MPH Teil 4 - Responding, genetische Einflüsse

Ansprechen bedeutet, dass ein Medikament die ADHS-Symptome in einem festgelegten Mindestmaß verbessert. Nonresponding heißt daher nicht, dass gar keine Wirkung besteht. Eine einheitliche Definition fehlt. Ein Teil des in Studien beobachteten Ansprechens beruhte zudem auf Placeboeffekten. Eltern, Lehrer und Tests beurteilten die Wirkung oft unterschiedlich.

Auf MPH sprach in Studien ein großer Teil der Betroffenen an, auf Amphetaminmedikamente ebenfalls. Echte Nonresponder auf beide Stimulanzien waren selten, wenn beide Wirkstoffe sorgfältig über einen weiten Dosisbereich geprüft wurden. Wurden beide nacheinander getestet, stieg der Anteil der Responder deutlich. Ein Nichtansprechen auf einen Wirkstoff ließ nicht auf ein Nichtansprechen auf den anderen schließen. Auch ein Nichtansprechen auf MPH schloss ein Ansprechen auf Atomoxetin nicht aus. Wenn MPH nicht ausreichend wirkt, wird daher empfohlen, ein Amphetaminmedikament zu testen.

Nach dem Eindruck von ADxS kann eine zu niedrige Dosis ein scheinbares Nichtansprechen verursachen. In einer Studie besserte eine Dosiserhöhung bei Kindern, die auf eine niedrige Dosis nicht angesprochen hatten, häufig die Aufmerksamkeit im Unterricht. Das Körpergewicht sagte weder die optimale Dosis noch das Ansprechen vorher.

Zahlreiche Merkmale wurden als mögliche Vorhersagewerte untersucht, darunter Subtyp, Alter, Ausgangsschwere, Begleiterkrankungen, Intelligenz, EEG, Bildgebung, Blutwerte und Genvarianten. Hinweise auf ein besseres Ansprechen ergaben sich etwa aus einer guten Reaktion auf die erste Dosis und aus stärkeren Aufmerksamkeitsdefiziten vor der Behandlung. Mit einem schlechteren Ansprechen gingen unter anderem mehr erlebter Stress, eine oppositionelle Störung oder eine Störung des Sozialverhaltens, eine geringere Intelligenz und mehrere Begleitstörungen im Vorschulalter einher. Viele dieser Befunde stammen aus kleinen Studien und widersprechen sich teilweise. Ob Betroffene mit ADHS-I (ohne Hyperaktivität) schlechter ansprechen, ist unklar. Kein EEG-Maß erfüllte bisher die Kriterien eines Biomarkers. Genvarianten, etwa des Alpha-2A-Rezeptors (ADRA2A) oder des Noradrenalintransporters, zeigten nur uneinheitliche Zusammenhänge.

Die gefundenen Merkmale beschreiben Wahrscheinlichkeiten in Gruppen, keine sichere Vorhersage für Einzelne. Das Ansprechen auf MPH kann in der Praxis daher nur durch sorgfältiges Ausprobieren festgestellt werden.

1. Ansprechen (Responding / Nonresponding)¶

Ansprechen meint, ob eine Wirkung auf die ADHS-Symptome festzustellen ist. Betroffene, die auf ein Medikament nicht ausreichend ansprechen, nennt man Nonresponder.
Nonresponding bedeutet nicht, keine Wirkung zu haben, sondern lediglich, dass die Wirkung unter dem in der jeweiligen Studie festgelegten Maß der Symptomverbesserung bleibt.

Eine einheitliche Definition des Ansprechens fehlt. Von 167 RCT zu ADHS-Medikamenten definierten 88 das Ansprechen über eine Verringerung der Kernsymptomatik, am häufigsten als Verringerung des ADHD-RS-Werts um mindestens 30 %, andere um mindestens 25 %, 40 % oder 50 %. 79 RCT nannten keine Schwelle. (Systematischer Review, k = 167 RCT, Volltext für uns nicht einsehbar, E 1a.)¹

(E 1a): Ein Teil des beobachteten Ansprechens beruhte auf Placeboeffekten, mit:

• 23,1 % Symptomverringerung (minus 8,9 Punkte in der klinikerbewerteten 18-Item-DSM-Skala) unter Placebo in RCT zu ADHS-Medikamenten. Die Placeboresponse stieg von 2001 bis 2020 um 63 % und war in den USA größer als in anderen Regionen. Metaregression (R² = 0,0012) und MetaForest (R² = 0,038) sagten sie nicht verlässlich vorher (Metastudie, k = 94 RCT, N = 6.614 unter Placebo, E 1a.)²
• 18 % Placeboresponder (Lehrerurteil), die ohne verblindete Placebokontrolle als MPH-Responder gegolten hätten (Doppelblinde placebokontrollierte Studie, n = 118, E 2a.)³
• 10,57 Punkten Placeboresponse im Elternurteil gegenüber 3,93 Punkten im Lehrerurteil (Conners Global Index, beide p unter 0,001). Im Elternurteil hing sie u. a. von Einkommen, Familienstand, Bildung, mütterlichem Rauchen in der Schwangerschaft und Stimulanzien-Vorerfahrung ab, im Lehrerurteil von Ethnie und Stimulanzien-Vorerfahrung (RCT, doppelblind, Crossover, n = 540, 2 Wochen, E 1b.)⁴

(E 2b): Das festgestellte Ansprechen hing vom Beurteiler und vom Messinstrument ab, mit:

• schwacher Korrelation der von Eltern und Lehrern beurteilten MPH-Wirkung (Conners-Gesamtwert r = 0,09, p = 0,03) und keiner Korrelation mit Labormaßen (CPT, Restricted Academic Situation Scale) (Sekundäranalyse einer RCT, doppelblind, Crossover, n = 526, 2 Wochen, E 2b.)⁵
• fehlender Korrelation zwischen computergestütztem CPT mit Bewegungsmessung und Lehrerurteil bei der individuellen Stimulanzienwirkung, trotz vergleichbarer Gruppeneffekte (Sekundäranalyse einer RCT, Crossover, n = 36, 6 Wochen, E 2b.)⁶
• einer Wechselwirkung von Lehrer- und Kindgeschlecht bei der beurteilten MPH-Wirkung mit kleinem Effekt (η² unter 0,02), nicht bei Eltern (Sekundäranalyse einer RCT, doppelblind, Crossover, n = 299, 2 Wochen, E 2b.)⁷

1.1. Ansprechen auf Amphetaminmedikamente und MPH¶

Ein Review von 6 kontrollierten Crossoverstudien berichtete von mindestens 69 % Ansprechrate (Response) auf Amphetaminmedikamente und mindestens 57 % Ansprechrate auf Methylphenidat. Mindestens 87 % der ADHS-Betroffenen sprachen auf einen der beiden Wirkstofftypen an. Die Tendenz zugunsten von Amphetamin war in den einzelnen Studien nicht signifikant. (Review, k = 6 Crossoverstudien, n = 174, E 2a.)⁸ Zu einem ähnlichen Ergebnis (signifikant bessere Ansprechraten auf Lisdexamfetamin als auf MPH oder Atomoxetin) kam eine Netzwerk-Metaanalyse von 32 Untersuchungen. (Netzwerk-Metaanalyse, k = 32 RCT, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1a.)⁹
Für Betroffene, bei denen MPH nicht wirkt, empfiehlt es sich daher, eine Medikation mit Amphetaminmedikamenten zu testen.

Echte Nonresponder auf beide Stimulanzien waren bei kontrollierter Prüfung über einen weiten Dosisbereich selten. Von 48 Jungen sprachen 46 (96 %) auf mindestens eines der beiden Stimulanzien an, nur einer wurde ohne Empfehlung einer weiteren Stimulanzienbehandlung entlassen. (Doppelblinde Crossoverstudie, n = 48, 9 Wochen, E 1b.)¹⁰ Je 6 von 29 Kindern sprachen nur auf MPH bzw. nur auf D-Amphetamin an. (Doppelblinde Crossoverstudie, n = 29, E 2a.)¹¹

OROS-MPH und retardierte Amphetaminsalze wirkten bei 16- bis 19-jährigen männlichen und weiblichen Jugendlichen mit ADHS gleich gut und wurden gleich gut vertragen. Es fand sich keine Wechselwirkung zwischen Geschlecht und Medikation, auch nicht bei Fahrleistung und neuropsychologischen Tests. (Doppelblinde randomisierte Crossover-Studie, N = 35, herstellerfinanziert, E 1b.)¹²

(E 1b): Der Test von MPH und Dexamfetamin an denselben Kindern erhöhte den Anteil der Responder auf:

• 98 % (47 von 48 Jungen mit Empfehlung zur Fortsetzung einer Stimulanzienbehandlung). Beide Wirkstoffe waren in der Gruppe gleich wirksam, für einzelne Kinder war häufig einer überlegen oder nur einer verursachte Nebenwirkungen. (Doppelblinde randomisierte Crossoverstudie, n = 48, E 1b.)¹⁰
• 92 % (33 von 36) medikamentennaiver 9- bis 14-Jähriger gegenüber je 72 % (26 von 36) unter MPH bzw. Dexamfetamin allein. MPH wirkte bei 13, Dexamfetamin bei 13 Kindern besser, bei 7 beide gleich. Der Wechsel vom schwächer zum besser wirkenden Wirkstoff steigerte die Ansprechstärke im ADHS-Fragebogen im Mittel um 64 %. (Crossover-RCT, n = 36, 6 Wochen, E 1b.)¹³

Etwa 43 % der Responder sprachen bevorzugt nur auf retardiertes Dexmethylphenidat oder nur auf retardierte gemischte Amfetaminsalze an. (Doppelblinde Crossover-RCT, N = 65, n = 56, 8 Wochen, herstellerfinanziert, E 1b.)¹⁴

Unter OROS-MPH als Vergleichs- bzw. Referenzarm von Lisdexamfetamin-Studien erreichten Kinder und Jugendliche in 3 RCT: (Post-hoc-Analyse, k = 6 Studien (4 RCT, 2 offene Studien), N = 1.823, n = 507 mit OROS-MPH, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)¹⁵

• eine Reduktion im ADHD-RS-IV um mindestens 30 % mit CGI-I 1 oder 2 zu 53,8 % bis 80,4 % (Lisdexamfetamin 69,6 % bis 82,6 %)
• eine Reduktion im ADHD-RS-IV um mindestens 50 % mit CGI-I 1 oder 2 zu 45,3 % bis 67,9 % (Lisdexamfetamin 59,8 % bis 74,8 %)

1.2. Ansprechen auf MPH und Atomoxetin¶

MPH und Atomoxetin:

• Etwa 50 % der Betroffenen, die nicht auf MPH ansprechen, sollen auf Atomoxetin ansprechen, und etwa 75 % der Betroffenen, die auf MPH ansprechen, sollen auch auf Atomoxetin ansprechen. (Narrativer Review, E 4)¹⁶
• 43 % der MPH-Nonresponder sprachen auf Atomoxetin an, 42 % der Atomoxetin-Nonresponder hatten zuvor auf OROS-MPH angesprochen (RCT, N = 516, 6 Wochen, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)¹⁷
• gleiche Responderraten (Verringerung im ADHD-RS-IV um mindestens 40 %) unter Atomoxetin und MPH, unabhängig von oppositionellem Verhalten (Differenz 0,6 %, 95%-KI minus 11,9 bis 13,1), Unaufmerksamkeit (minus 3,1 %, minus 11,5 bis 5,3) und Hyperaktivität-Impulsivität (minus 4,9 %, minus 14,3 bis 4,4) (Metastudie, k = 7 RCT, N = 1.391, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1a.)¹⁸
• ein kognitiv definierter Inhibitionskontroll-Subtyp (mehr Delta-, Theta- und Beta-Aktivität im qEEG, höhere Ruheherzfrequenz, mehr Angst) sprach deutlich besser auf Atomoxetin an als ein Daueraufmerksamkeits-Subtyp (10,5 gegenüber 1,5 Punkten im ADHD-RS-IV, Cohen’s d = 0,71). Auf MPH sprachen beide Subtypen gleich an (13,3 gegenüber 12,08 Punkten, d = 0,10) (Sekundäranalyse zweier Studien mit Clusteranalyse, N = 448, 6 Wochen, E 2b.)¹⁹

1.3. Vorhersage des Ansprechens¶

Eine Prognose des Respondings ist in der Praxis bisher nicht möglich. Eine Studie fand bei Vorschulkindern, dass in den USA weiße Kinder besser auf Stimulanzien (MPH, Lisdexamfetamin) reagierten als schwarze Kinder. Höheres Alter und die Ausgangsschwere der ADHS-Symptome moderierten die Wirksamkeit nicht. Die Autoren werteten die Subgruppenbefunde als explorativ. (IPD-Metaanalyse, k = 2 RCT, N = 250, ergänzt um Subgruppendaten einer weiteren RCT mit n = 165, Volltext für uns nicht einsehbar, E 1a.)²¹
Maschinelles Lernen ermöglichte eine Prognosegenauigkeit für das Responding auf MPH von knapp 85 % (Stand 2015). (Offene Studie, n = 83, 8 Wochen, E 2b.)²²

Positive Indizien für ein Ansprechen von MPH waren:

• niedrigere ADHS-RS-IV.es-Scores (Naturalistische Kohortenstudie, n = 518, E 2b)³⁶
• das Fehlen von Komorbiditäten (ODD, Depression, Alkohol-/Cannabiskonsum) (Naturalistische Kohortenstudie, n = 518, E 2b)³⁶
• weniger auffällige neuropsychologische Tests (Naturalistische Kohortenstudie, n = 518, E 2b)³⁶
• ein höherer Gesamt-IQ (Naturalistische Kohortenstudie, n = 518, E 2b)³⁶
• geringe Kommissionsfehler (Impulskontrollfehler, also Reaktion auf ein Signal, das nicht hätte beantwortet werden sollen) im Conners Continuous Performance Test II, CPT-II (Naturalistische Kohortenstudie, n = 518, E 2b)³⁶
• Höhere Hyperaktivität-Impulsivität und oppositionelle Symptome vor der Behandlung (Prädiktoranalyse einer RCT, n = 181, 8 Wochen, E 2b)³⁷
  • Prädiktor für gute Ergebnisse bei MPH-Monotherapie, Guanfacin-Monotherapie und MPH-/Guanfacin-Kombinationsmedikation
• geringere Angstzustände vor der Behandlung (Prädiktoranalyse einer RCT, n = 181, 8 Wochen, E 2b)³⁷
  • Prädiktor für gute Ergebnisse bei MPH-Monotherapie, Guanfacin-Monotherapie und MPH-/Guanfacin-Kombinationsmedikation
• niedrigere ereigniskorrelierte mittelfrontale Beta-Leistung (stärkere Leistungsabnahme) vor der Behandlung (Prädiktoranalyse einer RCT, n = 181, 8 Wochen, E 2b.)³⁷
  • EEG-Aktivität aus kortikalen Quellen in mittfrontalen und mittokzipitalen Regionen
  • stärkere Modulation während der Kodierung Prädiktor für gute Ergebnisse bei Dexmethylphenidat-Monotherapie, während des Abrufs für gute Ergebnisse bei Guanfacin-Monotherapie
• höhere ereigniskorrelierte mittelfrontale Beta-Leistung (schwächere Leistungsabnahme) vor der Behandlung (Prädiktoranalyse einer RCT, n = 181, 8 Wochen, E 2b.)³⁷
  • EEG-Aktivität aus kortikalen Quellen in mittfrontalen und mittokzipitalen Regionen
  • Prädiktor für gute Ergebnisse bei Dexmethylphenidat-/Guanfacin-Kombinationsmedikation

1.4. Subtypen und Nonresponding-Wahrscheinlichkeit¶

(E 2a): Die meisten älteren Quellen berichten, dass etwa 90 % der Betroffenen des Subtyps ADHS-HI (mit Hyperaktivität) und des Mischtyps positiv auf Methylphenidat ansprechen, über zwei Drittel davon auf mittlere bis hohe Dosen. (Placebokontrollierte Crossoverstudie, n = 40, E 2a.)³⁹ (Narrativer Review, E 4.)⁴⁰ (Narrativer Review, E 4.)⁴¹ Eine retrospektive Aktenauswertung fand eine klinische Besserung unter Stimulanzien (CGI, nach der Titration nach etwa 1 Monat) bei 64 % der Kinder mit Mischtyp und 50 % der Kinder mit ADHS-I. (Retrospektive Aktenauswertung, n = 276, E 3.)⁴²
Neuere Quellen sprechen von bis zu 75 % Ansprechquote bei MPH, (Volltext für uns nicht einsehbar, E 4)⁴³ was uns zutreffender scheint.

Betroffene des ADHS-I-Subtyp sollen häufiger MPH-Nonresponder sein, (Narrativer Review, E 4)⁴⁴ wobei Nonresponderraten von 24 % (Placebokontrollierte Crossoverstudie, n = 40, E 2a)³⁹ genannt werden. ADHS-I-Betroffene sprachen häufiger am besten auf eine niedrige MPH-Dosis an (35 %), während ADHS-HI/Mischtyp-Betroffene überwiegend (71 %) mittlere bis hohe Dosen benötigten. (Placebokontrollierte Crossoverstudie, n = 40, E 2a.)³⁹
Nach einer kleinen Studie profitierten Kinder mit einer höheren Cortisolstressantwort, was dem ADHS-I-Subtyp entspricht, eher von höheren MPH-Dosen als Kinder mit einer abgeflachten Cortisolstressantwort (die ADHS-HI entspricht). Der Stresstest basierte allerdings nicht auf dem TSST, sondern auf eine Venenpunktur, was eine weniger deutliche Erkennbarkeit der Cortisolstressantwort ermöglicht. (Masterarbeit, placebokontrollierte Doppelblind-Crossoverstudie, 4 Wochen, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2a)⁴⁵

Ein hoher Cortisolspiegel beim Aufwachen korrelierte nach Elternurteil mit einem Nichtansprechen auf MPH bei Kindern. (Masterarbeit, placebokontrollierte Doppelblind-Crossoverstudie, 4 Wochen, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2a.)⁴⁵

SCT-Symptome (SCT ist nach aktuellem Verständnis kein Subtyp von ADHS, sondern eine bei ADHS-HI wie ADHS-I gleichermaßen häufige Komorbidität) sagten in einer RCT ein MPH-Nonresponding vorher. Erhöhte SCT-Sluggish/Sleepy-Faktorwerte gingen damit einher, MPH-Nonresponder oder Placeboresponder statt MPH-Responder zu sein, und mit einer schwächeren Dosis-Wirkungs-Beziehung von MPH auf Unaufmerksamkeit. Weder SCT-Daydreamy-Symptome noch der ADHS-Subtyp (ADHS-I oder Mischtyp) hingen mit der MPH-Respondingrate zusammen. (Randomisierte doppelblinde Crossoverstudie, n = 171, 4 Wochen, E 1b.)⁴⁶

Nach einem systematischen Review sprachen Kinder und Jugendliche mit ADHS und intellektuellen Defiziten schlechter auf MPH an. Die Responderrate betrug etwa 40 bis 50 %, gegenüber etwa 70 bis 80 % bei Kindern ohne intellektuelle Defizite. (Systematischer Review, k = 13 RCT, n = 315, E 1a.)⁴⁷ Eine Metaanalyse fand dagegen eine gute Wirkung von MPH (Hedges’ g = 0,88) bei Kindern mit ADHS und grenzwertiger Intelligenz oder intellektuellen Defiziten. (Metaanalyse, k = 8, N = 423, E 1a.)⁴⁸

1.5. (Non-)Responding und EEG-Subtypen¶

Stimulanzien-Responder hatten mehr EEG-Theta-Power als Nonresponder. (Prospektive Studie, N = 188, n = 98, mindestens 4 Wochen, E 2b.)⁵⁸
Niedrige Theta-Werte entsprechen nach diesseitigem Verständnis dem überaktivierten Beta-(EEG-)Subtyp. Für den BETA-Subtyp (überaktivierter Typ, rund 7 % der Kinder mit ADHS in einer EEG-Clusterstudie der Autoren) berichtete eine weitere Quelle nach der Erfahrung der Autoren von oft ungünstigen Reaktionen auf MPH bis hin zu gegenläufigen Effekten wie emotionaler Blockierung und zusätzlichen Ängsten. (Lehrbuch, E 4.)⁵⁹
Der Beta-Subtyp tritt nach aussen als klassischer ADHS-HI-Subtyp in Erscheinung (hyperaktiv/impulsiv). Die meisten Betroffenen des ADHS-HI-Subtyp haben ein zu niedriges Theta und ein zu hohes Beta. Mehr hierzu unter ⇒ ADHS-Subtypen nach EEG.

Die (einzelnen) uns bekannten ADHS-Betroffenen vom BETA-Subtyp berichten indes von einer überaus hilfreichen Wirkung von MPH. (Erfahrung ADxS)

Eine kleine Untersuchung fand eine geringere EEG-Stabilität im Ruhezustand als Prädiktor einer MPH-Response. (Pilotstudie, n = 28, E 2b)⁶⁰

Eine konfirmatorische multizentrische Folgestudie bestätigte dies bei Erwachsenen nicht. Einen Therapieerfolg (CAARS-Reduktion um mindestens 30 %) unter retardiertem MPH hatten 23 % der Betroffenen mit instabiler Arousalregulation (46 % der Stichprobe) und 35 % derjenigen mit stabiler Arousalregulation (Differenz 12 Prozentpunkte, 95%-KI -5 bis 29, p = 0,17), also tendenziell entgegen der Hypothese. (Offene einarmige multizentrische Studie, N = 121, n = 112, 8 Wochen, herstellerfinanziert, E 2b.)⁶¹
Bei Kindern ging eine instabilere EEG-Vigilanz (weniger Zeit im Stadium A1, mehr Stadienwechsel) mit schlechterer CPT-Leistung vor und tendenziell besserer CPT-Leistung nach mindestens 4 Wochen Stimulanzien einher (nicht signifikant). (Pilotstudie, N = 98, n = 49, mindestens 4 Wochen, E 2b.)⁶²

Eine niedrige Alpha-Peak Frequenz korrelierte bei männlichen Jugendlichen mit einem Nichtansprechen auf Methylphenidat. (Offene prospektive Multicenterstudie, N = 494, n = 336, 6 Wochen, E 2b)⁶⁵

EEG-Maße einschließlich der P3 erfüllten bislang nicht die Kriterien eines Biomarkers für das Ansprechen auf MPH. (Systematischer Review, k = 44, E 2b.)⁶⁶ Eine durch Stimulanzien normalisierte P300-Amplitude ging mit einer Verhaltensbesserung einher, frühe sensorische EKP-Komponenten veränderten sich meist nicht. (Systematischer Review, k = 43, E 2b.)⁶⁷

Bei Erwachsenen mit ADHS unterschieden sich Betroffene mit und ohne emotionale Dysregulation weder im Ansprechen auf 4 Wochen MPH (Responder 32,1 % gegenüber 27,1 %, p = 0,555) noch in der EEG-Arousal-Regulation im Ruhe-EEG. Komorbide depressive Symptome veränderten das Ansprechen ebenfalls nicht signifikant (Responder 22,2 % gegenüber 41,4 % ohne depressive Symptome, p = 0,125). (Sekundäranalyse einer prädiktiven Pharmako-EEG-Studie, n = 115, 4 Wochen, E 2b.)⁸⁰

Gute MPH-Responder unter Kindern mit ADHS-Mischtyp zeigten im Ruhe-EEG ein Profil kortikaler Unteraktivierung, gute Dexamfetamin-Responder dagegen eines, das auf eine Reifungsverzögerung hindeutete. Die Autoren werteten dies als Hinweis auf zwei verschiedene zentralnervöse Funktionsstörungen und auf die Notwendigkeit, die Medikation vor der Verordnung zu testen. (Fall-Kontroll-Studie, je 20 gute und 20 schlechte Responder je Wirkstoff, 20 Kontrollen, N = 100, E 3.)⁶⁸

1.6. (Non-)Responding und D1R zu D2R-Verhältnis¶

An 37 gesunden Probanden fand eine PET-Studie: (Einfach verblindete, placebokontrollierte Crossoverstudie, n = 37, E 2b.)⁸¹
Bei Menschen mit relativ mehr D2R im dorsomedialen Caudat wirkte MPH besser, Menschen mit relativ mehr D1R profitierten nur wenig.

1.7. (Non-)Responding und Dosierung von MPH¶

Einzelne Stimmen vermuten unter Nonrespondern Fälle von Unterdosierung, dass also die erforderliche Dosierung nicht erreicht wurde und nur fälschlich ein Nichtansprechen angenommen wird. (Narrativer Review, E 4)⁸²
Nach unserem Eindruck kann eine zu niedrige Dosierung ein scheinbares Nonresponding verursachen. Gleichwohl gibt es echte Nonresponder, bei denen auch stark erhöhte Dosen keine befriedigenden Ergebnisse zeitigen.
Darüber hinaus wird eine unterschiedliche Nonresponderrate bei Kindern und Erwachsenen berichtet.
Wir vermuten, dass eine genauere Klassifikation der ADHS Subtypen hier einmal Erklärungen liefern wird.

Kinder, deren Aufmerksamkeit im Unterricht sich unter niedrigen MPH-Dosen nicht besserte, besserten sich mit einer Wahrscheinlichkeit von 65 bis 74 % nach einer Dosiserhöhung. Für schulische Leistung und Verhalten sagte ein Nichtansprechen auf niedrige Dosen dagegen ein Nichtansprechen auch auf höhere Dosen voraus. Eine signifikante Besserung oder Normalisierung unter mindestens einer Dosis (5, 10, 15 oder 20 mg) zeigten für: (Doppelblinde placebokontrollierte Crossoverstudie, n = 76, E 2b.)⁸³

• Verhalten im Lehrerurteil 94 %
• Aufmerksamkeit 76 %
• schulische Leistung 53 %

Das Körpergewicht sagte weder den Dosis-Wirkungs-Verlauf noch die optimale Dosis, den Zugewinn unter optimaler Dosis oder den Responderstatus vorher. (Doppelblinde placebokontrollierte Crossoverstudie, n = 76, E 2b.)⁸⁴

1.8. Jahreszeiteinfluss auf MPH-Eindosierung?¶

Eine Studie fand ein jahreszeitabhängiges Muster der Unaufmerksamkeit bei mit niedrig dosiertem MPH behandelten Betroffenen. In der Jahreszeit zunehmender Lichtmenge (länger werdende Tage) zeigten niedrig dosierte Patienten eine relativ schlechtere Aufmerksamkeit. Dabei war nicht das Maß der Lichtmenge, sondern deren relative Veränderung relevant. Hohe MPH-Dosen führten zu einer höheren und über das Jahr weniger schwankenden Aufmerksamkeit. Eine stärkere Verringerung der Sonnenintensität ging mit einem besseren Ansprechen auf die Behandlung einher. Diese Ergebnisse zeigten sich auch bei den Auslassungsfehlern in einem CPT. (Offene Multicenterstudie, N = 336, n = 268, 6 Wochen, E 2b)⁸⁵
Die Autoren interpretierten dies so, dass bei einem Behandlungsbeginn bei abnehmender Tageslänge eine niedrige MPH-Dosis ausreichen kann.
Es wird ein Zusammenhang mit dem circadianen Rhythmus vermutet. Die Autoren hypothetisieren, dass bei manchen Betroffenen (die weniger MPH benötigen?) eine gestörte Funktion der lichtempfindlichen Netzhautzellen in den ADHS-Untergruppen auf die Melatonin- und Dopamin-produzierenden Zellen in der Netzhaut vorliegen könnte. Sie stellen die Frage in den Raum, ob eine Kombination von MPH mit einer modulierten Lichttherapie das Responding verbessern könnte, so wie es bereits in Bezug auf Fluoxetin bei nicht saisonaler Depression berichtet wurde. (RCT, N = 122, 8 Wochen, E 1b)⁸⁶

1.9. Indizien für gutes MPH-Responding¶

1.9.1. Klinische und demografische Merkmale¶

Bei ADHS im Vorschulalter korrelierten niedrige externalisierende oder internalisierende Symptomstärken mit einer hohen Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf Stimulanzien. Bei hohen externalisierenden oder internalisierenden Symptomstärken näherte sich die Respondingquote von Stimulanzien der von Alpha-2-Agonisten an (Responderquote berechnet als 100 % minus Nonresponderanteil): (Retrospektive Aktenauswertung, N = 309, n = 195, E 3.)⁸⁷

Responder	Symptomstärke:	schwach	mittel	stark
Stimulanzien	Externalisierend	96,4 %	74,3 %	66,6 %
Alpha-2-Agonisten	Externalisierend	40 %	50 %	67 %
Stimulanzien	Internalisierend	80,6 %	77,5 %	50 %
Alpha-2-Agonisten	Internalisierend	57,7 %	70 %	57,7 %

ADHS-Betroffene, bei denen die medikamentöse Behandlung nicht wirkte (Nonresponder), hatten mehr wahrgenommenen Stress nach der Perceived Stress Scale (PSS) als ADHS-Betroffene, bei denen sie wirkte (Responder). (Querschnittsstudie, N = 202, n = 76 mit ADHS, E 3.)⁸⁸

(E 1b): Ein besseres Ansprechen auf MPH sagten vorher:

• hohe Hyperaktivität in der Schule und geringeres Alter (Normalisierung der Hyperaktivität in mindestens einem Umfeld), die zusammen aber nur 71 % der Jungen korrekt klassifizierten (RCT, doppelblind, Crossover, n = 36, E 1b.)²⁴
• schwerere exekutive Defizite (Reaktionszeitvariabilität β = 0,670, p = 0,042) und schwerere ADHS-Symptome bei Erwachsenen unter OROS-MPH (RCT, Crossover, n = 22, 6 Wochen, E 1b.)⁸⁹
• eine niedrige MPH-Dosis vor der Umstellung auf retardiertes MPH, mit höherer Wahrscheinlichkeit, einer von 2 (von insgesamt 4) Verlaufsgruppen mit starker Besserung anzugehören (Beobachtungsstudie, N = 822, 3 Monate, herstellerfinanziert, E 2b.)⁹⁰
• die klinische Besserung nach einer Einzeldosis MPH, die die Symptombesserung nach 4 Wochen MPH-Behandlung vorhersagte. Von 63 Einzeldosis-RCT prüfte nur eine Sekundäranalyse (n = 46) diesen Zusammenhang (Evidenz der Aussage: Sekundäranalyse einer RCT) (Systematischer Review, k = 63 RCT, Volltext für uns nicht einsehbar, E 1a.)⁹¹

(E 2b): Klinische und demografische Merkmale vor Behandlung sagten ein besseres Ansprechen auf MPH vorher bei

• höherer Ausgangsschwere der ADHS bei:
  • Erwachsenen unter unretardiertem MPH als einzigem Prädiktor (b = 0,770), unabhängig von Komorbiditäten (Naturalistische Studie, n = 250, E 2b.)⁹²
  • Erwachsenen unter OROS-MPH (CAARS) als stärkstem Prädiktor (Post-hoc-Analyse einer RCT, N = 401, 12 Wochen, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 2b.)⁹³
  • Erwachsenen unter MPH oder Atomoxetin, zusammen mit komorbider Suchterkrankung (49,3 % Responder, d = 0,72) (Naturalistische Studie, N = 150, n = 75, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)⁹⁴
  • Kindern und Jugendlichen unter MPH oder Neurofeedback als relevantestem Prädiktor (RCT, n = 146, Autor(en) bei Neurofeedback-Hersteller angestellt, E 2b.)⁹⁵
  • Kindern mit Intelligenzminderung (IQ 48 bis 77) mit höherer Impulsivität und Aktivität im Elternurteil (Doppelblinde placebokontrollierte Studie, n = 47, E 2b.)⁹⁶
  • Jungen mit höherem Hyperaktivitätsfaktor (r = 0,18, Trend) (Längsschnittstudie, n = 84, E 2b.)⁹⁷
• höherem Alter bei:
  • Jungen (r = 0,36) (Längsschnittstudie, n = 84, E 2b.)⁹⁷
  • Kindern und Jugendlichen nach MPH-Einzeldosis für Aufmerksamkeit und Arbeitsgedächtnis (29,2 % bzw. 22,4 % erklärte Varianz) (Einzeldosisstudie, n = 48, E 2b.)⁹⁸
• familiärer Belastung bei:
  • ADHS bei Verwandten ersten Grades und antisozialer Persönlichkeitsstörung bei Verwandten zweiten Grades guter Responder (74 gute, 44 schlechte Responder) (Familienstudie zu einer doppelblinden placebokontrollierten Crossover-RCT, n = 118, 2 Wochen, E 2b.)⁹⁹
  • ähnlichem Ansprechen innerhalb von Familien (Intraklassenkorrelation Hyperaktivität/Impulsivität 0,86, Gesamtsymptomatik 0,81, CGI-I 0,68, Unaufmerksamkeit 0,61) bei 19 Geschwister- oder Eltern-Kind-Paaren (Offene Studie, n = 38, 4 Wochen, E 2b.)¹⁰⁰
• höherem IQ und mehr Angst im Lehrerurteil (zusammen 18 % erklärte Varianz, kein Prädiktor im Elternurteil) (RCT MPH gegenüber MPH plus Verhaltenstherapie, n = 50, 10 Wochen, E 2b.)¹⁰¹
• mehr perinatalen Komplikationen (r = 0,25) (Längsschnittstudie, n = 84, E 2b.)⁹⁷
• männlichem Geschlecht bei:
  • Kindern mit Intelligenzminderung, ebenso weißer Hautfarbe und höherem sozioökonomischem Status (Doppelblinde placebokontrollierte Studie, n = 47, E 2b.)⁹⁶
  • Erwachsenen für einzelne Endpunkte, ebenso niedrigerem Bildungsabschluss (Post-hoc-Analyse einer RCT, N = 401, 12 Wochen, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 2b.)⁹³
• höherem Ausgangsgewicht und vorheriger Atomoxetinbehandlung für die Remission nach 12 Monaten (Prospektive Beobachtungsstudie, N = 455, n = 221 mit MPH, 12 Monate, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 2b.)¹⁰²
• Schlafmerkmalen bei:
  • kürzerer Schlafdauer vor Behandlung im Elternurteil, unabhängig von der Ausgangsschwere (Stimulanzien) (Prospektive Studie, n = 50, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)¹⁰³
  • stärkeren Schlafstörungen mit stärkerer Stabilisierung der Reaktionszeitvariabilität nach MPH-Einzeldosis (Retrospektive Einzeldosisstudie, n = 43, E 3.)¹⁰⁴
• hohem IQ, ausgeprägter Unaufmerksamkeit in der Schule, jüngerem Alter, geringerer Ausgangsschwere und wenig Angst zu Hause für eine Besserung zugleich zu Hause und in der Schule (81 % korrekt klassifiziert) (Doppelblinde placebokontrollierte Studie, N = 52, n = 46, 4 Wochen, E 2b.)¹⁰⁵

Das Erfüllen des Alterskriteriums (Symptombeginn vor 7 Jahren) ging nicht mit besserem Ansprechen auf MPH einher. Erwachsene mit spätem Beginn sprachen sogar besser an (F = 5,76, p = 0,018), Kinder und Jugendliche nicht unterschiedlich (F = 0,865, p = 0,354). (Naturalistische Studie, N = 291, 1 Monat, E 2b.)¹⁰⁶

(E 2b): Mit einem besseren Ansprechen auf MPH gingen einher:

• komorbide ODD oder Störung des Sozialverhaltens ohne Kontrolle für weitere Komorbiditäten (häufiger gute Response, p = 0,01, nach Adjustierung für Angst, Depression und Einkommen nicht mehr signifikant, OR 1,66, 95%-KI 0,89 bis 3,11) (Doppelblinde placebokontrollierte Crossoverstudie, n = 267, 2 Wochen, E 2b.)¹⁰⁷
• niedriges Familieneinkommen (Haushaltseinkommen unter 20.000 Dollar, OR 0,49, 95%-KI 0,26 bis 0,91, unabhängig von Alter und Geschlecht) (Doppelblinde placebokontrollierte Crossoverstudie, n = 267, 2 Wochen, E 2b.)¹⁰⁷
• höheres Alter:
  • stärkere prozentuale Symptomabnahme (β = -0,45, SE 0,08, p unter 0,001) (Gepoolte Analyse und Metaregression, k = 9, N = 782, E 2b.)¹⁰⁸
  • höhere Responsewahrscheinlichkeit über alle Medikamente (OR 1,053, 95%-KI 1,017 bis 1,091), in der MPH-Monotherapiegruppe nicht signifikant (Retrospektive Studie, N = 1.314, 1.590 Behandlungsepisoden, E 3.)¹⁰⁹
• höhere Ausgangsschwere (Gegenbefunde siehe ⇒ 5.7):
  • stärkere prozentuale Symptomabnahme (β = -0,41, SE 0,06, p unter 0,001) (Gepoolte Analyse und Metaregression, k = 9, N = 782, E 2b.)¹⁰⁸
  • häufiger Besserung um 25 % oder mehr im Elternurteil (CPRS gesamt, OR 1,07, 95%-KI 1,04 bis 1,1) (Naturalistische Studie, n = 345, E 2b.)¹¹⁰
• bei medikamentennaiven Erwachsenen stärkere exekutive Beeinträchtigung (BRIEF-GEC, OR 1,13 je T-Punkt, 95%-KI 1,02 bis 1,25) und bessere Lebensqualität (Q-LES-Q, OR 1,23, 95%-KI 1,05 bis 1,45), zusammen AUC 0,81 (MPH oder Amfetaminmedikamente, Responder 50 %) (Naturalistische prospektive Studie, n = 36, durchschnittlich 116 Tage, E 2b.)¹¹¹
• größeres Volumen der grauen Substanz im Kopf des Nucleus caudatus beidseits und im rechten Nucleus accumbens (16 gute gegenüber 11 schlechten Respondern, medikamentennaive Kinder). Das Volumen korrelierte mit der Besserung im CPRS und im CPT (MRT-Studie, n = 27, 1 Monat, E 2b.)¹¹²

1.9.2. Neuropsychologische Merkmale¶

(E 2b): Neuropsychologische Merkmale vor Behandlung sagten das Ansprechen auf MPH vorher bei:

• höherer Variabilität und Schiefe sowie geringerer Komplexität der Reaktionszeitreihen (CPT II) bei Respondern, die sich nur bei Respondern unter MPH normalisierten (Erwachsene, 63 % Responder nach CGI-I) (Offene prospektive Studie, N = 123, 6 Wochen, E 2b.)¹¹³
• stärkeren Aufmerksamkeitsdefiziten (Enkodierung, Gedächtnissuche, Entscheidung, fokussierte und Daueraufmerksamkeit, Vigilanz) bei Respondern als bei Nonrespondern. Anamnese, IQ und neurologische Befunde unterschieden die Gruppen nicht. (Fall-Kontroll-Studie mit RCT-Crossover bei Respondern, N = 85, n = 58, 4 Wochen je Phase, E 2b.)¹¹⁴
• höheren Kommissionsfehlerraten im CPT, die bei ADHS mit ODD mit der Besserung der ODD-Symptome und bei ADHS ohne ODD mit der Besserung im Lehrerurteil korrelierten (Prospektive Studie, n = 53, 12 Wochen, E 2b.)¹¹⁵
• höherem selbstberichtetem BRIEF-A-Wert für Arbeitsgedächtnis (Erwachsene, MPH oder Amfetamin, r = 0,42) (Prospektive Studie, n = 36, etwa 4 Monate, E 2b.)¹¹⁶
• Ausgangswerten in Aufmerksamkeit und Arbeitsgedächtnis sowie ADHS-Schwere für die Besserung nach Einzeldosis. Emotionale und Verhaltenssymptome sagten außer Symptomen einer Störung des Sozialverhaltens nichts vorher. (Einzeldosisstudie, n = 48, E 2b.)⁹⁸
• Alter und Leistungen in einer Gedächtnis-Ablenkungsaufgabe und im Graduated Holes Task (zusammen etwa 50 % der Varianz des klinischen Ansprechens). Veränderungen in den Tests hingen kaum mit der klinischen Besserung zusammen. (Klinische Studie, n = 26, E 2b.)¹¹⁷

Neurokognitive Indizes (CPT, BRIEF) hatten bei Kindern und Jugendlichen nur begrenzten prognostischen Wert für das Ansprechen auf MPH oder Neurofeedback und eigneten sich eher als Verlaufsmarker unter MPH (Kommissionsfehler, Variabilität der Reaktionszeit, BRIEF-Gesamtwert). (RCT, n = 146, Autor(en) bei Neurofeedback-Hersteller angestellt, E 2b.)⁹⁵

1.9.3. Reaktion auf die erste MPH-Dosis¶

Ein stärkerer Anstieg des systolischen Blutdrucks nach akuter MPH-Gabe korrelierte mit einer stärkeren Verbesserung der Aufmerksamkeitsleistung im CPT. (Explorative Analyse, n = 513, E 2b.)¹¹⁸

(E 2b): Die Reaktion auf eine erste MPH-Dosis bzw. die frühe Reaktion sagte das spätere Ansprechen vorher bei:

• Besserung von Hyperaktivität/Impulsivität (BAARS-IV) und QbTest-Werten nach 20 mg MPH gegenüber Placebo mit der Besserung nach 2 Monaten (Erwachsene, p unter 0,001). Multivariate Modelle mit Einzeldosisreaktion und Ausgangsmerkmalen erreichten Korrelationen zwischen vorhergesagtem und tatsächlichem Outcome bis r = 0,69. (Placebokontrollierte Einzeldosisstudie, n = 60, 2 Monate, herstellerfinanziert, E 2b.)¹¹⁹
• Ansprechen auf eine Einzeldosis von 10 mg MPH für eine Besserung zugleich zu Hause und in der Schule nach 4 Wochen (positiver Vorhersagewert 78 %, negativer 68 %, 70 % korrekt klassifiziert) (Doppelblinde placebokontrollierte Studie, N = 52, n = 46, 4 Wochen, E 2b.)¹⁰⁵
• stärkerem Blutdruckanstieg bei der ersten MPH-Gabe mit stärkerer Symptomreduktion nach 6 Monaten (gesamt β = 0,233, Hyperaktivität/Impulsivität β = 0,225, Unaufmerksamkeit β = 0,202) (Retrospektive Aktenauswertung, N = 171, 6 Monate, Volltext für uns nicht einsehbar, E 3.)¹²⁰
• Abnahme der funktionellen Konnektivität (SSVEP-Kohärenz) 90 Minuten nach der ersten MPH-Dosis frontal-präfrontal mit Besserung der Hyperaktivität und okzipitoparietal mit Besserung der Unaufmerksamkeit nach 3 Monaten (stimulanziennaive Jungen) (Prospektive Studie, n = 40, 3 Monate, E 2b.)¹²¹
• höheren Werten für „Wanting“ (Anreizsalienz) und „Liking“ (hedonisches Erleben) nach Einzeldosis bei Respondern (24 von 29) gegenüber Nonrespondern und Kontrollen (MPH oder Lisdexamfetamin). „Wanting“ korrelierte mit Konnektivitätsänderungen im ventralen Striatum einschließlich Nucleus accumbens. (Fall-Kontroll-Studie mit fMRT, N = 54, n = 29, Volltext für uns nicht einsehbar, E 3.)¹²²
• Response in Woche 3 (Symptomreduktion um mindestens 20 %) und Woche 12 (um mindestens 40 %) mit geringerer Symptomatik nach 3 Jahren (ADHD-RS 24,1 gegenüber 29,6 bzw. 26,0 gegenüber 34,2), unabhängig von anderen Prädiktoren, in der adjustierten Analyse jedoch nicht mit dem Funktionsniveau (Klinische Kohortenstudie, n = 148, 3 Jahre, E 2b.)¹²³

Höhere MPH-Plasmaspiegel und das Fehlen von Nebenwirkungen nach der Testdosis sagten bei Erwachsenen mit ADHS eine Besserung der Konzentration nach einer akuten MPH-Gabe vorher, der Plasmaspiegel auch eine Besserung der Anspannung. Patienten mit Besserung von Konzentration, Anspannung und Impulsivität hatten signifikant höhere Plasmaspiegel als solche ohne Besserung (p = 0,001 bis 0,004). (Prospektive Challenge-Studie, n = 71, Einzeldosis, E 2b.)¹²⁴

1.9.4. Neurobiologische Merkmale¶

Erhöhte Eisenspiegel im Putamen und im Caudatus korrelierten mit einem besseren MPH-Responding bei ADHS. Erhöhte Eisenspiegel im Putamen korrelierten - nicht nur bei ADHS - mit einer verschlechterten Inhibition. (Bildgebungsstudie mit randomisierter placebokontrollierter MPH-Crossover-Gabe, N = 65, n = 36, E 2b)¹²⁵

1.9.5. Genetische Merkmale¶

1.10. Indizien für ein schlechtes MPH-Responding¶

1.10.1. Stress und Kindheitsbelastungen¶

ADHS-Betroffene, bei denen die medikamentöse Behandlung nicht wirkte (Nonresponder), hatten mehr wahrgenommenen Stress nach der Perceived Stress Scale (PSS) als ADHS-Betroffene, bei denen sie wirkte (Responder). (Querschnittsstudie, N = 202, n = 76 mit ADHS, E 3.)⁸⁸

Bei Nichtbetroffenen korrelierte die Anzahl traumatischer Ereignisse in der Kindheit mit dem Maß an aktuell empfundenem Stress sowie mit einer stärkeren Dopaminreaktion im ventralen Striatum auf Amphetamin. (Korrelationsstudie mit PET, n = 28, E 3)¹⁴⁴
Dies könnte ein Hinweis darauf sein, dass erhöhte kindliche Traumata mit einer erhöhten striatalen Dopaminreaktion auf Stimulanzien einhergehen, sodass bei diesen eine deutlich niedrigere Stimulanziendosis passender wäre. Wir erinnern uns spontan an Betroffene, bei denen dies zutrifft. (Erfahrung ADxS)

1.10.2. Komorbiditäten, klinische und neurobiologische Merkmale¶

Stimulanziennaive Kinder mit Mischtyp und begleitender Verhaltensstörung verbesserten sich unter OROS-MPH in Arbeitsgedächtnis- und Aufmerksamkeitstests weniger deutlich als Kinder ohne Verhaltenskomorbidität. (Pilotstudie mit Kontrollgruppe, N = 23, n = 12, 1 Monat, E 2b.)¹⁴⁵

(E 2b): Komorbide Angststörungen bzw. internalisierende Symptome gingen einher mit

• schlechterem Ansprechen auf MPH bei:
  • Angststörung ohne weitere Komorbidität (seltener gute Response, OR 0,38, 95%-KI 0,16 bis 0,89, unabhängig von Alter, Geschlecht und Einkommen, 0,5 mg/kg/Tag) (Doppelblinde placebokontrollierte Crossoverstudie, n = 267, 2 Wochen, E 2b.)¹⁰⁷
  • Angststörung (seltener Besserung um 25 % oder mehr im Lehrerurteil, CTRS, OR 0,32, 95%-KI 0,11 bis 0,99, schlechtestes Ansprechen aller Untergruppen unter OROS-MPH) (Naturalistische Studie, n = 223, 1 Monat, E 2b.)¹⁴⁶
  • ausgeprägten internalisierenden Symptomen (positive Response im Lehrerurteil unter 15 mg bei 25 %, ohne internalisierende Symptome bei über 60 %, Verschlechterung des Unterrichtsverhaltens bei 25 % gegenüber 9,1 % und 0 %) (Doppelblinde placebokontrollierte Studie mit 3 Dosen, n = 40, E 2b.)¹⁴⁷
  • Angststörung bei kognitiven Leistungen (geringere Besserung im WISC-Zahlen-Symbol-Test und in der Symbolsuche, Verhaltensresponse gleich) (Pilotstudie, n = 18, 4 bis 6 Wochen, E 2b.)¹⁴⁸
  • Angststörung beim Arbeitsgedächtnis (Besserung der auditiv-verbalen Manipulation und der visuell-räumlichen Speicherung nur ohne Angststörung, visuell-räumliche Manipulation in beiden Gruppen gebessert, 32 % mit Angststörung) (Randomisierte doppelblinde placebokontrollierte Crossoverstudie mit 3 Dosen, n = 130, E 2b.)¹⁴⁹
• keinem Unterschied im Ansprechen bei:
  • Angststörung (Besserung um 50 % oder mehr im SNAP-IV nach 1 Monat bei 32,8 % mit gegenüber 27,6 % ohne Angststörung, p = 0,47, Effektstärke des Gruppenunterschieds 0,27) (Naturalistische Studie, n = 280, 1 Monat, E 2b.)¹⁵⁰
  • Angststörung (kein Unterschied in Verhalten und Nebenwirkungen nach Titration und nach 4 Monaten, Kinder mit Angststörung erreichten am Ende der Titration eine niedrigere Dosis) (Randomisierte placebokontrollierte Studie, n = 91, 4 Monate, E 2b.)¹⁵¹

(E 2b): Emotionale Dysregulation ging einher mit

• höheren ADHS-RS-Werten nach 4 Wochen MPH bei Kindern und Jugendlichen (CBCL-Dysregulationsprofil, gesamt B = 0,13, p = 0,04, hyperaktiv-impulsiv B = 0,10, p = 0,04, nicht für Unaufmerksamkeit, Callous-unemotional-Traits ohne Einfluss) (Offene Studie, n = 43, 4 Wochen, E 2b.)¹⁵²
• keinem Unterschied der Responderrate bei Erwachsenen (32,1 % gegenüber 27,1 %, p = 0,555, mit komorbiden depressiven Symptomen 22,2 % gegenüber 41,4 %, p = 0,125) (Sekundäranalyse einer prädiktiven Pharmako-EEG-Studie, n = 115, 4 Wochen, E 2b.)⁸⁰

(E 2b): Weitere Komorbiditäten gingen mit einem schlechteren Ansprechen auf MPH einher bei:

• ODD bzw. Störung des Sozialverhaltens:
  • geringere prozentuale Symptomabnahme bei ODD (β = 9,58, SE 2,38, p unter 0,001) (Gepoolte Analyse und Metaregression, k = 9, N = 782, E 2b.)¹⁰⁸
  • seltener Besserung um 25 % oder mehr im Lehrerurteil bei ODD/CD (OR 0,47, 95%-KI 0,29 bis 0,78) (Naturalistische Studie, n = 345, E 2b.)¹¹⁰
  • schlechteres Ansprechen bei komorbider ODD (SNAP-IV, p = 0,03) (Naturalistische Längsschnittstudie, n = 125, 6 Monate, E 2b.)¹⁵³
  • geringere Responsewahrscheinlichkeit unter MPH-Monotherapie bei Störung des Sozialverhaltens (OR 0,535, 95%-KI 0,294 bis 0,977) (Retrospektive Studie, N = 1.314, 1.590 Behandlungsepisoden, E 3.)¹⁰⁹
  • gegenläufig häufiger gute Response bei ODD oder CD (p = 0,01, nach Adjustierung nicht signifikant), siehe ⇒ 5.6 (Doppelblinde placebokontrollierte Crossoverstudie, n = 267, 2 Wochen, E 2b.)¹⁰⁷
• grenzwertiger bzw. unterdurchschnittlicher Intelligenz:
  • exzellente Response bei unterdurchschnittlichem IQ 10 %, bei IQ im Mittel oder darüber 48 % (nur in der Untergruppe mit elterlicher Depressivität und hoher Ausgangsschwere, Medikations- und Kombinationsarm der MTA) (Sekundäranalyse einer RCT, N = 579, n = 41 in dieser Untergruppe, 14 Monate, E 2b.)¹⁵⁴
  • grenzwertige Intelligenz unter MPH-Monotherapie OR 0,404 (95%-KI 0,237 bis 0,690) (Retrospektive Studie, N = 1.314, 1.590 Behandlungsepisoden, E 3.)¹⁰⁹
• Autismus-Spektrum-Störung:
  • geringere Responsewahrscheinlichkeit unter MPH-Monotherapie (OR 0,405, 95%-KI 0,211 bis 0,779) (Retrospektive Studie, N = 1.314, 1.590 Behandlungsepisoden, E 3.)¹⁰⁹
  • gegenläufig kein Unterschied in Wirkung und Zahl klinisch relevanter Nebenwirkungen bei hohen gegenüber niedrigen ASS-Symptomen (Medikation nach 3 Monaten überwiegend MPH, 75 % bzw. 77 %, nicht getrennt ausgewertet) (Prospektive Kohortenstudie, n = 323, 3 Monate, E 2b.)¹⁵⁵
• sonstigen Komorbiditäten unter MPH-Monotherapie: (Retrospektive Studie, N = 1.314, 1.590 Behandlungsepisoden, E 3.)¹⁰⁹
  • Enuresis OR 0,239 (95%-KI 0,107 bis 0,535)
  • Anpassungsstörung OR 0,242 (95%-KI 0,082 bis 0,719)
  • Kommunikationsstörungen OR 0,221 (95%-KI 0,071 bis 0,682)
• Lernstörungen (seltener Besserung um 25 % oder mehr im Lehrerurteil, OR 0,44, 95%-KI 0,26 bis 0,77) (Naturalistische Studie, n = 345, E 2b.)¹¹⁰
• 3 oder mehr Komorbiditäten bei Vorschulkindern (d = -0,37 bei 7,5 mg gegenüber Placebo, bei 0 bis 2 Komorbiditäten d = 0,56 bis 1,00), siehe ⇒ 2.13 (Moderatoranalyse einer RCT (PATS), N = 165, 5 Wochen, E 2b.)¹⁵⁶
• Kokainabhängigkeit bei Erwachsenen (Symptomreduktion 34 % gegenüber 56 %, Responder 38 % gegenüber 75 %, nicht signifikant). MPH besetzte bei Kokainabhängigkeit weniger striatale DAT, die DAT-Belegung korrelierte aber nicht mit der Symptombesserung, siehe ⇒ 2.1.1.2 (Offene SPECT-Studie, n = 24, 2 Wochen, E 2b.)¹⁵⁷

(E 2b): Elterliche und psychosoziale Faktoren gingen mit einem schlechteren MPH-Ansprechen einher bei:

• elterlicher Depressivität (exzellente Response 45 % bei BDI 9 oder höher, 69 % bei BDI 8 oder niedriger, OR 0,37, 95%-KI 0,22 bis 0,62, Medikations- und Kombinationsarm der MTA, kein Einfluss im Verhaltenstherapie- und Kontrollarm) (Sekundäranalyse einer RCT, N = 579, 14 Monate, E 2b.)¹⁵⁴
• mütterlichen ADHS-Symptomen (p unter 0,001) (Naturalistische Längsschnittstudie, n = 125, 6 Monate, E 2b.)¹⁵³
• mütterlichen antisozialen Symptomen (Besserung um 25 % oder mehr im Elternurteil, OR 0,83, 95%-KI 0,75 bis 0,92) (Naturalistische Studie, n = 223, 1 Monat, E 2b.)¹⁴⁶
• mütterlichen antisozialen Symptomen (Besserung um 25 % oder mehr im Lehrerurteil, OR 0,9, 95%-KI 0,82 bis 0,99) (Naturalistische Studie, n = 223, 1 Monat, E 2b.)¹⁴⁶
• mütterlichen Angst- und Depressionssymptomen (Besserung um 25 % oder mehr im Elternurteil, OR 0,95, 95%-KI 0,9 bis 0,99) (Naturalistische Studie, n = 223, 1 Monat, E 2b.)¹⁴⁶
• ungewollter Schwangerschaft (p = 0,02, als einziger von mehreren psychosozialen Belastungsfaktoren) (Naturalistische Längsschnittstudie, n = 125, 6 Monate, E 2b.)¹⁵³

(E 2b): Ausgangsschwere und Subtyp gingen mit einem schlechteren MPH-Ansprechen einher bei:

• höherer Ausgangsschwere (Gegenbefunde siehe ⇒ 5.6):
  • exzellente Response 41 % gegenüber 73 % bei SNAP-IV-Ausgangswert über 2,63 (Kinder von Eltern mit BDI 8 oder niedriger, Medikations- und Kombinationsarm der MTA, OR 0,26) (Sekundäranalyse einer RCT, N = 579, n = 193 in dieser Untergruppe, 14 Monate, E 2b.)¹⁵⁴
  • schwerer gegenüber mittelgradiger Ausprägung unter MPH-Monotherapie (OR 0,237, 95%-KI 0,102 bis 0,548) (Retrospektive Studie, N = 1.314, 1.590 Behandlungsepisoden, E 3.)¹⁰⁹
  • höherem SNAP-IV-Gesamtwert als unabhängigem Risikofaktor für Nonresponding (Prospektive Studie, n = 150, 3 Monate, E 2b.)¹⁵⁸
• kombiniertem Subtyp:
  • schlechteres Ansprechen (p unter 0,001) (Naturalistische Längsschnittstudie, n = 125, 6 Monate, E 2b.)¹⁵³
  • unabhängiger Risikofaktor für Nonresponding (Prospektive Studie, n = 150, 3 Monate, E 2b.)¹⁵⁸
• gegenläufig vorwiegend unaufmerksamem Subtyp (seltener mindestens minimale Besserung im CGI, OR 0,6, 95%-KI 0,4 bis 0,98, OROS-MPH) (Naturalistische Studie, n = 223, 1 Monat, E 2b.)¹⁴⁶

Eine höhere Reaktionszeitvariabilität vor Behandlung kennzeichnete Nonresponder auf OROS-MPH (Mann-Whitney U = 577, p unter 0,01). Sie sagte das Ansprechen vorher (Nagelkerke R² = 0,136) und klassifizierte 94,9 % der Responder, aber nur 17,2 % der Nonresponder korrekt. 67 % (59 von 88) sprachen an. (Prospektive offene Multicenterstudie, N = 144, n = 88, 12 Wochen, herstellerfinanziert, E 2b.)¹⁵⁹

Bei medikamentennaiven Erwachsenen gingen höhere Werte im Adult Self-Report (ASR) für Denkprobleme, Rückzug, internalisierende Probleme und intrusive Gedanken mit einer geringeren Stimulanzienwirkung einher. 71 % der Betroffenen unter MPH, aber 36 % unter Amfetaminmedikamenten am Studienende waren Responder (p = 0,04). Nonresponder wechselten häufiger das Präparat (56 % gegenüber 11 %). (Naturalistische prospektive Studie, n = 36, durchschnittlich 116 Tage, E 2b.)¹¹¹

Stimmungs- und Angst-Nebenwirkungen (Reizbarkeit, Weinerlichkeit, Ängstlichkeit) unter MPH und Placebo gingen mit einer geringeren Besserung im Elternurteil einher, nicht aber im Lehrerurteil. Somatische Nebenwirkungen (Schlaflosigkeit, Appetitminderung, Kopfschmerzen) korrelierten nicht mit dem Ansprechen. Die Autoren werteten den Zusammenhang als Beobachtereffekt. (Doppelblinde placebokontrollierte Crossoverstudie, n = 157, je 1 Woche, 0,5 mg/kg/Tag, E 2b.)¹⁶⁰

Kinder mit Nonresponding auf MPH (SNAP-IV nach 3 Monaten, 34 von 150) hatten vor Behandlung niedrigere Serumwerte von 25(OH)-Vitamin D, Cortisol, S100β und BDNF sowie niedrigere Urin-Katecholamine. Unabhängige Risikofaktoren waren kombinierter Subtyp, höherer SNAP-IV-Wert, niedrigeres Vitamin D und niedrigeres Dopamin. Ein Random-Forest-Modell erreichte im Testdatensatz eine AUC von 0,883 (95%-KI 0,811 bis 0,956) und eine Genauigkeit von 86,67 %. (Prospektive Studie, n = 150, 3 Monate, E 2b.)¹⁵⁸ Ferritinspiegel und Eisenmangel (Ferritin unter 12 ng/ml) beeinflussten das kurzfristige Ansprechen nicht. (Naturalistische Studie, n = 345, E 2b.)¹¹⁰

(E 2b): Nonresponder bzw. schlechtere Responder unterschieden sich von Respondern durch:

• höhere Ruhedurchblutung (rCBF, SPECT) im linken und rechten anterioren Cingulum, im linken Claustrum und im rechten Putamen sowie niedrigere im rechten oberen Parietallappen vor Behandlung (10 Nonresponder, 24 Responder, Diskriminanzanalyse 88,2 % korrekt) (SPECT-Studie, n = 34, 8 Wochen, E 2b.)¹⁶¹
• größere Volumina der Amygdala beidseits und des rechten Thalamus sowie größere Subregionen von Amygdala und Hippocampus vor Behandlung (23 Nonresponder, 44 Responder) (MRT-Studie, N = 92, n = 67 mit ADHS, 8 Wochen, E 2b.)¹⁶²
• geringeres Volumen der grauen Substanz im Kopf des Nucleus caudatus beidseits und im rechten Nucleus accumbens vor Behandlung (11 schlechte, 16 gute Responder), siehe ⇒ 5.6 (MRT-Studie, n = 27, 1 Monat, E 2b.)¹¹²
• kleineren linken dorsalen Fasciculus longitudinalis superior (SLF I) bei Erwachsenen, siehe ⇒ 5.11 (DTI-Längsschnittstudie, N = 80, n = 60 mit ADHS, 2 Monate, herstellerfinanziert, E 2b.)¹⁶³
• atypischen altersbezogenen Anstieg der Ruhe-Konnektivität im cingulo-operkulären Netzwerk (Stimulanzien), siehe ⇒ 2.10.1 (Längsschnittstudie, N = 252, n = 110 mit ADHS, bis zu 5 Messzeitpunkte, E 2b.)¹⁶⁴
• Aktivierung des präfrontalen Pols von Ruhe zu Konzentration (SPECT) bei Betroffenen mit unerwünschter Reaktion auf Stimulanzien, Deaktivierung bei guter Reaktion (linker Pol Sensitivität 0,71, Spezifität 0,84, rechter Pol 0,69 bzw. 0,86, Autoren einer kommerziellen SPECT-Klinik) (Retrospektive Aktenauswertung, N = 157, E 3.)¹⁶⁵

MPH bewirkte bei Kindern mit ADHS ohne ASS eine deutliche rechtshemisphärische Aktivierung (fNIRS, Go/No-Go-Aufgabe), bei ADHS mit komorbider ASS dagegen nur geringe Aktivierungen. Die MPH-evozierte Aktivierung unterschied beide Gruppen mit einer Spezifität von 86 %, einer Sensitivität von 93 % und einer Genauigkeit von 82 %. (Randomisierte doppelblinde placebokontrollierte Crossoverstudie, n = 32, Einzeldosis, E 2b.)¹⁶⁶

1.11. Genvarianten und MPH-Wirkung¶

1.11.1. ADRA2A-Genvarianten¶

1.11.2. NET-Genvarianten¶

1.12. CES1-Plasma-Proteinspiegel und MPH-Eindosierung¶

Methylphenidat wird durch das CES1 Leberenzym abgebaut.
Eine höhere CES1-Plasmakonzentration korrelierte bei 15 gesunden Erwachsenen nach einer MPH-Einzeldosis mit einem verringerten D-Methylphenidat-Plasmaspiegel (AUC). Der CES1-Plasma-Proteinspiegel konnte ca. 50 % der Variabilität des d-Methylphenidat-Plasmaspiegels erklären. In einer Simulation bei Kindern verringerte eine an CES1 orientierte individualisierte Dosierung die Variabilität des d-Methylphenidat-Plasmaspiegels gegenüber einer Fixdosis um etwa 50 %. Eine auf der Messung von CES1 basierende individualisierte Dosierungsstrategie könnte die Eindosierung von D-Methylphenidat möglicherweise erleichtern. (Korrelationsstudie mit PBPK-Simulation, n = 15, Einzeldosis, E 3.)¹⁸⁵

1.13. Ansprechen individuell abhängig von Retardierung und Trägersubstanz¶

Betroffene berichten von einem individuell sehr unterschiedlichen Ansprechen auf verschiedene MPH-Präparate.
Während die intraindividuell (innerhalb einer Person) und interindividuell (im Vergleich zu anderen Betroffenen) unterschiedliche Verträglichkeit von MPH-Retardpräparaten inzwischen allgemein anerkannt ist, ist weniger bekannt, dass die Verträglichkeit und das Responding auch in Bezug auf verschiedene unretardierte MPH-Präparate intraindividuell sehr unterschiedlich sein kann. Uns liegen Berichte etlicher Betroffener vor, die reproduzierbar sehr deutliche Unterschiede der Wirkung verschiedener gleich starker unretardierter MPH-Präparate wahrnehmen. (Erfahrung ADxS)¹⁹¹ (Erfahrung ADxS)¹⁹²

1.14. Responding nach fraktionierter Anisotropie der weißen Substanz¶

1.14.1. Mikrostruktur der weißen Substanz¶

Eine Studie, die Kinder mit ADHS anhand von Mikrostrukturmerkmalen der weißen Substanz (DTI) in zwei Untergruppen einteilte, fand keine Unterschiede der ADHS-Symptome, jedoch (MPH-Responding nur bei 52 Kindern retrospektiv aus der Krankenakte erfasst): (Querschnittsstudie mit Clusteranalyse, N = 316, n = 227 mit ADHS, E 3.)¹⁹³

• besseres MPH-Responding bei
  • verringerter fraktionierter Anisotropie der weißen Substanz
  • korrelierend mit
    • verringerter Verarbeitungsgeschwindigkeit
• schlechteres MPH-Responding bei
  • höherer fraktionierter Anisotropie der weißen Substanz
  • korrelierend mit
    • verringerter Reaktionshemmung
    • schlechtere anhaltende Aufmerksamkeit

1.14.2. Weitere bildgebende Prädiktoren¶

2. Weitere genetische Einflüsse auf MPH-Wirksamkeit¶

Neben CES1 beeinflussen etliche weitere Gene die Wirksamkeit von MPH.

(E 2b): Genomweite und polygene Ansätze fanden bisher keine klinisch verwertbaren Prädiktoren des Ansprechens auf MPH bzw. Stimulanzien:

• genomweite Assoziationsstudien:
  • kein genomweit signifikanter Treffer (bestes p = 3 × 10⁻⁶), suggestiv GRM7 rs3792452 (p = 2,6 × 10⁻⁵), MPH-Pflaster, Kinder (Genomweite Assoziationsstudie in offener Studie, n = 187, E 2b.)²⁰¹
  • kein genomweit signifikanter Treffer, nominal assoziierte Gene angereichert für ADHS-Kandidatengene, 33 eSNPs in Kindern und Erwachsenen geprüft (Genomweite Assoziationsstudie mit Replikation, N = 362, n = 173 Kinder, n = 189 Erwachsene, E 2b.)²⁰²
  • Absetzen von Stimulanzien binnen 1 Jahr bei 39 %, SNP-Heritabilität 0,06 (95%-KI 0,02 bis 0,11), bei Kindern 0,08 (95%-KI 0,02 bis 0,14), bei Jugendlichen und Erwachsenen 0,14 (95%-KI 0,02 bis 0,27), genomweit signifikanter Locus (SLC5A12) nur bei Kindern (Registerkohortenstudie, N = 18.362, 1 Jahr, E 2b.)²⁰³
  • Absetzen binnen 2 Jahren bei 45 %, Wechsel zu Nicht-Stimulanzien bei 15 %, SNP-Heritabilitäten nicht von null verschieden, ein genomweit signifikanter Locus (16q23.3) nur für den Wechsel (Registerkohortenstudie, N = 9.133, E 2b.)²⁰⁴
• polygene Scores:
  • keiner der PGS für ADHS, Autismus, bipolare Störung, Bildungserfolg, Depression, Neurotizismus und Schizophrenie mit dem MPH-Ansprechen assoziiert, kleine, über die Kohorten konsistente Effekte (Norwegen, Brasilien, Spanien) (Metaanalyse, k = 3 Kohorten, N = 1.000, E 2b.)²⁰⁵
  • Schizophrenie-PRS (HR 1,07, 95%-KI 1,03 bis 1,11) und Bipolar-PRS (HR 1,05, 95%-KI 1,02 bis 1,09) mit häufigerem Absetzen, ADHS- und Autismus-PRS ohne Zusammenhang (Registerkohortenstudie, N = 9.133, E 2b.)²⁰⁴
  • 10 von 36 PGS mit dem Absetzen assoziiert, höhere psychiatrische Risiko-PGS mit häufigerem Absetzen (Registerkohortenstudie, N = 18.362, 1 Jahr, E 2b.)²⁰³
• Übersichtsarbeiten und Leitlinien:
  • keine Einzelvariante und kein verfügbarer pharmakogenomischer Test mit belegtem klinischem Nutzen für die Medikamentenwahl bei Kindern (Narrativer Review, Studien 2009 bis 2019, E 4.)²⁰⁶
  • bei Erwachsenen fast ausschließlich negative Befunde, einziger positiver Befund für DAT1, pharmakogenetische Tests fern der Routine (Systematischer Review, k = 5, E 2b.)²⁰⁷
  • keine Gen-Arzneimittel-Interaktion zwischen CYP2D6 bzw. COMT und Methylphenidat (niederländische Pharmakogenetik-Leitlinie) (Leitlinie, E 4.)²⁰⁸
  • Studiendesign (offen gegenüber randomisiert kontrolliert) erklärte als einziger von 5 Studienfaktoren die Heterogenität der Ergebnisse (p = 0,001), Studienort und Ethnie nicht (Gepoolte Analyse und Metaregression, k = 9, N = 782, E 2b.)¹⁰⁸
• Kandidatengene bei Erwachsenen: keine Assoziation von SLC6A4, HTR1B, TPH2, DBH, DRD4, COMT und SNAP25 mit dem MPH-Ansprechen (Naturalistische Studie, n = 164, E 2b.)²⁰⁹

Das Ansprechen auf MPH korrelierte zwischen Geschwistern mit ADHS stark (Intraklassenkorrelation r = 0,563, p = 0,001), was auf eine familiäre Häufung des Ansprechens hindeutete. (Geschwisterstudie, n = 82 aus 54 Familien, E 3.)²¹⁰

2.1. Gene zu Neurotransmitter-Synthese und -Abbau beeinflussen Wirkung von MPH¶

2.2. Neurotransmitter-Wiederaufnahme-Transporter-Gene beeinflussen Wirkung von MPH¶

2.2.1. Noradrenalintransporter-Gen (SLC6A2)¶

2.2.2. Dopamintransporter-Gen (SLC6A3, DAT1)¶

2.2.3. Serotonintransporter-Gen (SLC6A4)¶

2.3. Rezeptor-Gene beeinflussen Wirkung von MPH¶

2.3.1. Dopaminrezeptor-Gene¶

2.3.2. Adrenozeptor-, Glucocorticoidrezeptor-, Serotoninrezeptor- und Acetylcholinrezeptor-Gene¶

2.4. Gene zur Neurotransmitter-Freisetzung beeinflussen Wirkung von MPH¶

2.5. Gene zur Neuronale Plastizität und Synaptische Effektorenbeeinflussen Wirkung von MPH¶

¶

3. Therapeutischer Referenzbereich, Pharmakokinetik¶

3.1. Therapeutischer Referenzbereich¶

Als therapeutischer Referenzbereich (Cmax-Bereiche therapeutisch effektiver Dosen) wurde angegeben:

• Methylphenidat: (Zusammenfassung einer Konsensusleitlinie, E 4)²⁸⁶

  • Kinder und Jugendliche:
    • 6 bis 26 ng/ml, 2 Stunden nach Einnahme von 20 mg IR- oder 4 bis 6 Stunden nach Einnahme von 40 mg XR-Formulierung
  • Erwachsene:
    • 12 bis 79 ng/ml, 2 Stunden nach Einnahme von 20 mg IR- oder 4 bis 6 Stunden nach Einnahme von 40 mg XR-Formulierung
  • Halbwertszeit: 2 h
  • Laborwert-Warnschwelle: 50 ng/ml
  • Bei 0,3 mg/kg zeigten Kinder und Erwachsene im Wesentlichen gleiche pharmakokinetische Parameter (Pharmakokinetikstudie, Mensch, Ratte, Affe, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)²⁸⁷

• Dexmethylphenidat: (Zusammenfassung einer Konsensusleitlinie, E 4)²⁸⁶

  • 13 bis 23 ng/ml, 4 Stunden nach Einnahme von 20 mg
  • Halbwertszeit: 2 h
  • Laborwert-Warnschwelle: 44 ng/ml

Als vorläufiger therapeutischer Referenzbereich für Methylphenidat im Blut von Kindern und Jugendlichen mit ADHS, die auf die Behandlung ansprachen, ergab sich: (Systematischer Review mit Metaanalyse, k = 27, davon k = 10 zur Bereichsberechnung, E 2b.)²⁸⁸

• 1,1 bis 16,6 ng/ml nach Mittelwert ± Standardabweichung der maximalen Konzentration (8,8 ± 7,7 ng/ml)
• 7,2 bis 11,3 ng/ml nach 25./75. Perzentile

Die Wirkung von MPH auf die ADHS-Symptomatik korreliert gut mit der Dosis, besser mit dem Plasmaspiegel und noch besser mit der DAT-Belegung im Gehirn. (Narrativer Review, E 4.)²⁸⁹ Die angegebenen therapeutischen Referenzbereiche sind bevölkerungsbezogene statistische Werte, die nicht 1:1 auf alle Patienten übertragbar sind. Für eine Vermessung der Neuropsychopharmakotherapie müsste daher der individuelle therapeutische Konzentrationsbereich des jeweils Betroffenen identifiziert werden. Hierzu kann beispielsweise der Blutspiegel nach Ermittlung der passenden Dosis für die individuell optimale Besserung gemessen werden. (Zusammenfassung einer Konsensusleitlinie, E 4)²⁸⁶

3.2. Dosisabhängigkeit der Pharmakokinetik¶

Einzelne Studien fanden eine nicht lineare Pharmakokinetik von Methylphenidat. Ausgehend von der AUC war die Plasmaexposition von D-MPH bei Hunden überproportional zur Dosis. (Tierstudie, Hunde, 13 Wochen, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 2b.)²⁹⁰ Bei einem Patienten mit Narkolepsie bewirkte eine Dosiserhöhung von 20 auf 40 mg trotz konstanter Eliminationshalbwertszeit (2,6 bis 2,7 h) einen 3-fachen Abfall der oralen Clearance und eine 7-fache Erhöhung der AUC von d-MPH. Bei 4 Gesunden fand sich eine ähnliche Dosisabhängigkeit (10 bis 60 mg). (Pharmakokinetikstudie, n = 5, E 2b.)²⁹¹ Die mittleren Gesamtausscheidungsraten (Summe der Enantiomere von Methylphenidat und seines Metaboliten Ritalinsäure im Urin) blieben jedoch relativ konstant (63 bis 78 % der Dosen), was darauf hindeutet, dass die dosisabhängigen AUC-Änderungen nicht auf einer Änderung der intestinalen MPH-Absorption beruhen könnten. Dies könnte Folge einer Sättigung der präsystemischen Elimination sein. (Pharmakokinetikstudie, n = 5, E 2b.)²⁹¹

Dennoch berichten Betroffene recht übereinstimmend, dass die Wirkdauer von MPH-Präparaten bei verschiedenen Dosishöhen konstant ist. (Erfahrung ADxS)

3.3. Pharmakokinetische Kennwerte¶

3.4. Plasmaspiegel, Wirkung und DAT-Belegung¶

(E 1b): Plasmaspiegel und Wirkung von MPH hingen zusammen bei:

• Kindern: Der Plasmaspiegel korrelierte signifikant mit der Dosis und mit der Besserung des Sozialverhaltens (Lehrer- und Elternurteil), nicht mit der kognitiven Leistung. 1,0 mg/kg 2-mal täglich führte bei 5 von 25 Kindern zum Abbruch wegen Nebenwirkungen. (Kontrollierte Studie mit festen Dosisstufen, n = 25, 5 Wochen, E 2a.)²⁹⁹
• gesunden Älteren: Eine höhere Plasma-AUC nach 20 mg MPH korrelierte mit stärkerer Aktivierung in motorischem und prämotorischem Cortex, temporoparietalem Cortex und Nucleus caudatus bei der schwierigen Aufgabe (fMRT) bei erheblicher interindividueller Variabilität der Pharmakokinetik. (Randomisierte placebokontrollierte Crossoverstudie, n = 12, Einzeldosis, E 1b.)³⁰⁰
• Erwachsenen mit ADHS nach akuter MPH-Gabe: höhere Plasmaspiegel bei Besserung von Konzentration, Anspannung und Impulsivität (p = 0,001 bis 0,004) (Prospektive Challenge-Studie, n = 71, Einzeldosis, E 2b.)¹²⁴
• Kindern mit ADHS, aber umgekehrt: höhere Plasmaspiegel von D- und L-threo-MPH bei Nonrespondern (P3-Kriterium) (Placebokontrollierte Crossoverstudie, n = 12, Einzeldosis, E 2b.)¹⁶⁷
• Kindern im Populations-PK/PD-Modell eines retardierten MPH-Schmelztabletten-Präparats: maximale Reduktion im SKAMP-Combined-Score etwa 38 Punkte, EC50 14,24 ng/ml, effektive Dosis direkt korreliert mit dem Körpergewicht (Populations-PK/PD-Modellierung, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 2b.)³⁰¹
• Kindern im Populations-PD-Modell: Konzentrationsverläufe Erwachsener sagten pädiatrische Wirkverläufe verschiedener retardierter Präparate vorher (Emax-Modell mit zeitabhängiger Toleranz) (Modellierende Metaanalyse, k = 9, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 2b.)³⁰²

Plasmaspiegel und Verhaltenswirkung von MPH erreichten ihr Maximum nach 1 bis 3 Stunden, die maximale Verhaltenswirkung trat bei steigendem Plasmaspiegel auf. Wegen der hohen Variabilität des Ansprechens hielt ein Review die Bestimmung des Plasmaspiegels für klinisch nicht nützlich und das Körpergewicht für nicht dosisleitend. (Narrativer Review, E 4.)³⁰³ Ein weiterer Review fand eine ausgeprägte interindividuelle Variabilität der Dosis-Wirkungs-Beziehung, bei der unklar blieb, ob sie überwiegend pharmakokinetisch oder pharmakodynamisch bedingt ist. Ein Drug-Monitoring würde wegen der stereoselektiven Clearance eine chirale Analytik für d-MPH erfordern. (Narrativer Review, E 4.)³⁰⁴

Die MPH-Konzentration variierte zwischen Personen bei:

• 25-fach unterschiedlicher d-MPH-Konzentration je Dosis zwischen Personen bei intraindividueller Stabilität (Erwachsene mit ADHS und Substanzgebrauchsstörung, 30 bis 600 mg/Tag, Median 160 mg). Bei 12 Personen machte L-MPH bis zu 48 % der Gesamtkonzentration aus (bei niedriger CES1-Aktivität). Das nicht enantioselektive Verhältnis Ritalinsäure/MPH korrelierte eng mit dem d-Verhältnis (rs = 0,94) und eignete sich als Marker der CES1-Aktivität. (Pharmakokinetikstudie, n = 28, E 2b.)³⁰⁵
• einem interindividuellen Variationskoeffizienten des Speichel/Serum-Verhältnisses von 122 % bei intraindividuellem Tages-Variationskoeffizienten im Speichel von 27,3 % (11 bis 42 %). MPH lag im Speichel etwa 5-fach höher als im Serum (Korrelation r = 0,51, pH-abhängig r = -0,56). (Klinische Studie, n = 36 (27 Kinder, 9 Erwachsene), E 3.)³⁰⁶
• 0,5 bis 43,4 ng/ml (Mittel 11,6 ± 7,3 ng/ml) bei 0,3 bis 1,3 mg/kg OROS-MPH (6- bis 18-Jährige). Die Korrelation mit der Dosis betrug r = 0,40, 65 % lagen unter 13 ng/ml. Aripiprazol, Risperidon, Fluoxetin und Sertralin beeinflussten den Spiegel nicht. (Retrospektive Querschnittsstudie, n = 100, E 3.)³⁰⁷

(E 1b): Die DAT-Belegung durch MPH hing mit dem Plasmaspiegel zusammen bei:

• Gesunden 10 Stunden nach 36 mg OROS-MPH bzw. 40 mg DBDS-MPH. Die DAT-Belegung betrug 44,3 ± 11,8 % bei d-MPH 5,2 ± 2,0 ng/ml gegenüber 34,8 ± 12,9 % bei 3,8 ± 1,2 ng/ml. Ein Plasmaunterschied von 1,4 ng/ml entsprach etwa 10 % DAT-Belegung. (Randomisierte Crossover-PET-Studie, Gesunde, n = 21, Volltext für uns nicht einsehbar, E 1b.)³⁰⁸
• Gesunden unter retardiertem Dexmethylphenidat (SODAS). Plasmaspiegel und DAT-Belegung waren nach 8 Stunden am höchsten, die DAT-Belegung korrelierte mit der d-MPH-Plasmakonzentration (p unter 0,001). Im rechten Caudatum betrug sie: (PET-Studie, Gesunde, n = 18, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)³⁰⁹
  • 47 % nach 8 Stunden mit 20 mg
  • 46 % nach 12 Stunden mit 40 mg (extrapoliert)
  • 42 % nach 10 Stunden mit 30 mg
• juvenilen Rhesusaffen: EC50 der DAT-Belegung 21,5 mg/kg oral (95%-KI 13,00 bis 35,64), nach Angabe der Autoren gegenüber 0,25 mg/kg beim Menschen. Die maximalen Plasmaspiegel reichten von 3,0 ng/ml (5,6 mg/kg) bis 61 ng/ml (32 mg/kg). (Tierstudie, Rhesusaffen, n = 2, E 2b.)³¹⁰