitus, Schwindel und Erbrechen, der etwa 24 Stunden nach der ersten Dosis begann. Trotz Kortison und hyperbarer Sauerstofftherapie besserte sich das Gehör innerhalb von 2 Monaten nicht. (Fallbericht, n = 1, E 4.)¹⁶¹

10.13. Kardiovaskuläre Risiken: schwere Ereignisse selten, leichte Risikoerhöhung möglich¶

Die Hypothese, dass Methylphenidat vermehrt schwere Herzprobleme verursachen würde, wurde nicht bestätigt. (Lehrbuch, Volltext für uns nicht einsehbar, E 4.)¹⁶²

Herz-Kreislauf-Ereignisse und -Erkrankungen¶

Beobachtungsstudien fanden unter ADHS-Medikamenten:

• ein erhöhtes Risiko für

  • plötzlichen ungeklärten Tod bei 7- bis 19-Jährigen unter Stimulanzien (in allen 10 Fällen MPH, 1,8 % der 564 plötzlichen Todesfälle gegenüber 0,4 % von 564 bei Verkehrsunfällen getöteten Mitfahrern): OR 7,4 (95 %-KI 1,4 bis 74,9) (Fall-Kontroll-Studie, n = 1.128, E 3.)¹⁶³
  • Herzrhythmusstörungen in den ersten 7 Tagen nach erstmaliger Einnahme von Atomoxetin: aIRR 6,22 (95 %-KI 1,90 bis 20,35), bei erneuter Einnahme aIRR 3,23 (95 %-KI 1,58 bis 6,64) (Self-controlled Case Series, n = 27.531, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)¹⁶⁴
  • kardiovaskuläre Ereignisse in den ersten 6 Monaten nach Beginn einer MPH-Behandlung bei 12- bis 60-Jährigen: IRR 1,41 (95 %-HDI 1,09 bis 1,88) gegenüber 1,18 bei gematchten Kontrollen. Die Wahrscheinlichkeit eines um mindestens 10 % erhöhten Risikos betrug 70 % gegenüber 49 % bei den Kontrollen. Für eine Risikoerhöhung um 20 % oder mehr fanden sich kaum Hinweise. Personen mit und ohne kardiovaskuläre Vorgeschichte unterschieden sich nicht. (Registerkohortenstudie, N = 252.382, 6 Monate, E 2b.)¹⁶⁵
  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei 6- bis 64-Jährigen, signifikant nur bei mittleren Dosen ab dem 1,5-Fachen der definierten Tagesdosis (bei MPH ab 45 mg/Tag): (Fall-Kontroll-Studie, eingebettet in Registerkohorte, N = 278.027, n = 62.060, bis 14 Jahre, E 3.)¹⁶⁶ (Nachrichtenbeitrag, E 4.)¹⁶⁷
    • Bluthochdruck nach über 5 Jahren ADHS-Medikation: AOR 1,80
    • Lisdexamfetamin nach 2 bis 3 Jahren: AOR 1,23 (95 %-KI 1,05 bis 1,44)
    • MPH nach 3 bis 5 Jahren: AOR 1,20 (95 %-KI 1,10 bis 1,31)
    • MPH nach über 5 Jahren: AOR 1,19 (95 %-KI 1,08 bis 1,31)
    • Atomoxetin nur im ersten Jahr: AOR 1,07 (95 %-KI 1,01 bis 1,13)
    • je Jahr Einnahme von ADHS-Medikamenten: AOR 1,04 (95 %-KI 1,03 bis 1,05)

• kein signifikant erhöhtes Risiko für

  • plötzlichen Herztod oder ventrikuläre Arrhythmien bei 3- bis 17-Jährigen unter Amphetamin, Atomoxetin oder MPH: HR 1,60 (95 %-KI 0,19 bis 13,60), unter MPH allein HR 2,63 (95 %-KI 0,29 bis 23,69). Wegen der geringen Ereigniszahl war eine relative Risikoerhöhung nicht sicher auszuschließen. (Kohortenstudie, n = 241.417 Neueinsteiger, mediane Nachbeobachtung unter Medikation 60 bis 91 Tage, herstellerfinanziert, E 2b.)¹⁶⁸
  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen unter Stimulanzien: RR 1,24 (95 %-KI 0,84 bis 1,83). Ein leicht erhöhtes Risiko für Herzstillstand und Tachyarrhythmien (RR 1,60, 95 %-KI 0,94 bis 2,72) war nicht auszuschließen. (Metastudie, k = 19, N = 3.931.532, Median 1,5 Jahre, E 2b.)¹⁶⁹
  • Schlaganfall, Herzinfarkt oder schwere Herzrhythmusstörungen bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS unter Stimulanzien oder Atomoxetin: OR 1,08 (95 %-KI 0,78 bis 1,49) (Fall-Kontroll-Studie, eingebettet in Registerkohorten, N = 2.566.995, n = 2.046, Autor(en) bei Hersteller [Roche] angestellt, E 3.)¹⁷⁰
  • Herzrhythmusstörungen oder Herzinsuffizienz unter MPH bei überwiegend Erwachsenen im Erwerbsalter (Self-controlled Case Series, n = 27.531, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)¹⁶⁴

• ein verringertes Risiko für

  • schwere kardiovaskuläre Ereignisse unter MPH bei 3- bis 18-Jährigen über im Median rund 7 Jahre: HR 0,85 (95 %-KI 0,72 bis 0,99), bei mindestens 180-tägiger Behandlung grenzwertig HR 0,83 (95 %-KI 0,69 bis 1,00) (Registerkohortenstudie, N = 224.732, Median 7,2 bis 7,5 Jahre, E 2b.)¹⁷¹

  • Herzinfarkt, plötzlichen Herztod oder Schlaganfall bei 25- bis 64-Jährigen unter aktueller MPH-Einnahme gegenüber länger zurückliegender Einnahme: RR 1,07 (95 %-KI 0,86 bis 1,34) (Retrospektive Kohortenstudie, N = 443.198, n = 150.359 Nutzer von ADHS-Medikamenten, Median 1,3 Jahre, E 2b.)¹⁷²

  • kardiale Ereignisse (Angina pectoris, Herzrhythmusstörung oder transitorische ischämische Attacke mit Notaufnahme oder stationärer Behandlung) bei 6- bis 21-Jährigen ohne bekannte kardiovaskuläre Risikofaktoren unter aktueller Stimulanzieneinnahme: aOR 0,69 (95 %-KI 0,42 bis 1,12), kardiale Symptome (Tachykardie, Palpitationen, Synkope): aOR 1,18 (95 %-KI 0,89 bis 1,59). MPH unterschied sich dabei nicht signifikant von Amphetamin (Ereignisse aOR 2,14, 95 %-KI 0,82 bis 5,63, Symptome aOR 1,08, 95 %-KI 0,66 bis 1,79) (Retrospektive Kohortenstudie, N = 171.126, E 2b.)¹⁷³

  • kardial bedingte Notaufnahmebesuche bei 3- bis 20-Jährigen unter Amphetamin-Salzen gegenüber MPH: HR 1,01 (95 %-KI 0,80 bis 1,28) (Retrospektive Kohortenstudie, N = 30.576, n = 18.238 MPH, n = 12.338 Amphetamin, E 2b.)¹⁷⁴

Als zusätzliche Listenpunkte in die bestehende Liste einfügen:

unter „ein erhöhtes Risiko für“:

• Herzrhythmusstörungen bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS während der MPH-Einnahme: RR 1,41 (95 % KI 1,21 bis 1,63), jedoch ähnlich bereits vor MPH-Beginn (RR 1,50, 95 % KI 1,15 bis 1,96). Eine familiäre Herz-Kreislauf-Belastung veränderte das Risiko nicht. (Self-controlled Case Series, n = 2.493, Taiwan, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)¹⁷⁵

unter „kein signifikant erhöhtes Risiko für“:

• ischämische Herzkrankheit (RR 0,86, 95 % KI 0,49 bis 1,50) und zerebrovaskuläre Erkrankungen (RR 0,79, 95 % KI 0,45 bis 1,39) unter MPH bei Kindern und Jugendlichen, auch bei familiärer Herz-Kreislauf-Belastung oder angeborenem Herzfehler (Self-controlled Case Series, n = 2.493, Taiwan, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)¹⁷⁵
• Herzinfarkt unter MPH bei überwiegend älteren Erwachsenen (mittleres Alter bei MPH-Beginn 58 bis 70 Jahre, MPH unabhängig von einer ADHS-Diagnose): Das Risiko war in Südkorea und Taiwan vor dem MPH-Beginn am höchsten (IRR 3,17 bzw. 1,97) und während der Einnahme kaum erhöht bzw. verringert (Südkorea IRR 1,05, 95 % KI 1,00 bis 1,11, Taiwan IRR 0,72, 95 % KI 0,65 bis 0,80). Die Autoren sahen keinen kausalen Zusammenhang, empfahlen aber, in den ersten 2 bis 8 Wochen nach MPH-Beginn auf kardiale Ereignisse zu achten. In Hongkong (n = 30) waren alle Werte stark erhöht. (Self-controlled Case Series, n = 2.618 mit Herzinfarkt, Südkorea, Taiwan, Hongkong, E 2b.)¹⁷⁶

Der aus einer Fall-Kontroll-Studie abgeleitete Verdacht eines erhöhten Herztodrisikos unter MPH wurde durch größere Studien nicht bestätigt. (Buchkapitel, Volltext für uns nicht einsehbar, E 4.)¹⁷⁷ Ein verringertes Risiko könnte auf die engmaschigere ärztliche Betreuung der Behandelten zurückgehen. (Einschätzung ADxS)

Blutdruck, Herzstruktur und EKG¶

Späte Jugendliche und junge Erwachsene, die mindestens 2 Jahre retardiertes MPH einnahmen, zeigten gegenüber gesunden Kontrollen echokardiografisch keine Einschränkung der Herzfunktion. Der systolische Blutdruck war jedoch erhöht und stieg mit der Einnahmedauer. Der laterale linksventrikuläre E’-Wert war geringer, lag aber im Normbereich. (Querschnittstudie mit Kontrollgruppe, n = 121, Volltext für uns nicht einsehbar, E 3.)¹⁷⁸

Weitere echokardiografische Langzeituntersuchungen unter MPH fanden:

• keine höhere linksventrikuläre Masse bei 12- bis 25-Jährigen nach über 2 Jahren MPH im Vergleich zu nie mit MPH behandelten Betroffenen. Systolischer Blutdruck und Puls waren tagsüber leicht erhöht, nachts nicht. Blutdruckwerte im Hypertoniebereich hatten 12,2 % gegenüber 9,6 % (überlappende Konfidenzintervalle). Dosis und Behandlungsdauer hingen nicht mit linksventrikulärer Masse und Blutdruck zusammen (Querschnittstudie mit Kontrollgruppe [ADDUCE], n = 233, über 2 Jahre, E 3.)¹⁷⁹
• keine Veränderung der Herzstruktur und der systolischen Funktion bei Kindern (im Mittel 9 Jahre) über 2 Jahre Stimulanzienbehandlung (92 % MPH, sonst Lisdexamfetamin, im Mittel 0,9 mg/kg/Tag). Systolischer Blutdruck stieg um 3,7 mmHg, diastolischer nicht signifikant um 2 mmHg, unabhängig von Dosis und Wirkstoff. Zwei Parameter der diastolischen Funktion (isovolumetrische Relaxationszeit, Dezelerationszeit) verlängerten sich, ohne Hinweis auf eine verringerte Dehnbarkeit der linken Herzkammer (Prospektive Kohortenstudie ohne Kontrollgruppe, n = 73, 2 Jahre, E 2b.)¹⁸⁰
• keine Unterschiede in Echokardiogramm, EKG, Herzmuskelbiopsien und kardialen Entzündungsmarkern bei Rhesusaffen nach 5 Jahren ununterbrochener MPH-Gabe (zweimal täglich 2,5 mg/kg, entsprechend therapeutischen Plasmaspiegeln bei Kindern, oder 12,5 mg/kg) (Randomisierte kontrollierte Tierstudie, Rhesusaffen, n = 28, 5 Jahre, E 2b.)¹⁸¹
• keine nach Störfaktoren adjustierten Unterschiede der Intima-Media-Dicke der Halsschlagader und des epikardialen Fettgewebes zwischen MPH-behandelten und unbehandelten Kindern und Jugendlichen. Das periaortale Fettgewebe war bei Unbehandelten dicker. Innerhalb der MPH-Gruppe korrelierte die Dosis mit der Dicke des epikardialen und periaortalen Fettgewebes (Querschnittstudie, n = 130, Volltext für uns nicht einsehbar, E 3.)¹⁸²

Mit MPH behandelte Kinder mit ADHS hatten höhere systolische Blutdruckperzentilen und höhere Plasma-Nitritwerte als unbehandelte Kinder mit ADHS. (Querschnittstudie mit Kontrollgruppe, n = 85, E 3.)¹⁸³ (E 2b): Auch bei Erwachsenen fanden große Registerstudien unter ADHS-Medikamenten einschließlich MPH ein leicht erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, vor allem für Bluthochdruck. (Registerkohortenstudie, N = 252.382, 6 Monate, E 2b.)¹⁶⁵ (Fall-Kontroll-Studie, eingebettet in Registerkohorte, N = 278.027, n = 62.060, bis 14 Jahre, E 3.)¹⁶⁶

10.14. Leberschädigungen nicht bekannt¶

In der Spontanmeldedatenbank des BfArM fanden sich von 2006 bis Mai 2016 60 Verdachtsfälle von Leberschäden unter MPH. Ein Zusammenhang war in 9 Fällen wahrscheinlich und in 11 Fällen möglich, darunter eine fulminante Hepatitis, eine Größenzunahme eines gutartigen Lebertumors und 18 Fälle reversibler Leberwerterhöhungen. Die Autoren bewerteten MPH als gut leberverträglich. Bei Lebererkrankungen oder anderen Risikofaktoren empfahlen sie regelmäßige Kontrollen der Leberwerte. (Analyse von Spontanmeldungen, n = 60, Volltext für uns nicht einsehbar, E 4.)¹⁸⁹

In der europäischen Pharmakovigilanzdatenbank EudraVigilance fanden sich von 2012 bis Mai 2025 181 Meldungen von Leber- und Gallenerkrankungen unter MPH, darunter 47 arzneimittelbedingte Leberschädigungen (DILI), 20 Fälle von Gelbsucht und 9 Hepatitiden. Leber- und Gallenerkrankungen wurden unter Atomoxetin deutlich häufiger gemeldet als unter MPH (ROR 2,41, 95 % KI 2,11 bis 3,11), arzneimittelbedingte Leberschädigungen 6,4-fach häufiger (ROR 6,42, 95 % KI 4,45 bis 9,06). Unter MPH wurden Leberschädigungen bei unter 18-Jährigen häufiger gemeldet als bei Erwachsenen (ROR 2,27, 95 % KI 1,21 bis 4,25). Meldequoten sind keine Inzidenzen. (Pharmakovigilanzstudie, Disproportionalitätsanalyse, n = 421 Meldungen, davon 181 zu MPH, E 3.)¹⁹⁰

10.15. Keine bekannten schwerwiegenden Langzeitschäden durch MPH in üblicher Dosierung¶

Die uns bisher bekannten Tierstudien, die schädigende Wirkungen einer Langzeitgabe von MPH berichteten, verwendeten überwiegend Dosierungen deutlich über dem therapeutischen Bereich. (Einschätzung ADxS.) Derartige Untersuchungen sind üblich und sinnvoll, um die Grenzen der Verträglichkeit eines Wirkstoffs auszuloten. Sie besagen jedoch nichts über Gefahren bei einer langfristigen Einnahme in medikamentenüblichen Dosen.
Zum Vergleich benötigen Menschen 30 bis 40 ml Wasser je kg und Tag (2 bis 3 Liter). Wasser kann jedoch tödlich wirken, wenn in kurzer Zeit mehr getrunken wird, als die Nieren ausscheiden können (Wasserintoxikation mit Hyponatriämie). (Fallbericht, n = 1, E 4.)¹⁹¹ Auch bei Wasser entscheidet somit die Dosis über die Schädlichkeit. (Einschätzung ADxS.)

Langzeitstudien am Menschen¶

Eine großangelegte Langzeitstudie zu MPH über 2 Jahre an Kindern und Jugendlichen mit ADHS fand in der MPH-Gruppe im Vergleich zu unmedizierten Betroffenen: (Prospektive naturalistische kontrollierte Kohortenstudie, n = 1.410, 2 Jahre, E 2b.)¹⁹²

• keine signifikante Beeinträchtigung des Wachstums
• verlangsamte Gewichtszunahme in den ersten 6 Monaten, danach keine Unterschiede, BMI zu keinem Zeitpunkt verändert
• keine Zunahme Psychose-ähnlicher Symptome
• stärkere Verbesserung der Stimmung nach 24 Monaten
• stärkere Abnahme von Dyskinesien nach 6 und 12 Monaten
• geringeren Rückgang von Tics nach 12 Monaten als ohne MPH
• geringfügig erhöhten Blutdruck (systolisch von 108 auf 113 mmHg, diastolisch von 65 auf 67 mmHg) und Puls (von 80 auf 83/min)
• nach Adjustierung keinen erhöhten Nikotin-, Alkohol- oder Marihuanakonsum
• nach Adjustierung keine signifikanten Unterschiede bei Suizidgedanken und suizidalem Verhalten

Eine bevölkerungsbasierte Kohortenstudie mit Daten aus dänischen Registern an Patienten, die zwischen 1995 und 2018 kontinuierlich über einen längeren Zeitraum (mindestens 12 Monate) entweder Medikinet® MR oder Concerta® eingenommen hatten, fand bei den im Krankenhaus dokumentierten (schweren) unerwünschten Ereignissen: (Registerkohortenstudie, n = 3.704, mindestens 12 Monate, herstellerfinanziert, Autoren bei Hersteller angestellt, E 2b.)¹⁹³

• keine Fälle von zerebraler Arteriitis
• keine Fälle von Priapismus
• keinen Fall von plötzlichem Tod unter Medikinet® MR (unter Concerta® weniger als 5 Fälle)
• keine statistisch signifikanten Risiko-Unterschiede zwischen Medikinet® MR und Concerta®

Gehirn und Dopaminsystem¶

Eine Studie an Rhesusaffen fand 6 Monate nach Beendigung einer 12 Jahre andauernden Langzeitgabe von MPH (zweimal täglich an 5 Tagen pro Woche, 2,5 mg/kg je Gabe mit Plasmaspiegeln im klinischen Bereich oder 12,5 mg/kg je Gabe mit 5- bis 10-fach höheren Plasmaspiegeln) keine Veränderung der striatalen VMAT2- und D2/5-HT2-Rezeptorbindung und des zerebralen Glukosestoffwechsels (PET). (Tierstudie, n = 18, Rhesusaffen, 12 Jahre, E 2b.)¹⁹⁴

Während einer 8-jährigen MPH-Gabe (zweimal täglich, an 5 Tagen pro Woche, ansteigend auf 2,5 bzw. 12,5 mg/kg je Gabe) fand eine PET-Studie bei jungen männlichen Rhesusaffen keine signifikante Veränderung der striatalen VMAT2-Bindung und der D2/5-HT2-Rezeptorbindung. Die VMAT2-Bindung war in beiden Dosisgruppen tendenziell, aber nicht signifikant geringer. (Tierstudie, Rhesusaffen, 8 Jahre, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)¹⁹⁵

Eine einjährige Gabe von retardiertem MPH (im Mittel 5,9 bis 6,8 mg/kg/Tag) in Dosen, die Serumspiegel im therapeutischen Bereich von Kindern erzeugten (im Mittel 10,7 bis 13,6 ng/ml), veränderte bei jungen Rhesusaffen weder die Verfügbarkeit von Dopamintransportern (DAT) noch von D2/D3-Rezeptoren (PET) und beeinflusste das Wachstum nicht. Nach dem Absetzen (Auswaschphase 3 bis 5 Monate) nahm die D2/D3-Rezeptorverfügbarkeit langsamer ab als bei Kontrolltieren. Die Anfälligkeit für Kokain-Selbstverabreichung war nicht erhöht. (Tierstudie, n = 16, Rhesusaffen, 1 Jahr, E 2b.)¹⁹⁶

Bei Erwachsenen mit ADHS erhöhte eine einjährige MPH-Behandlung (etwa 1 mg/kg/Tag) die DAT-Verfügbarkeit im ventralen Striatum um durchschnittlich 24 % (PET, 24 Stunden nach der letzten Dosis). In Nucleus caudatus und Putamen änderte sie sich im Verlauf nicht signifikant, lag nach einem Jahr aber höher als bei unbehandelten Kontrollen. Die Autoren vermuteten, dass eine solche Hochregulierung die Wirksamkeit verringern und Symptome außerhalb der Wirkzeit verstärken könnte. (Prospektive Kohortenstudie mit Kontrollgruppe, n = 29, 1 Jahr, E 2b.)¹⁹⁷

Fortpflanzung und Fruchtbarkeit¶

Eine Studie an Ratten, die in der Adoleszenz 30 Tage lang 5 mg/kg/Tag MPH erhielten, fand bei den erwachsenen Tieren vermehrte Spermien-DNA-Schäden, eine um 40 % verringerte frühe Embryoqualität und weniger lebende Nachkommen. (Tierstudie, Wistar-Ratten, 30 Tage, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)²⁰² Es handelte sich zudem um Wistar-Ratten, also Ratten, die keinen Dopaminmangel aufweisen. (Einschätzung ADxS)
Eine Studie an erwachsenen BALB/c-Mäusen fand unter 20 mg/kg/Tag und 40 mg/kg/Tag MPH einen verringerten Testosteronspiegel, eine verringerte Spermienproduktion sowie einen Gewichtsverlust, den die Autoren als möglichen Hinweis auf eine Toxizität deuteten. (Tierstudie, BALB/c-Mäuse, n = 24, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)²⁰³ BALB/c-Mäuse sind ein diskutiertes, aber umstrittenes Tiermodell für ASS. Sie zeigten in der Entwicklung (Lebenstag 3 bis 30) regional unterschiedliche Dopaminspiegel, im Striatum am Tag 30 weniger, im Kleinhirn am Tag 3 mehr Dopamin als C57BL/6J-Mäuse. (Tierstudie, Mäuse, E 2b.)²⁰⁴ Dass Stimulanzien den Appetit verringern, ist bekannt. Dass dopamin­erhöhende Wirkstoffe bei Lebewesen, die keinen verringerten Dopaminspiegel aufweisen, nachteilig sind, ist nicht verwunderlich, sondern zu erwarten. (Einschätzung ADxS)
Eine Fall-Kontroll-Studie an Männern (21 bis 31 Jahre) mit Hyperaktivität fand bei früheren Methylphenidat-Nutzern keinen statistisch signifikanten Unterschied der Spermienzahl, jedoch einen signifikanten Unterschied in Bezug auf die Spermienmotilität und -anomalie gegenüber Nichtnutzern. Bei aktuellen Nutzern war nach Angabe der Autoren auch die Spermienzahl verändert. Die im Abstract berichteten p-Werte sind teilweise widersprüchlich. (Fall-Kontroll-Studie, n = 150, Volltext für uns nicht einsehbar, E 3.)²⁰⁵

Ein systematischer Review von Tierstudien zu ADHS-Medikamenten fand unter MPH bei weiblichen Ratten in zwei Studien eine verzögerte Vaginalöffnung (Pubertätszeichen, in einer Studie um 4,0 Tage, 95 % KI 2,5 bis 5,6) und eine halbierte Zahl an Östruszyklen, in zwei anderen Studien keinen Unterschied. Bei männlichen Ratten zeigten sich nur geringe Unterschiede der Spermienqualität. Die Beeinträchtigungen besserten sich meist nach einer behandlungsfreien Zeit und waren bei späterem Behandlungsbeginn geringer. Die Studien waren überwiegend von geringer Qualität. (Systematischer Review, k = 17, davon 9 zu MPH, Tierstudien, E 2b.)²⁰⁶

Bei jungen Ratten (5 mg/kg/Tag MPH oral ab dem 21. Lebenstag) trat die Pubertät bei Männchen früher, bei Weibchen später ein. Hoden, Nebenhoden, Samenleiter und Eierstöcke zeigten Gewebeveränderungen, der Estradiolspiegel der Weibchen sank. Nach 30 Tagen ohne MPH bildeten sich die Veränderungen zurück. (Tierstudie, Sprague-Dawley-Ratten, bis 70 Tage, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)²⁰⁷

Genotoxizität und Krebsrisiko¶

Eine kleine Studie fand bei 12 Kindern nach 3 Monaten MPH in therapeutischer Dosis (20 bis 54 mg/Tag) eine 3-fache Zunahme von Chromosomenaberrationen, eine 4,3-fache Zunahme von Schwesterchromatidaustauschen und eine 2,4-fache Zunahme von Mikrokernen in Blutlymphozyten. (Prä-post-Studie ohne Kontrollgruppe, n = 12, 3 Monate, E 2b.)²⁰⁸ Chromosomenaberrationen gelten als Marker für ein erhöhtes Krebsrisiko.

Nachfolgestudien mit denselben oder ähnlichen Messgrößen fanden keine Zunahme genetischer Schäden unter MPH bei:

• 109 Kindern (6 bis 12 Jahre), randomisiert auf retardiertes MPH (meist 30 bis 40 mg/Tag) plus Verhaltenstherapie oder nur Verhaltenstherapie, nach 3 Monaten (Chromosomenaberrationen p = 0,53, Mikrokerne p = 0,28, Schwesterchromatidaustausche p = 0,81) (Offenes RCT, n = 109, 3 Monate, herstellerfinanziert, Autoren bei Hersteller angestellt, E 1b.)²⁰⁹
• 25 Kindern unter MPH (mittlere Dosis 31,8 mg/Tag bzw. 0,92 mg/kg/Tag) und 22 Kindern unter Amphetaminsalzen nach 3 Monaten (Randomisierte offene Studie MPH gegen Amphetamin, Prä-post-Vergleich, n = 47, 3 Monate, E 2b.)²¹⁰
• Kindern und Jugendlichen nach 1, 3 und 6 Monaten MPH (Mikrokerne, Ausgangsstichprobe n = 38) sowie 9 Kindern mit 6 Monaten bis 2 Jahren MPH-Einnahme (Prospektive Kohortenstudie, n = 47, bis 2 Jahre, E 2b.)²¹¹
• 21 Kindern und Jugendlichen mit über 12 Monaten MPH (im Mittel 0,80 mg/kg/Tag) sowie 31 Kindern nach 3 Monaten im Vergleich zu 23 Gesunden, gemessen als Mikrokerne in Blutlymphozyten und Mundschleimhautzellen (Prospektive Kohortenstudie mit gesunder Kontrollgruppe, n = 70, über 12 Monate, E 2b.)²¹² und nach 12 Monaten bei 12 Kindern (im Mittel 0,51 mg/kg/Tag) (Übersicht mit neuen Nachbeobachtungsdaten, n = 12, 12 Monate, E 2b.)²¹³
• 12 Kindern (im Mittel 0,54 mg/kg/Tag) und 7 Erwachsenen (im Mittel 0,92 mg/kg/Tag) nach 3 Monaten (Mikrokerne, Schwesterchromatidaustausche, Chromosomenaberrationen) (Prospektive Prä-post-Studie, n = 19, 3 Monate, E 2b.)²¹⁴
• 23 Erwachsenen mit ADHS nach 2 bis 15 Jahren aktueller oder früherer MPH-Einnahme im Vergleich zu 19 Betroffenen ohne oder mit unter 12 Monaten MPH und zu 28 Gesunden (Mikrokerne in Blutlymphozyten) (Querschnittstudie mit Kontrollgruppe, n = 70, E 3.)²¹⁵

Ein Review der nach 2005 weltweit durchgeführten Tier- und Humanstudien fand in keiner Untersuchung eine Zunahme genetischer Schäden durch MPH. (Review, E 4.)²¹⁶

Registerstudien fanden kein insgesamt erhöhtes Krebsrisiko unter MPH:

• Bei 35.400 Personen, die MPH vor dem 20. Lebensjahr erhalten hatten, traten 23 Krebsfälle statt erwarteter 20,4 auf (SMR 1,13, 95 % KI 0,72 bis 1,70). Für lymphatische Leukämie war die Rate erhöht (SMR 2,64, 95 % KI 1,14 bis 5,20, 8 Fälle). Die Autoren hielten bei 18 untersuchten Krebsarten einen Zufallsbefund für möglich. (Registerkohortenstudie, n = 35.400, Nachbeobachtung im Median 4,5 Jahre, E 2b.)²¹⁷
• Bei 21.186 dänischen ADHS-Patienten (davon 7.418 nur mit MPH behandelt) mit mittleren Beobachtungszeiten von 1,3 bis 10,8 Jahren war in der Cox-Regression keines der ADHS-Medikamente ein Risikofaktor für Krebs (MPH HR 0,74, 95 % KI 0,25 bis 2,14). Eine höhere Dosis über alle Medikamente (Jahre in definierten Tagesdosen) war mit einem leicht erhöhten Risiko verbunden (HR 1,07, 95 % KI 1,04 bis 1,10), was die Autoren als möglicherweise artifiziellen Post-hoc-Befund werteten. (Registerkohortenstudie, n = 21.186, bis 17 Jahre, E 2b.)²¹⁸
• MPH-Einnahme war bei ADHS-Betroffenen nicht mit dem Risiko für Darmkrebs (kolorektales Karzinom) verbunden (Registerkohortenstudie, N = 3.192, n = 798 mit ADHS, 13 Jahre, E 2b.)²¹⁹

In der Kanzerogenitätsprüfung des US National Toxicology Program (2 Jahre MPH im Futter, Ratten 4 bis 47 mg/kg/Tag, Mäuse 5 bis 67 mg/kg/Tag) traten bei Mäusen unter der höchsten Dosis vermehrt gutartige Lebertumore und bei männlichen Mäusen Hepatoblastome auf. Bei Ratten fanden sich keine vermehrten Tumoren, sondern weniger Fibroadenome der Brustdrüse. MPH war im Salmonella-Mutagenitätstest nicht mutagen. (Tierstudie, n = 50 je Dosis, Geschlecht und Spezies, Ratten und Mäuse, 2 Jahre, E 2b.)²²⁰

10.16. Verringertes Risiko von Stressfrakturen¶

Junge Erwachsene (israelische Wehrpflichtige, 18 bis 25 Jahre) mit ADHS und der höchsten MPH-Exposition (über 180 Tabletten) hatten nach Adjustierung ein geringeres Risiko von Stressfrakturen als Nichtbetroffene (Frauen OR 0,09, 95 % KI 0,01 bis 0,40, p = 0,02, Männer OR 0,49, 95 % KI 0,19 bis 1,01, p = 0,08, nicht signifikant). Unbehandelte ADHS-Betroffene hatten ein erhöhtes Risiko (Männer OR 1,66, 95 % KI 1,41 bis 1,95, Frauen OR 1,33, 95 % KI 1,07 bis 1,63). (Retrospektive Kohortenstudie, n = 682.110, E 2b.)²²¹

Auch das Risiko von Knochenbrüchen insgesamt war unter MPH verringert:

• 32 % bis 41 % geringeres Frakturrisiko (IRR 0,59 bis 0,68) in verschiedenen Behandlungszeiträumen im Vergleich zu den 6 Monaten vor MPH-Beginn bei 5- bis 24-Jährigen. In diesen 6 Monaten vor Behandlungsbeginn war das Risiko gegenüber dem übrigen unbehandelten Zeitraum erhöht (IRR 1,27, 95 % KI 1,05 bis 1,53), gegenüber diesem war es unter MPH nicht signifikant verringert (IRR 0,75 bis 0,87). Ein systematischer Review von 8 Beobachtungsstudien fand bei behandelter ADHS ein um 39 % bis 74 % geringeres Risiko als bei unbehandelter ADHS, vor allem bei Männern und längerer Behandlung (Systematischer Review und Self-Controlled-Case-Series-Studie, k = 8, n = 2.023, E 2b.)²²²
• 23 % geringeres Frakturrisiko (HR 0,77, 95 % KI 0,63 bis 0,94) bei über 180 Tagen MPH im Vergleich zu Kindern mit ADHS ohne MPH. Bei 1 bis 180 Tagen bestand kein signifikanter Unterschied (HR 1,18, 95 % KI 0,98 bis 1,43) (Registerkohortenstudie, n = 6.201, E 2b.)²²³

Die Knochendichte veränderte sich unter MPH je nach Studie nicht oder leicht:

• 10 Jungen nach 1 bis 2 Jahren (im Mittel 13 Monaten) MPH in niedriger Dosis (im Mittel 10 mg/Tag, etwa 0,5 mg/kg/Tag) hatten an Lendenwirbelsäule und Oberschenkelhals keine andere Knochendichte und keinen anderen Knochenumsatz als 10 gesunde Kontrollkinder (Querschnittstudie mit Kontrollgruppe, n = 20, E 3.)²²⁴
• Bei 4- bis 9-jährigen Kindern unter Stimulanzien (überwiegend MPH, im Mittel 0,91 mg/kg/Tag) sanken die größen- und geschlechtskorrigierten Z-Werte für Knochendichte (−0,41) und Knochenmineralgehalt (−0,55) über 3 Jahre. Der Knochenumsatz war nach 3 Monaten verringert und nach 3 Jahren wieder normal. Zwischen MPH und Dexamfetamin bestand kein Unterschied (Prospektive Kohortenstudie, n = 34, 3 Jahre, E 2b.)²²⁵

Eine Metaanalyse von Tierstudien an Ratten fand unter MPH ungünstige Effekte auf Knochenform und mechanische Belastbarkeit, besonders bei höheren Dosen und längerer Gabe. Das Verzerrungsrisiko der Studien war unklar bis hoch. (Metaanalyse von Tierstudien, k = 8, Ratten, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)²²⁶

10.17. Verringertes Risiko von Typ-2-Diabetes in den ersten 3 Einnahmejahren¶

ADHS-Medikamente insgesamt waren bei Erwachsenen in den ersten 3 Jahren kumulativer Einnahme mit einem um rund 20 % verringerten Risiko für Typ-2-Diabetes verbunden (OR 0,79 bzw. 0,80). Unter Methylphenidat war das Risiko bei einer Einnahme bis 1 Jahr um 23 % (OR 0,77) und von 1 bis 3 Jahren um 15 % (OR 0,85) verringert, nach über 3 Jahren bestand kein Unterschied mehr. (Genestete Fall-Kontroll-Studie in Registerkohorte, N = 138.778, n = 14.036, E 3.)²²⁷ Eine Langzeiteinnahme von Atomoxetin über mehr als 3 Jahre erhöhte das Risiko um 44 %. Lisdexamfetamin hatte keinen Einfluss.

11. Wechselwirkungen und Kontraindikationen¶

Wie bei jedem Medikament gibt es auch bei MPH Kontraindikationen.
Eine Einnahme ohne vorherige ärztliche Konsultation ist riskant.

(E 4): Methylphenidat wird überwiegend durch die Carboxylesterase 1 (CES1) und nicht in klinisch relevantem Ausmaß über das Cytochrom-P450-System abgebaut. CYP-Induktoren und -Hemmer beeinflussen den MPH-Spiegel daher voraussichtlich kaum. (Fachartikel Apothekerzeitschrift, Volltext für uns nicht einsehbar, E 4.)¹¹¹ (E 4.)²²⁸ Gleichwohl kann MPH den Abbau einiger anderer Wirkstoffe hemmen (siehe 11.1.2). Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite ist daher Vorsicht geboten. (E 4.)²²⁸

11.1. Wechselwirkungen von Methylphenidat mit anderen Medikamenten¶

11.1.1. Verstärkte Wirkung anderer Medikamente / Stoffe durch MPH¶

Koffein, Alkohol und Cannabis¶

• Koffein kann intensiver wirken
  Koffein sollte insbesondere bei der Eindosierung von Stimulanzien (z.B. MPH) strikt gemieden werden. Häufig bewirken Stimulanzien, dass Koffein in Dosen, die bislang problemlos vertragen wurden, nun eine innere Zitterigkeit auslöst. Dies kann fälschlich als (Neben-)Wirkung der Stimulanzien interpretiert werden. (Erfahrung ADxS)

• Alkohol
  Ein systematischer Review fand bei Einnahme therapeutischer Dosen von ADHS-Medikamenten zusammen mit Alkohol nur eine minimale Zunahme von Nebenwirkungen und keine schwerwiegenden Folgen der Kombination mit Alkohol oder anderen Drogen. (Systematischer Review, k = 20, ohne Metaanalyse, E 4.)²³²

  • Alkohol kann die ZNS-Nebenwirkungen von MPH verstärken. Hohe Alkoholkonzentrationen können das Freisetzungsprofil von Retardpräparaten in Richtung einer schnellfreisetzenden Darreichungsform verschieben. (E 4.)²²⁸
  • Alkohol (0,6 g/kg) erhöhte die maximale d-MPH-Konzentration nach Retard-MPH um 27 bis 35 %, vermutlich durch Hemmung der Carboxylesterase 1 (CES1). Alkohol verstärkte zudem die subjektive Stimulanzienwirkung von MPH („stimuliert“, „high“), nicht aber das Trunkenheitsgefühl. (RCT, Crossover, 4-armig, n = 14 gesunde Erwachsene, Einzeldosis, E 1b.)²³³

• Alkohol (0,6 g/kg) 30 Minuten vor oder nach unretardiertem MPH (0,3 mg/kg) erhöhte die maximale d-MPH-Konzentration um rund 40 % (von 15,3 auf 21,5 bzw. 21,4 ng/ml, geometrisches Mittelwertverhältnis 1,37 bzw. 1,39) und die AUC um rund 25 % (Verhältnis 1,27 bzw. 1,23). Dabei entstand das Umesterungsprodukt l-Ethylphenidat. Frauen berichteten trotz niedrigerer d-MPH-Spiegel eine stärkere Stimulanzienwirkung als Männer. (RCT, Crossover, 3-armig, n = 20 Gesunde, Einzeldosis, E 1b.)²³⁴

• Cannabis (THC)
  THC (10 mg oral) und MPH (10 oder 40 mg) steigerten die Herzfrequenz additiv (Spitzenwert 89,1 Schläge/Minute unter THC allein, 95,9 bzw. 102,0 unter THC plus 10 bzw. 40 mg MPH). Ein Proband entwickelte unter 40 mg MPH plus THC eine anhaltende Tachykardie über 100 Schläge/Minute. Blutdruckerhöhend wirkte nur 40 mg MPH, ohne Wechselwirkung mit THC. (RCT, doppelblind, Crossover, 6 Sitzungen, n = 16 gesunde Erwachsene mit gelegentlichem Cannabiskonsum, Einzeldosen, E 1b.)²³⁵

Sympathomimetika, blutdrucksteigernde Mittel und Narkosegase¶

• alle Sympathomimetika (Stellungnahme Expertengremium, E 4)²³⁶ können durch MPH verstärkt werden.
  Betroffene Wirkstoffe:

  • α-Sympathomimetika (Stellungnahme Expertengremium, E 4)²³⁶
    • Naphazolin
    • Tetryzolin
    • Tramazolin
    • Xylometazolin
    • Oxymetazolin
    • Phenylephrin
    • Metaraminol
  • β-Sympathomimetika (Stellungnahme Expertengremium, E 4)²³⁶
    • Fenoterol
    • Orciprenalin
  • Katecholamine und gemischte α/β-Sympathomimetika
    • Adrenalin
    • Noradrenalin
    • Dopamin
    • Dopaminderivate
      • Dobutamin
      • Dopexamin
    • Etilefrin
    • Oxilofrin
  • indirekte Sympathomimetika
    • Ameziniummetilsulfat
    • Norephedrin

• blutdrucksteigernde Mittel (Fachartikel Apothekerzeitschrift, Volltext für uns nicht einsehbar, E 4)¹¹¹
  Laut Fachinformation ist Vorsicht geboten bei Wirkstoffen, die ebenfalls den Blutdruck erhöhen können. (E 4.)²²⁸

• Halogenierte Narkosegase

  • können bei Patienten unter Methylphenidat Blutdruckspitzen auslösen. (Fachartikel Apothekerzeitschrift, Volltext für uns nicht einsehbar, E 4)¹¹¹ Während einer Operation können Blutdruck und Herzfrequenz plötzlich ansteigen. Bei geplanten chirurgischen Eingriffen sollte Methylphenidat am Operationstag nicht angewendet werden. (E 4.)²²⁸

MAO-Hemmer, Johanniskraut und dopaminerge Wirkstoffe¶

• Monoaminoxidasehemmer (MAOI)

  • (E 4): Während der Einnahme nicht-selektiver, irreversibler MAO-Hemmer und bis mindestens 14 Tage nach deren Absetzen ist MPH kontraindiziert, da eine hypertensive Krise droht. Selektive oder reversible MAO-Hemmer (Moclobemid, Selegilin, Rasagilin, Linezolid) sind nicht ausdrücklich kontraindiziert, erfordern aber Vorsicht (siehe unten). (E 4.)²²⁸ (E 4.)²³⁷ (Fachartikel Apothekerzeitschrift, Volltext für uns nicht einsehbar, E 4.)¹¹¹
    • Tranylcypromin
      Bis 14 Tage nach Einnahme von Tranylcypromin sollte MPH gemieden werden (Fachartikel Apothekerzeitschrift, Volltext für uns nicht einsehbar, E 4)²³⁸

• Johanniskraut
  Eine Apothekerzeitschrift bezeichnete Johanniskraut als MAOI. (Fachartikel Apothekerzeitschrift, Volltext für uns nicht einsehbar, E 4)²³⁹ Johanniskraut-Extrakt hemmte die MAO-A jedoch nur in vitro in sehr hohen Konzentrationen (deutlich erst bei 10⁻³ mol/l, bei 10⁻⁴ mol/l höchstens 39 %), ex vivo zeigte sich bei Ratten auch nach 300 mg/kg Extrakt keine relevante MAO-Hemmung. Johanniskraut ist daher kein MAO-Hemmer im klinischen Sinn. (In-vitro- und Tierstudie, Rattenhirnhomogenat und Ratten ex vivo, Einzeldosis, E 2b.)²⁴⁰
  Eine Auswertung pädiatrischer Nebenwirkungsmeldungen bewertete eine Wechselwirkung zwischen Johanniskraut und MPH in einem Fall als wahrscheinlich und in einem weiteren als möglich. Im wahrscheinlichen Fall (15-Jähriger unter Ritalin 20 mg/Tag) traten wenige Stunden nach Beginn der Johanniskraut-Einnahme Unruhe, Weinen, Aggressivität und Konzentrationsstörungen auf, die nach Absetzen abklangen und bei erneuter Einnahme wiederkehrten. Als möglichen Mechanismus nannten die Autoren eine Hemmung von P-Glykoprotein durch Johanniskraut. (Auswertung von FDA-Spontanmeldungen, n = 23 Meldungen, davon 5 bewertbar, E 4.)²⁴¹

• Alle zentral dopaminergen und noradrenergen Wirkstoffe (Fachartikel Apothekerzeitschrift, Volltext für uns nicht einsehbar, E 4)¹¹¹
  Hier sollte eine engmaschige Kontrolle des Blutdrucks erfolgen.
  Mit direkten und indirekten Dopaminagonisten (einschließlich DOPA und trizyklischer Antidepressiva) kann MPH pharmakodynamisch wechselwirken. (E 4.)²²⁸
  Beispiele:

  • selektive oder reversible MAO-Hemmer
    • Moclobemid
    • Linezolid
    • Selegilin
    • Rasagilin
  • Levodopa
  • sonstige Parkinsonmittel
  • zentral wirkende α2-Agonisten, z.B.
    • Clonidin
      Bei gleichzeitiger Anwendung mit MPH wurden schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich plötzlicher Todesfälle gemeldet. Die Sicherheit der Kombination von MPH mit Clonidin oder anderen zentral wirksamen α2-Agonisten wurde nicht systematisch untersucht. (E 4.)²²⁸
    • Methyldopa

  In einer 16-wöchigen Studie an Kindern mit ADHS (Clonidin bis 0,6 mg/Tag, MPH bis 60 mg/Tag) zeigte sich keine Wechselwirkung von Clonidin und MPH auf EKG und andere kardiovaskuläre Werte. Bradykardien (Herzfrequenz unter 60/Minute im EKG) traten unter Clonidin häufiger auf (17,5 % gegenüber 3,4 %). Mittelschwere oder schwere Nebenwirkungen waren unter Clonidin häufiger (79,4 % gegenüber 49,2 %), führten aber nicht zu mehr Studienabbrüchen. *(RCT, doppelblind, 4-armig, n = 122, 16 Wochen, E 1b.)*<span data-footnote="" data-raw="[Daviss WB, Patel NC, Robb AS, McDermott MP, Bukstein OG, Pelham WE Jr, Palumbo D, Harris P, Sallee FR (2008): Clonidine for attention-deficit/hyperactivity disorder: II. ECG changes and adverse events analysis. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2008 Feb;47(2):189-198. doi: 10.1097/chi.0b013e31815d9ae4. PMID: 18182964.](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18182964/)"></span>
- Guanfacin
  Bei 7- bis 14-Jährigen erhöhte Dexmethylphenidat (retardiert, 5 bis 20 mg/Tag) Herzfrequenz, Blutdruck und QTc-Zeit, Guanfacin (unretardiert, 1 bis 3 mg/Tag) senkte Herzfrequenz und Blutdruck. Unter der Kombination stieg nur der diastolische Blutdruck (von 64,4 auf 67,5 mmHg). Herzfrequenz, systolischer Blutdruck und QTc-Zeit blieben unverändert. Über ein Jahr traten keine schweren kardiovaskulären Ereignisse auf. *(RCT, doppelblind, 3-armig, n = 207, 8 Wochen plus 12 Monate offene Fortsetzung, E 1b.)*<span data-footnote="" data-raw="[Sayer GR, McGough JJ, Levitt J, Cowen J, Sturm A, Castelo E, McCracken JT (2016): Acute and Long-Term Cardiovascular Effects of Stimulant, Guanfacine, and Combination Therapy for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2016 Dec;26(10):882-888. doi: 10.1089/cap.2015.0264. PMID: 27483130; PMCID: PMC5178010.](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5178010/)"></span>

11.1.2. Hemmung der Verstoffwechselung anderer Medikamente durch MPH¶

Es gibt Berichte, dass MPH den Abbau von Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ, Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Primidon) und einigen Antidepressiva (trizyklische Antidepressiva und SSRI) hemmen kann. Bei Beginn oder Absetzen von MPH kann eine Dosisanpassung dieser Wirkstoffe und eine Bestimmung ihrer Plasmaspiegel erforderlich werden. (E 4.)²²⁸

Eine Auswertung von 38 Interaktionsberichten zu 25 Medikamenten fand, dass Methylphenidat vorwiegend an pharmakokinetischen Wechselwirkungen beteiligt war, die auf eine Hemmung von Cytochrom-P450-Enzymen hindeuteten, Dextroamphetamin und Pemolin dagegen häufiger an pharmakodynamischen. Psychostimulanzien ließen sich nach den publizierten Daten mit den meisten Medikamentenklassen sicher kombinieren, absolute Kontraindikationen waren selten. (Review, k = 38 Berichte, E 4.)²⁴²

• Antikonvulsiva (Industrieforum-Bericht über einen Workshop des Herstellers Medice, E 4.)²⁴³
  MPH kann den Abbau einiger Antikonvulsiva hemmen und so deren Spiegel erhöhen. (Stellungnahme Expertengremium, E 4.)²³⁶ Die Datenlage ist uneinheitlich. In einer On/off-Studie zeigte sich für Phenobarbital (n = 10) und Phenytoin (n = 11) kein Effekt. Für Primidon beschrieb einer von zwei Fallberichten eine stark verringerte Clearance. (Systematischer Review, Fallberichte, Fallserien und kleine Studien, E 4.)²⁴⁴

  • Phenobarbital (Stellungnahme Expertengremium, E 4)²³⁶ (Systematischer Review, Fallberichte, Fallserien und kleine Studien, E 4)²⁴⁴
  • Phenytoin (Stellungnahme Expertengremium, E 4)²³⁶ (Systematischer Review, Fallberichte, Fallserien und kleine Studien, E 4)²⁴⁴
  • Primidon (Stellungnahme Expertengremium, E 4)²³⁶

• Valproinsäure
  Bei zwei Kindern (4 und 6 Jahre) unter Valproinsäure traten nach einer MPH-Einzeldosis (10 bzw. 5 mg) innerhalb von 1,5 bis 4 Stunden schwere Dyskinesien (vor allem Mund- und Zungenbewegungen) und Bruxismus auf, die bis zu 14,5 Stunden anhielten. Die Autoren vermuteten einen erhöhten MPH-Spiegel durch Valproinsäure oder eine additive dopaminerge Wirkung und rieten zur Vorsicht bei dieser Kombination. (Fallserie, n = 2, E 4.)²⁴⁵

• trizyklische Antidepressiva (Fachartikel Apothekerzeitschrift, Volltext für uns nicht einsehbar, E 4)¹¹¹, z.B.:

  • Amitriptylin (Stellungnahme Expertengremium, E 4)²³⁶
  • Imipramin (Stellungnahme Expertengremium, E 4)²³⁶
    MPH kann den Abbau von Imipramin stark hemmen. In einer Fallserie stiegen die Imipramin-Spiegel deutlich an. Die Autoren rieten von der Kombination von MPH mit Imipramin und vorsorglich auch mit Amitriptylin und Clomipramin ab, da diese auf gleichem Weg abgebaut werden. (Systematischer Review, Fallberichte, Fallserien und kleine Studien, E 4.)²⁴⁴
    Symptome der Wechselwirkung mit Imipramin sind: (Stellungnahme Expertengremium, E 4.)²³⁶
    • Verwirrtheit und Agitiertheit
    • Stimmungslabilität
    • Gereiztheit und Aggressivität
    • Psychotische Symptome

• Phenylbutazon (Butazolidin) (Stellungnahme Expertengremium, E 4)²³⁶
  Phenylbutazon ist ein heute nur noch selten verwendetes nichtsteroidales Antirheumatikum. Die aktuelle Fachinformation nennt Phenylbutazon nicht mehr. (E 4.)²²⁸

• Antikoagulantien (Blutgerinnungshemmer) (Stellungnahme Expertengremium, E 4)²³⁶

  • orale Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ, z.B. Phenprocoumon, Warfarin
    Hier sind Wirkungsschwankungen durch Interaktion mit Methylphenidat möglich. Beim An- und Absetzen von Methylphenidat empfiehlt sich daher eine engmaschige Überwachung der Gerinnungsparameter. (Fachartikel Apothekerzeitschrift, Volltext für uns nicht einsehbar, E 4)¹¹¹ Vermutlich hemmt MPH deren Abbau (in einem Fallbericht verlängerte sich die Halbwertszeit von Ethylbiscoumacetat). (Systematischer Review, Fallberichte, Fallserien und kleine Studien, E 4.)²⁴⁴

Abschwächung der Wirkung anderer Medikamente durch MPH¶

• Antihypertensiva (Fachartikel Apothekerzeitschrift, Volltext für uns nicht einsehbar, E 4)¹¹¹, z.B.:
  • ACE-Hemmer
  • Angiotensin-Rezeptor-Blocker
  • Diuretika
  • Kalziumkanalblocker
  • Beta-Blocker

MPH kann die blutdrucksenkende Wirkung von Antihypertensiva abschwächen. (E 4.)²²⁸

11.1.3. Veränderungen der Wirkung von MPH durch andere Medikamente¶

Magensäurehemmer¶

Medikinet adult ist bei einem Magen-pH über 5,5 sowie bei Einnahme von Protonenpumpenhemmern, H2-Blockern oder Antazida kontraindiziert, da dann die gesamte Wirkstoffmenge rascher freigesetzt werden kann. (E 4.)²²⁸ Die Freisetzung von Methylphenidat aus Ritalin adult erfolgt hingegen pH-unabhängig. Bei Ritalin adult ist gleichwohl eine Resorptionsverminderung durch Antazida möglich. (Fachartikel Apothekerzeitschrift, Volltext für uns nicht einsehbar, E 4)¹¹¹

Der Magen-pH-Wert kann erhöht werden durch:

• Protonenpumpenhemmer, z.B.
  • Pantoprazol
  • Omeprazol
• H2-Antagonisten, z.B.
  • Ranitidin
  • Famotidin
• Antazida

Enzyminduktoren¶

Starke Enzyminduktoren senken den MPH-Spiegel einige Wochen nach ihrem Ansetzen und erhöhen ihn einige Wochen nach ihrem Absetzen. Die Autoren empfahlen, starke Induktoren möglichst nicht mit MPH zu kombinieren. Betroffen sind: (Systematischer Review, Fallberichte, Fallserien und kleine Studien, E 4.)²⁴⁴

• Carbamazepin
  Carbamazepin induzierte den MPH-Abbau dosisabhängig. In zwei Fallberichten verschlechterten sich die ADHS-Symptome nach Zugabe von Carbamazepin. In einem Fall halbierte Carbamazepin 1.000 mg/Tag den MPH-Spiegel, im anderen war MPH nicht mehr nachweisbar. Da MPH nicht relevant über Cytochrom P450 abgebaut wird, vermuteten die Autoren eine Induktion von P-Glykoprotein.
  • 2 Einzelfallberichte deuten an, dass mindestens eine Verdopplung der MPH-Dosis erforderlich sein könnte, wenn zugleich Carbamazepin hochdosiert gegeben wird
• Phenobarbital, Phenytoin und Rifampin möglicherweise

Dopaminantagonisten¶

Dopaminantagonisten wie Antipsychotika (E 4.)²²⁸ oder Metoclopramid (Prokinetikum) (Fachartikel Apothekerzeitschrift, Volltext für uns nicht einsehbar, E 4)¹¹¹ können pharmakodynamisch mit MPH wechselwirken und seiner Wirkung entgegenwirken.

Wechsel, Dosisänderung oder Auslassen von MPH bei gleichzeitiger Antipsychotika-Einnahme (vor allem Risperidon) kann akute hyperkinetische Bewegungsstörungen auslösen, überwiegend akute Dystonien. Eine Auswertung der FDA-Nebenwirkungsdatenbank und der Literatur fand dazu 36 Fälle, davon 23 mit MPH. Bei 53 % traten die Symptome innerhalb von 24 Stunden nach der Medikamentenänderung auf. Häufigster Auslöser bei MPH war ein vergessenes oder bewusst ausgelassenes MPH unter gleichbleibender Risperidon-Dosis. Die US-Fachinformationen von MPH und Risperidon wurden daraufhin ergänzt. (Auswertung von Spontanmeldungen und Fallberichten, n = 36 Fälle, E 4.)²⁴⁶ In der WHO-Pharmakovigilanzdatenbank betrafen 19,3 % der Meldungen zur Kombination MPH plus Risperidon Bewegungsstörungen, gegenüber 5,9 % bei MPH allein und 15,7 % bei Risperidon allein. Die Meldechance für Bewegungsstörungen war unter der Kombination gegenüber MPH allein 3,8-fach (ROR 3,80, 95 %-KI 3,16 bis 4,58) und gegenüber Risperidon allein 1,3-fach (ROR 1,28, 95 %-KI 1,07 bis 1,54) erhöht. In 7 von 13 publizierten Fallberichten traten die Bewegungsstörungen beim Ausschleichen von Risperidon oder bei der Umstellung auf MPH auf, in 4 nach vergessenen oder ausgelassenen MPH-Dosen. (Pharmakovigilanzanalyse, n = 25.556 Meldungen, und Review von Fallberichten, k = 13, E 4.)²⁴⁷

Weitere pharmakologische Befunde¶

CBD (Cannabidiol, 2 × 750 mg/Tag über 3 Tage) beeinflusste Cmax und AUC einer MPH-Einzeldosis (10 mg) nur unwesentlich (+ 8 bzw. 9 %), obwohl CBD ein CES1-Inhibitor ist. (RCT, Crossover, placebokontrolliert, n = 12 Gesunde, Einzeldosis MPH, E 1b.)²⁴⁸

Aripiprazol, Perphenazin, Thioridazin und Fluoxetin hemmten in vitro stark die Carboxylesterase 1 (CES1), das Hauptabbauenzym von MPH. Bei Mäusen erhöhte Aripiprazol (10 mg/kg, Einzeldosis) die Plasmaspiegel von Gesamt-MPH und vor allem des weniger wirksamen l-MPH. Die Hemmung des d-MPH-Abbaus erforderte in vitro Konzentrationen (IC50 58 bis 65 µM), die weit über den üblichen Plasmaspiegeln dieser Wirkstoffe liegen (höchstens etwa 1,5 µM). Wegen höherer Konzentrationen in der Leber hielten die Autoren eine Wechselwirkung für Aripiprazol, Thioridazin und Fluoxetin dennoch für möglich, nicht aber für Perphenazin. (In-vitro- und Tierstudie, CES1-exprimierende Zelllinien, Mäuse, n = 5 je Gruppe, E 2b.)²⁴⁹ Ob diese Hemmung beim Menschen klinisch relevant ist, ist nicht untersucht.

11.1.4. Keine erhöhten Nebenwirkungsrisiken durch MPH + SSRI¶

Eine Studie an Erwachsenen mit ADHS fand keine Nachteile einer gemeinsamen Einnahme von MPH und SSRI gegenüber MPH allein. Eine Einnahme von SSRI zu MPH halbierte das Kopfschmerzrisiko (HR 0,50). (Kohortenstudie, Registerdaten Südkorea, N = 17.234, Propensity-Score-Matching, E 2b.)²⁵² Laut Fachinformation kann MPH den Abbau von SSRI hemmen. (E 4.)²²⁸

Einzelne Fallberichte beschrieben ein Serotoninsyndrom nach Zugabe von MPH zu Sertralin bei einer 14-Jährigen (Sertralin 150 mg/Tag, MPH 18 mg/Tag seit 2 Tagen, 7 Tage Beatmung, Erholung ohne Folgeschäden) (Fallbericht, n = 1, E 4.)²⁵³, bei einem 18-Jährigen mit Depression unter Paroxetin 20 mg und MPH 10 mg seit einem Monat, zusätzlich mit manischem Umschwung (die Autoren hielten auch Paroxetin allein als Ursache für möglich) (Fallbericht, n = 1, E 4.)²⁵⁴ und bei einer 62-Jährigen mit therapieresistenter Depression 5 Tage nach Zugabe von MPH 10 mg zu Sertralin 100 mg (Rückbildung innerhalb von 10 Tagen nach Absetzen). (Fallbericht, n = 1, E 4.)²⁵⁵

11.2. MPH und Blutdruck¶

Methylphenidat erhöhte bei Kindern und Jugendlichen den systolischen Blutdruck geringfügig (SMD 0,25), nicht aber den diastolischen Blutdruck und die Herzfrequenz. (Metastudie, k = 18, davon 10 zu MPH, N = 5.837, E 1a.)²⁵⁶

MPH erhöhte gegenüber Placebo nach median 7 Wochen: (Netzwerk-Metaanalyse, k = 102 RCTs, N = 22.702, Volltext für uns nicht einsehbar, E 1a.)²⁵⁷

• bei Kindern und Jugendlichen
  • den diastolischen Blutdruck um 2,42 mmHg (95 %-KI 1,69 bis 3,15)
  • den systolischen Blutdruck um 1,81 mmHg (95 %-KI 1,05 bis 2,57)
• bei Erwachsenen
  • den Puls um 4,37 Schläge/Minute (95 %-KI 3,16 bis 5,59)
  • den systolischen Blutdruck um 1,66 mmHg (95 %-KI 0,38 bis 2,93)
  • den diastolischen Blutdruck um 1,60 mmHg (95 %-KI 0,29 bis 2,91)

MPH erhöhte Blutdruck und Puls dabei nicht stärker als Atomoxetin oder Viloxazin. Die Autoren empfahlen, Blutdruck und Puls unter jeder ADHS-Medikation zu kontrollieren, nicht nur unter Stimulanzien.

Eine weitere Metaanalyse fand unter MPH bei Kindern und Jugendlichen wie bei Erwachsenen einen stärkeren Anstieg von Herzfrequenz (Erwachsene SMD 2,04, 95 %-KI 0,92 bis 3,15) und systolischem Blutdruck (Erwachsene SMD 1,40, 95 %-KI 0,62 bis 2,18) als unter Placebo, ohne Unterschied zwischen den Altersgruppen. Kardiale Ereignisse waren unter MPH nicht häufiger als unter Placebo. (Metastudie, k = 22, N = 46.107, E 1a.)²⁵⁸

Eine Querschnittsauswertung der KiGGS-Daten konnte dagegen keine Beeinträchtigung des Blutdrucks bei Jungen mit ADHS durch MPH feststellen, allerdings hatten nur 118 der Jungen MPH eingenommen. (Querschnittstudie, bevölkerungsbasierter Survey, n = 4.244, davon 118 mit MPH, E 3.)²⁰
Bei Bluthochdruckrisikopatienten ist daher abzuwägen, inwieweit das mögliche Risiko einer medikamentenbedingten Blutdruckerhöhung den möglichen Vorteil eines verringerten Blutdrucks aufgrund der verringerten Stressempfindlichkeit überwiegt. (Einschätzung ADxS)

Ein höherer Blutdruckanstieg 45 Minuten nach der ersten MPH-Einzeldosis (0,3 mg/kg, unretardiert) deutete auf eine größere ADHS-Symptomverringerung nach 6 Monaten hin. Ein stärkerer Anstieg des systolischen Blutdrucks ging mit einer stärkeren Verringerung der Unaufmerksamkeit einher (4,2 % zusätzlich erklärte Varianz), ein stärkerer Anstieg des diastolischen Blutdrucks mit einer stärkeren Verringerung von Hyperaktivität und Impulsivität (5,2 %). (Retrospektive Kohortenstudie (Aktenauswertung), n = 171, 6 Monate, Preprint-Fassung geprüft, E 2b.)²⁵⁹

Langfristig hatten MPH-Neunutzer (mittleres Alter 13,7 Jahre, ohne kardiovaskuläre Vorerkrankung) über durchschnittlich 4 Jahre ein höheres Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen als gematchte Nichtnutzer (adjustierte HR 2,37, 95 %-KI 2,21 bis 2,54, nach Kalibrierung für verbleibende Verzerrung HR 1,85, 95 %-KI 1,55 bis 2,22). Bluthochdruck war die häufigste Diagnose. Das absolute Risiko blieb gering (2,3 gegenüber 0,7 Erkrankungen je 1.000 Personenjahre). Die Kontrollen wurden nicht nach ADHS-Status ausgewählt. Ein Einfluss des ADHS selbst ist daher nicht ausgeschlossen. (Kohortenstudie, Registerdaten Frankreich, N = 848.864, n = 212.216 MPH-Neunutzer, Ø 4 Jahre, E 2b.)²⁶⁰

11.3. MPH-Einnahme in der Schwangerschaft¶

Studien zur Einnahme von MPH während der Schwangerschaft fanden in Bezug auf den Nachwuchs

• Gewicht

  • (E 2b): unverändert (Registerstudie, Dänemark, N = 989.932 Schwangerschaften, n = 186 exponiert (MPH oder ATX), E 2b)²⁶¹ (Kohortenstudie, Registerdaten Medicaid, N = 1.461.493 nicht exponiert, 1.515 MPH, 3.331 AMP, 453 ATX, E 2b.)²⁶²
  • unverändert unter Amphetamin-Mischsalzen (keine MPH-Studie) (Retrospektive Kohortenstudie, n = 53 exponiert, 2:1 gematcht, E 2b.)²⁶³

• leicht erhöhtes Präeklampsierisiko (RR 1,29) bei Stimulanzieneinnahme (AMP oder MPH) in der Schwangerschaft, jedoch kein erhöhtes Risiko für Plazentalösung oder Frühgeburt. Eine Fortsetzung in der zweiten Schwangerschaftshälfte erhöhte das Frühgeburtrisiko (RR 1,30). Die Effekte gingen überwiegend auf Amphetamin zurück. Für MPH zeigte sich nur bei über 60 Tagen Einnahme ein erhöhtes Präeklampsierisiko. Die absoluten Risiken waren so gering, dass die Autoren keine Absetzung der Stimulanzieneinnahme in der Schwangerschaft empfahlen. (Kohortenstudie, Registerdaten Medicaid, N = 1.461.493 nicht exponiert, 1.515 MPH, 3.331 AMP, 453 ATX, E 2b.)²⁶² Atomoxetin zeigte diese leichten Risikoerhöhungen nicht.

• Fehlgeburtsrisiko durch ADHS-Medikamente während der Schwangerschaft

  • verdoppelt (OR 2,07, 95 %-KI 1,51 bis 2,84) unter MPH, Modafinil oder Atomoxetin gegenüber allen nicht exponierten Schwangerschaften. Bei Beschränkung auf Frauen mit ADHS-Diagnose (OR 1,69, 95 %-KI 0,79 bis 3,61) und im Vergleich mit anderen Schwangerschaften derselben Frau (OR 1,30, 95 %-KI 0,69 bis 2,47) war das Risiko nicht signifikant erhöht. (Registerstudie, Dänemark, N = 1.054.494 Schwangerschaften, n = 480 exponiert, E 2b.)²⁶⁴

  • 1,5-fach erhöht unter MPH oder Atomoxetin, ebenso aber bei unbehandelten Müttern mit ADHS, was für einen Einfluss der ADHS selbst spricht (Registerstudie, Dänemark, N = 989.932 Schwangerschaften, n = 186 exponiert (MPH oder ATX), E 2b.)²⁶¹

  • durch Methylphenidat und Atomoxetin nicht statistisch signifikant verändert (OR 1,15) (Metastudie, k = 10 Beobachtungsstudien, N = 16.621.481, davon 30.830 mit ADHS, E 2b.)²⁶⁵

  • 1,55-fach erhöht unter MPH bei Schwangeren mit ADHS (aOR 1,55, 95 %-KI 1,35 bis 1,79). Für ADHS-Medikamente insgesamt stieg das Risiko mit der Dosis (unterstes Dosistertil aOR 1,14, 95 %-KI 0,91 bis 1,42, oberstes aOR 2,11, 95 %-KI 1,71 bis 2,60). Eingelöste Rezepte spiegeln die tatsächliche Einnahme möglicherweise nicht wider (Fall-Kontroll-Studie, Registerdaten Norwegen, n = 2.993 Fälle, n = 10.305 Kontrollen, Volltext für uns nicht einsehbar, E 3.)²⁶⁶

• knapp verdoppelt (adjustierte HR 1,98, 95 %-KI 1,23 bis 3,20) nach MPH in einer prospektiven Studie, wobei frühere Fehlgeburten ebenfalls ein Prädiktor waren. Die Autoren hielten einen Einfluss der zugrunde liegenden Erkrankung für möglich. (Kohortenstudie, prospektiv, n = 382 MPH-exponierte und 382 Vergleichsschwangerschaften, E 2b.)²⁶⁷

• Apgar-Wert unter 10

  • doppelt so häufig unter MPH oder Atomoxetin (Registerstudie, Dänemark, N = 989.932 Schwangerschaften, n = 186 exponiert (MPH oder ATX), E 2b.)²⁶¹

• Missbildungen

  • geringfügig erhöht in Bezug auf schwere Missbildungen (OR 1,26, 95 %-KI 1,05 bis 1,51) und Herzmissbildungen (OR 1,59, 95 %-KI 1,02 bis 2,49, NNH 159) bei MPH-Einnahme in der frühen Schwangerschaft (Scoping Review mit Metaanalyse, k = 4 Kohortenstudien, n = 2.831 Exponierte, 2.950.526 Kontrollen, E 2b.)²⁶⁸

  • durch Methylphenidat und Atomoxetin nicht statistisch signifikant erhöht (OR 1,14; 95 %-KI 0,83 bis 1,55) (Metastudie, k = 10 Beobachtungsstudien, N = 16.621.481, E 2b.)²⁶⁵

  • kein erhöhtes Risiko (Prävalenzverhältnis 0,8, 95 %-KI 0,3 bis 1,8, Herzfehlbildungen 0,9, 95 %-KI 0,2 bis 3,0) nach MPH im ersten Trimenon. Eine mehr als 2-fache Risikoerhöhung ist unwahrscheinlich. (Kohortenstudie, Registerdaten Dänemark, n = 222 exponiert, 2.220 gematchte Kontrollen, E 2b.)²⁶⁹

  • kein erhöhtes Risiko. (Kohortenstudie, prospektives Register, N = 1.988, n = 48 MPH/Dex-MPH, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b)²⁷⁰

  • leicht erhöhtes Risiko für Herzfehlbildungen nach MPH im ersten Trimenon (gepoolt RR 1,28, 95 %-KI 1,00 bis 1,64), nicht signifikant für Fehlbildungen insgesamt (aRR 1,11, 95 %-KI 0,91 bis 1,35). Amphetamine erhöhten weder Herzfehlbildungen (aRR 0,96, 95 %-KI 0,78 bis 1,19) noch Fehlbildungen insgesamt (aRR 1,05, 95 %-KI 0,93 bis 1,19) (Kohortenstudie, Registerdaten, N = 1.813.894 Schwangerschaften USA und 2.560.069 Nordische Länder, E 2b.)²⁷¹

• kein erhöhtes Risiko für schwere Missbildungen (2,4 % gegenüber 3,4 %) und Herzfehlbildungen (je 0,8 %) nach MPH in der Organogenese (4. bis 13. Schwangerschaftswoche) (Kohortenstudie, prospektiv, 4 Teratologie-Informationszentren, n = 382 MPH-exponierte und 382 Vergleichsschwangerschaften, E 2b.)²⁶⁷

• kein erhöhtes Risiko für Missbildungen insgesamt (PR 1,04, 95 %-KI 0,70 bis 1,55), jedoch möglicherweise für Herzfehlbildungen (PR 1,65, 95 %-KI 0,89 bis 3,05, nicht signifikant, 12 Fälle, NNH 92) und für Ventrikelseptumdefekte (PR 2,74, 95 %-KI 1,03 bis 7,28) nach MPH im ersten Trimenon. Erfasst wurden auch vorgeburtlich diagnostizierte Missbildungen. (Registerstudie, Dänemark, N = 364.012 Schwangerschaften, n = 473 MPH-exponiert, E 2b.)²⁷²

• Herzfehlbildungen nach MPH grenzwertig, nicht signifikant erhöht (RR 1,27, 95 %-KI 0,99 bis 1,63) (Metastudie, k = 8 Kohortenstudien, für Herzfehlbildungen unter MPH n = 2.541 Exponierte, E 2b.)²⁷³

• keine Unterschiede in Apgar-Werten und Missbildungen im Ultraschall der 20. Woche bei Fortsetzung gegenüber Absetzen von MPH (Kohortenstudie, retrospektiv, Niederlande, 2005 bis 2020, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)²⁷⁴

• ADHS-Symptome

  • ADHS-ähnliches Verhalten (Hyperaktivität, Impulsivität) bei Mäusen nach pränatalem MPH (2,5, 7,5 oder 15 mg/kg/Tag oral während der gesamten Trächtigkeit), das sich durch MPH und Atomoxetin unterdrücken ließ
  • dosisabhängig verringerte Expressionen der D2-Rezeptor- und der Dopamintransportergene im Striatum dieser Mäuse (einzeln signifikant nur für das D2-Rezeptorgen unter 15 mg/kg), wie sie bei ADHS-Tiermodellen häufig sind (Tierstudie, Mäuse, oral, gesamte Trächtigkeit, n = 35 bis 42 männliche Nachkommen je Dosisgruppe, E 2b.)²⁷⁵ Dies deckt sich plausibel mit dem Modell von Gehirnentwicklungsstörungen, die durch einen Mangel an Dopamin (z.B. genetisch ererbt oder aufgrund chronischen Stresses) oder einen Überschuss an Dopamin (z.B. durch Stimulanziengabe bei Nichtbetroffenen) verursacht werden. (Einschätzung ADxS) Mehr hierzu unter ⇒ Gehirnentwicklungsstörung und ADHS im Kapitel ⇒ Entstehung.
  • kein erhöhtes Risiko für ADHS oder andere neuronale Entwicklungsstörungen durch MPH- oder AMP-Einnahme in der Schwangerschaft. Das nach Adjustierung zunächst gefundene erhöhte ADHS-Risiko unter MPH (HR 1,43) verschwand bei strengerer Kontrolle für das ADHS der Mütter. (Kohortenstudie, Abrechnungsdaten USA, N = rund 4,28 Mio., n = 1.123 MPH-exponiert, E 2b.)²⁷⁶

• neurologische Entwicklungsstörungen

  • Risiko unverändert (HR 0,95) nach Exposition gegenüber MPH, Amphetaminen oder Atomoxetin, verglichen mit Kindern von Müttern, die die Medikation vor der Empfängnis absetzten (Registerstudie, Schweden, mit Metaanalyse, N = 861.650 Kinder von 572.731 Müttern, 2008 bis 2017, E 2b.)²⁷⁷

Ein systematischer Review fand in 7 von 12 Kohortenstudien (2019 bis 2024, davon 10 mit MPH) keine signifikanten Nachteile einer ADHS-Medikation in der Schwangerschaft für Mutter oder Kind, in 3 Studien Hinweise auf Nachteile (u. a. Präeklampsie) und in 2 Studien Vorteile einer Fortsetzung. Ein deutlich erhöhtes Missbildungsrisiko zeigte sich nur für Modafinil. Die Autoren hielten den Nutzen einer wirksamen Fortsetzung der ADHS-Medikation meist für größer als die Risiken. (Systematischer Review, k = 12, ohne Metaanalyse, E 4.)²⁷⁸

MPH in der Stillzeit¶

MPH geht nur in geringer Menge in die Muttermilch über. Die relative Säuglingsdosis (Anteil der mütterlichen gewichtsbezogenen Dosis, den der Säugling über die Milch aufnimmt) betrug:

• 0,7 % (Mittelwert) bei 3 Müttern unter 35 bis 80 mg MPH/Tag (Sekundärzitat über De Hondt et al. 2024, E 4.)²⁷⁹
• 0,2 % bei einer Mutter unter 36 mg retardiertem MPH/Tag (Milchkonzentration 7,9 ng/ml in der 4. Woche nach der Geburt, 6,5 Stunden nach Einnahme, Kind nicht ausschließlich gestillt, Entwicklung nach 6 Monaten normal) (Fallserie, n = 2, davon 1 mit MPH, E 4.)²⁸⁰
• 0,16 % bei einer Mutter unter 15 mg unretardiertem MPH/Tag (Sekundärzitat über De Hondt et al. 2024, E 4.)²⁷⁹

In den wenigen beschriebenen Fällen gestillter Säuglinge zeigten sich keine Nebenwirkungen und eine normale Entwicklung. Im eigenen Fallbericht der Autoren war unter bis zu 72 mg MPH/Tag weder in der Muttermilch noch im Blut des Kindes MPH nachweisbar, das Kind entwickelte sich bis zum Alter von einem Jahr normal. (Systematischer Review mit eigenem Fallbericht, 1 Fallbericht und 1 Fallserie mit n = 3 zur Stillzeit, E 4.)²⁸¹ Bei einer Mutter mit Narkolepsie verringerte die Wiederaufnahme von MPH 13 Wochen nach der Geburt (zunächst 3 × 10 mg/Tag, später 36 mg retardiert) die abgepumpte Milchmenge nicht (751 ± 228 ml/Tag vorher, 822 ± 177 ml/Tag nachher), das Kind wuchs normal. (Fallbericht, n = 1, E 4.)²⁸² Langzeitdaten zur Entwicklung gestillter Kinder fehlen.

11.4. Gegenanzeigen laut Fachinformation¶

Laut Fachinformation ist Methylphenidat kontraindiziert bei: (E 4.)²²⁸ (Fachartikel Apothekerzeitschrift, Volltext für uns nicht einsehbar, E 4)¹¹¹

• Glaukom

  Bei Kindern und Jugendlichen senkte MPH den Augeninnendruck tendenziell leicht, nicht signifikant (Hedges’ g −0,162, 95 %-Kredibilitätsintervall −0,407 bis 0,084). (Bayes-Metaanalyse, k = 22, davon 8 zu MPH, N = 293.228 Psychopharmaka-Nutzer, E 2b.)³⁵ Bei überwiegend erwachsenen Neunutzern (mittleres Alter 45 Jahre) ging regelmäßige MPH-Einnahme mit einem leicht erhöhten Risiko für ein Offenwinkelglaukom einher (aIRR 1,23, 95 %-KI 1,05 bis 1,44, mittlere Beobachtungsdauer 1,8 Jahre). Ein erhöhtes Risiko für ein Winkelblockglaukom fand sich für Atomoxetin und Amphetamin, nicht für MPH. (Kohortenstudie mit eingebetteter Fall-Kontroll-Analyse, USA, N = 240.257 Neunutzer, 1.159 Glaukomfälle, E 3.)³⁴

• Phäochromozytom

• Hyperthyreose

• Thyreotoxikose

• schwerer Depression

• Suizidneigung

• Anorexia nervosa oder anorektischen Störungen

• Psychosen bzw. psychotischen Symptomen, z.B.

  • Schizophrenie

• schweren affektiven Störungen

  • Manie
  • schweren, nicht gut kontrollierten bipolaren Störungen Typ I

• psychopathischen oder Borderline-Persönlichkeitsstörungen

• vorbestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen, z.B.

  • schwerer Hypertonie
  • Herzinsuffizienz
  • arterieller Verschlusskrankheit
  • Angina pectoris
  • hämodynamisch signifikanten angeborenen Herzfehlern
  • Kardiomyopathien
  • Myokardinfarkt
  • potenziell lebensbedrohlichen Arrhythmien
  • Kanalopathien

  Bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS war MPH nicht mit ischämischen Herzerkrankungen (RR 0,86, 95 %-KI 0,49 bis 1,50) oder zerebrovaskulären Erkrankungen (RR 0,79, 95 %-KI 0,45 bis 1,39) verbunden. Eine familiäre Herz-Kreislauf-Belastung veränderte das Risiko nicht. Herzrhythmusstörungen waren unter MPH häufiger (RR 1,41, 95 %-KI 1,21 bis 1,63), aber ebenso schon in der Zeit vor Beginn der MPH-Einnahme (RR 1,50, 95 %-KI 1,15 bis 1,96). Ein angeborener Herzfehler erhöhte das Rhythmusstörungsrisiko nur in der Zeit vor der MPH-Einnahme (RR 3,19). (Selbstkontrollierte Fallserie, Registerdaten Taiwan, n = 2.493, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)¹⁷⁵

• vorbestehenden zerebrovaskulären Erkrankungen, z.B. zerebralen Aneurysmen, Gefäßabnormalitäten einschließlich Vaskulitis oder Schlaganfall

• Behandlung mit nicht-selektiven, irreversiblen MAO-Hemmern (bis 14 Tage nach deren Absetzen)

• ausgeprägter Anazidität des Magens (pH über 5,5) sowie bei Einnahme von H2-Blockern, Antazida oder Protonenpumpenhemmern (Medikinet adult)

Das MSD Manual führt Methylphenidat unter den Substanzen mit toxischen pulmonalen Effekten, die folgende Erkrankungen auslösen können:

• Asthma (E 4.)²⁸³
• Interstitielle Pneumonie oder Fibrose (E 4.)²⁸³

Asthma und interstitielle Lungenerkrankungen sind laut Fachinformation keine Gegenanzeigen.