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MPH Teil 8 - Austauschbarkeit von MPH-Präparaten

MPH Teil 8 - Austauschbarkeit von MPH-Präparaten

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Retardpräparate mit gleichem Wirkstoff unterscheiden sich im Wirkverlauf über den Tag. Präparate mit einem hohen sofort freigesetzten Anteil (z. B. Medikinet retard, Ritalin LA, Equasym) wirkten am Vormittag stärker. Concerta mit seinem kleinen sofort freigesetzten Anteil wirkte dafür am späten Nachmittag und Abend länger. Die Wirkung am Morgen hing vor allem von der Menge des sofort freigesetzten Wirkstoffs ab. Damit kann ein Präparat passend zu den Anforderungen des Tages gewählt werden: Wer vor allem vormittags eine starke Wirkung benötigt, profitiert eher von einem Präparat mit hohem Sofortanteil, wer bis in den Abend Wirkung benötigt, eher von einem Präparat mit hohem Retardanteil.

1. Direktvergleiche retardierter MPH-Präparate

Retardierte MPH-Präparate ahmen eine zwei- bis dreimal tägliche Gabe von unretardiertem MPH nach. Sie unterscheiden sich jedoch in der Höhe der Spitzenspiegel und in der Geschwindigkeit, mit der diese erreicht werden und wieder abfallen. Nach einem Review erlaubt dies eine Präparatewahl nach dem individuellen Symptomprofil über den Tag. (Narrativer Review, herstellerfinanziert, E 4.)1

1.1. Pharmakokinetik im Direktvergleich

Bei gleicher Gesamtexposition (AUC) unterschieden sich retardierte MPH-Präparate im zeitlichen Verlauf der Plasmaspiegel deutlich. Präparate mit höherem unretardiertem Anteil erzielten in den ersten Stunden höhere Spiegel, OROS-MPH am späten Nachmittag und Abend. Ergebnisse bei Gesunden für:

  • MPH-LA (Ritalin LA) 20 mg gegenüber OROS-MPH 18 mg: in den ersten 4 Stunden etwa doppelte Wirkstoffaufnahme (AUC0-4 18,5 gegenüber 9,3 µg·h/l, p unter 0,001), erster Gipfel 7 µg/l nach 2,1 Stunden und zweiter Gipfel 9,3 µg/l nach 5,6 Stunden, bei OROS-MPH Plateau von 3,4 µg/l nach 3,3 Stunden und 5,9 µg/l nach etwa 6 Stunden, Gesamtexposition unkorrigiert mit MPH-LA höher (AUC0-∞ 78,7 gegenüber 66,9 µg·h/l, p = 0,024), dosiskorrigiert ähnlich bei gleicher oraler Clearance (Offene randomisierte Crossoverstudie, n = 20, Gesunde, nüchtern, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)2
  • MPH-CD (Metadate CD, Equasym XL) gegenüber OROS-MPH (20 gegenüber 18 mg, 40 gegenüber 36 mg, 60 gegenüber 54 mg): Gesamtexposition gleich, frühe Exposition (AUC0-4, AUC0-6, erster Gipfel, Spiegel nach 1,5, 3 und 4 Stunden) höher mit MPH-CD, Spiegel nach 8, 10 und 12 Stunden höher mit OROS-MPH, damit nicht bioäquivalent (Zwei randomisierte Crossoverstudien, n = 36 und n = 24, Gesunde, nüchtern, Volltext für uns nicht einsehbar, E 1b.)3
  • MPH-MLR (Biphentin) 20 mg gegenüber OROS-MPH 18 mg: AUC0-4, AUC0-8 und AUC0-12 höher mit MPH-MLR (p unter 0,001), AUC8-12 nicht verschieden, nach Dosisnormierung relative AUC 100,72 % und Cmax 111,82 %, Tmax 3,71 gegenüber 4,96 Stunden (Randomisierte Crossover-Einzeldosis-PK-Studie, n = 24, Gesunde, nach Frühstück, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)4
  • Equasym Retard 20 mg gegenüber Medikinet retard 20 mg nach Mahlzeit: AUC0-t bioäquivalent (35,5 gegenüber 39,2 ng·h/ml), Cmax nicht (4,05 gegenüber 5,26 ng/ml), Equasym mit schwächer ausgeprägtem erstem und niedrigerem zweitem Gipfel, keine Bioäquivalenz in den ersten 4 Stunden (Offene randomisierte Crossoverstudie, n = 14, Gesunde, Autor(en) bei Hersteller angestellt, Volltext für uns nicht einsehbar, E 1b.)5
  • Dexmethylphenidat retard (Focalin XR) 20 mg gegenüber MPH-LA (Ritalin LA) 40 mg und zweimal 10 mg unretardiertem d-MPH im Abstand von 4 Stunden: bioäquivalent, zwei getrennte Gipfel, Cmax 15,5 gegenüber 16,4 bzw. 17,9 ng/ml, AUC0-∞ 119 gegenüber 122 bzw. 115 ng·h/ml (Dreifach-Crossoverstudie, n = 25, Gesunde, Autor(en) bei Hersteller angestellt, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2a.)6
  • OROS-MPH 18 mg gegenüber MPH-SR (Ritalin SR) 20 mg und dreimal 5 mg unretardiertem MPH alle 4 Stunden: Gipfel mit OROS-MPH nach 6 bis 8 Stunden, mit MPH-SR nach etwa 4 Stunden, dosisnormierter Cmax mit OROS-MPH signifikant niedriger, relative Bioverfügbarkeit vollständig (Zwei offene PK-Studien, darunter eine randomisierte Crossoverstudie, n = 36 und n = 32, Gesunde, nüchtern, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)7

10 Stunden nach Einnahme waren bei Gesunden d-MPH-Plasmaspiegel und DAT-Belegung nach 36 mg OROS-MPH höher als nach 40 mg DBDS-MPH (5,2 ± 2,0 gegenüber 3,8 ± 1,2 ng/ml, DAT-Belegung 44,3 ± 11,8 % gegenüber 34,8 ± 12,9 %). Ein Plasmaunterschied von 1,4 ng/ml entsprach etwa 10 % DAT-Belegung. (Randomisierte Crossover-PET-Studie, Gesunde, n = 21, Volltext für uns nicht einsehbar, E 1b.)8

1.2. Wirkverlauf über den Tag im Direktvergleich

Im direkten Wirkvergleich wirkten Präparate mit höherem unretardiertem Anteil morgens stärker, OROS-MPH am späten Nachmittag oder Abend. Überlegen war zu jedem Zeitpunkt jeweils das Präparat mit dem höheren erwarteten Plasmaspiegel. Ergebnisse bei Kindern mit ADHS für:

  • MPH-CD (Metadate CD, Equasym XL) gegenüber OROS-MPH bei annähernd gleicher Tagesdosis (20 gegenüber 18 mg, 40 gegenüber 36 mg, 60 gegenüber 54 mg): MPH-CD morgens (1,5 bis 4,5 Stunden) überlegen, nachmittags (6 bis 7,5 Stunden) gleichwertig, OROS-MPH nach 12 Stunden überlegen, über den Schultag (1,5 bis 7,5 Stunden) MPH-CD überlegen. Effektstärken SKAMP-Betragen in Zentren mit höheren Ausgangswerten nach 1,5 bis 3 Stunden 1,2 bis 1,3 (MPH-CD) gegenüber 0,75 bis 0,82 (OROS-MPH), nach 12 Stunden 0,12 gegenüber 0,41 (Doppelblindes randomisiertes placebokontrolliertes Crossover-RCT (COMACS), n = 184, Laborklassenzimmer, je 1 Woche, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)9
  • MPH-LA (Ritalin LA) 40 mg gegenüber OROS-MPH 36 mg: Ritalin LA in den Wirkflächen 0 bis 4, 0 bis 8 und 0 bis 12 Stunden auf allen Wirkmaßen überlegen, Ritalin LA 20 mg in den ersten 8 Stunden gleichwertig zu OROS-MPH 18 und 36 mg, von 8 bis 12 Stunden alle aktiven Präparate gleichwertig (Einfachblindes randomisiertes placebokontrolliertes Crossover-RCT, n = 54, Laborklassenzimmer, 6 Wochen, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)10
  • MPH-LA (Ritalin LA) 20 mg gegenüber OROS-MPH 18 und 36 mg: Ritalin LA morgens (Wirkfläche 0 bis 4 Stunden, SKAMP-Combined -2,05 gegenüber -0,78 bzw. -1,01, p unter 0,001 bzw. p = 0,003) überlegen, über 8 Stunden gegenüber OROS-MPH 18 mg überlegen (-3,58 gegenüber -1,70, p = 0,010), gegenüber 36 mg nicht signifikant (-2,22, p = 0,061) (Einfachblindes randomisiertes placebokontrolliertes Crossover-RCT, n = 36, Laborklassenzimmer, 4 Wochen, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)11
  • Medikinet retard gegenüber OROS-MPH im Schulalltag (Lehrerurteil SKAMP-D in den ersten 3 Schulstunden): Medikinet retard bei etwa gleicher Tagesdosis (20 bzw. 30 mg mit 10 bzw. 15 mg unretardiertem Anteil) überlegen gegenüber Concerta 18 bzw. 36 mg (4 bzw. 8 mg unretardierter Anteil, p = 0,0009), Medikinet retard mit ähnlichem unretardiertem Anteil (5 bzw. 10 mg) und niedrigerer Tagesdosis (10 bzw. 20 mg) nicht unterlegen, gleiches Muster in Schulstunde 4 bis 6, keine Überlegenheit von Concerta nachmittags und abends (Doppelblindes randomisiertes 3x3-Crossover-RCT im natürlichen Umfeld, n = 113, 6 bis 16 Jahre, 3 Wochen, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)12
  • MPH-LA (Ritalin LA) 20 mg gegenüber Medikinet retard 20 mg: Ritalin LA zwischen 1,5 und 4,5 Stunden nicht unterlegen (p = 0,0003), beide besser als Placebo (Doppelblindes randomisiertes placebokontrolliertes Crossover-RCT, n = 147, Laborklassenzimmer, 3 Perioden zu je 7 Tagen, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)13
  • Dexmethylphenidat retard (Focalin XR) 20 und 30 mg gegenüber d,l-MPH retard 36 und 54 mg: d-MPH retard mit schnellerem Wirkeintritt und stärkerer Morgenwirkung (SKAMP-Combined nach 2 Stunden, p unter 0,001), d,l-MPH retard mit stärkerer Wirkung am Ende des 12-Stunden-Tages (Doppelblindes randomisiertes placebokontrolliertes Crossover-RCT, n = 84, Laborklassenzimmer, 5 Perioden zu je 7 Tagen, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)14 (Doppelblindes randomisiertes placebokontrolliertes Crossover-RCT, n = 82, Laborklassenzimmer, Volltext für uns nicht einsehbar, E 1b.)15

1.3. Einfluss des unretardierten Anteils auf die Morgenwirkung

Die Wirkung am Morgen hing von der absoluten Menge an unretardiertem MPH ab, nicht vom Präparat. Die Effektstärken 1,5 und 3 Stunden nach Einnahme korrelierten hoch mit der unretardierten Dosis (Betragen r = 0,93, Aufmerksamkeit r = 0,87, Rechentest r = 0,91). Bei gleichem unretardiertem Anteil von 12 mg (MPH-CD 40 mg, OROS-MPH 54 mg) waren die Effektstärken gleich groß (Betragen etwa 0,75). (Doppelblindes randomisiertes placebokontrolliertes Crossover-RCT (COMACS), n = 184, Laborklassenzimmer, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)9
MPH-CD 20 und 40 mg wirkten von 1,5 bis 6 Stunden ebenso gut wie OROS-MPH 36 und 54 mg. OROS-MPH 18 und 36 mg wirkten nach 7,5 und 12 Stunden ebenso gut wie MPH-CD 40 und 60 mg. Durch die Präparatewahl lässt sich die Tagesgesamtdosis für einen bestimmten Tagesabschnitt verringern. (Post-hoc-Sekundäranalyse eines RCT, Dosisstufen nicht randomisiert, n = 184, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 2b.)16
Ebenso war Medikinet retard mit ähnlichem unretardiertem Anteil wie Concerta, aber niedrigerer Tagesdosis (10 gegenüber 18 mg, 20 gegenüber 36 mg) in den ersten 3 Schulstunden nicht unterlegen. (Doppelblindes randomisiertes 3x3-Crossover-RCT im natürlichen Umfeld, n = 113, 6 bis 16 Jahre, 3 Wochen, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)12

1.4. Glätte der Freisetzungsprofile

Die Glätte der Plasmaspiegelkurven unterschied sich in einer Modellrechnung zwischen retardierten MPH-Präparaten stark (normierter Glättewert, niedriger = glatter): (Modellierungsstudie auf Basis populationspharmakokinetischer Modelle gesunder Erwachsener, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 2b.)17

  • d-MPH retard (Focalin XR) 20 mg: 6,65
  • MPH-MLR 60 mg: 5,72
  • OROS-MPH 54 mg: 2,37
  • MEROS 60 mg: 1,29
  • MPH-CD 60 mg: 1,18
  • DR/ER-MPH (Jornay PM) 100 mg: 0,05

Ob glattere Verläufe klinische Vorteile haben, etwa weniger Wirkschwankungen oder weniger Rebound am Nachmittag, ist ungeprüft.

2. Generika retardierter MPH-Präparate und Bioäquivalenz

Bedeutung für Betroffene

Generika retardierter MPH-Präparate müssen nachweisen, dass insgesamt gleich viel Wirkstoff aufgenommen wird und der höchste Spiegel ähnlich ist. Bei Retardpräparaten mit mehreren Freisetzungsphasen reicht das nicht immer aus, um einen gleichen Wirkverlauf über den Tag sicherzustellen. In den USA wurde zwei Generika von Concerta die Einstufung als gleichwertig wieder entzogen. Andere Generika erreichten auch strengere Vergleichskriterien. Lässt nach einem Wechsel auf ein anderes Präparat oder Generikum die Wirkung nach oder verändert sich der Wirkverlauf, sollte dies mit dem behandelnden Arzt besprochen werden.

Die üblichen Bioäquivalenzkriterien (AUC und Cmax mit 90%-KI innerhalb 80 bis 125 %) bilden die Form des Spiegelverlaufs mehrphasiger Retardpräparate unzureichend ab. Präparate mit stark abweichenden Konzentrationsverläufen während der Resorptionsphase galten danach als bioäquivalent. Partielle AUCs (Flächen unter der Kurve für Teilabschnitte des Tages) unterschieden dagegen deutlich. (Review mit Reanalyse von PK-Daten, E 4.)18
Für Generika von Concerta verlangt die FDA zusätzlich partielle AUCs von 0 bis 3, 3 bis 7 und 7 bis 12 Stunden. (Randomisierte Crossover-Bioäquivalenzstudien, n = 80 und n = 46, Gesunde, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)19 FDA und EMA empfehlen für Concerta- und Ritalin-LA-Generika die partielle AUC von 0 bis 3 Stunden, die EMA zusätzlich den Cmax von 0 bis 3 Stunden. Die frühe partielle AUC bildete in PK/PD-Simulationen die frühe SKAMP-Wirkung empfindlicher ab als Cmax0-3 oder der Spiegel nach 3 Stunden. (PK/PD-Simulationsstudie, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)20 Partielle AUC und partielle Wirkfläche im SKAMP korrelierten zu etwa 90 %. (Simulationsstudie, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)21 Wie empfindlich die partiellen AUCs auf Änderungen der Resorptionsgeschwindigkeit reagieren, hing vom Präparat ab, sodass für jedes Präparat eigene Kenngrößen nötig sein können. (Modellierungs- und Simulationsstudie auf Basis von PK-Daten zweier Referenzpräparate, n = 34 und n = 19, E 2b.)22 (Modellierungs- und Simulationsstudie auf Basis von PK-Daten dreier Präparate, n = 34, n = 19 und n = 31, E 2b.)23
Ein kritischer Review fand 33 Studien mit PK-Daten zu retardiertem MPH, davon 10 Direktvergleiche. Bei zusätzlichen strengeren kinetischen Kriterien erfüllte nur eine Studie die Bioäquivalenz. Ob Bioäquivalenz ein geeignetes Maß für die Austauschbarkeit von MPH-Retardpräparaten ist, ist offen. (Kritischer narrativer Review, k = 33, Volltext für uns nicht einsehbar, E 4.)24

In den USA galten ab 2011 bzw. 2012/2013 drei Generika als therapeutisch äquivalent zu Concerta (AB-Einstufung der FDA): ein von Janssen hergestelltes, bis auf die Verpackung identisches autorisiertes Generikum (Actavis) sowie Präparate von Mallinckrodt (Zulassung Dezember 2012) und Kudco (Juli 2013). Nach Auswertung von Nebenwirkungsmeldungen, erneuter Prüfung der Zulassungsdaten und eigenen Labortests entzog die FDA den Präparaten von Mallinckrodt und Kudco die AB-Einstufung (nach Fife et al. 2015), weil sie bei manchen Patienten möglicherweise nicht gleich wirkten. Nach einem Wechsel von Concerta auf eines dieser Generika wechselten 24,6 % zurück zu Concerta, nach Wechsel auf das autorisierte Generikum 19,7 %. Einen kombinierten Endpunkt (Rückwechsel, Änderung der Zusatzmedikation, Absetzen, neue Medikation) erreichten 39,5 % gegenüber 32,9 % (Risikoverhältnis 1,20, 95%-KI 0,94 bis 1,54, nicht signifikant). Die hohe Rate auch beim identischen autorisierten Generikum zeigt, dass ein Teil der Probleme nach einem Präparatewechsel nicht pharmakologisch bedingt ist. (Retrospektive Kohortenstudie, n = 732, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 3.)25
Bei 14 Kindern und Jugendlichen, die ein Nicht-OROS-Generikum erhalten hatten, sank der T-Wert für Unaufmerksamkeit (Conners-3, Elternurteil) nach Umstellung auf OROS-MPH in gleicher Dosis um 23 Punkte (p unter 0,0001) von klinisch auffällig auf unauffällig. (Retrospektive Fallserie, n = 14 Kinder und Jugendliche, E 3.)26
In einer unabhängigen Laboranalyse aller 2023 bei einem großen US-Großhändler erhältlichen MPH-Präparate unterschieden sich 12 von 24 generischen Retardtabletten in der Wirkstofffreisetzung signifikant vom Originalpräparat. Alle unretardierten Generika setzten ähnlich frei. (In-vitro-Freisetzungsanalyse, Volltext für uns nicht einsehbar, E 2b.)27

Generische osmotische Retardtabletten erreichten in mehreren Studien Bioäquivalenz zu Concerta einschließlich der partiellen Kenngrößen bei:

  • Consiv 54 mg (Brasilien): nüchtern (n = 80) und nach Mahlzeit (n = 46) alle 90%-KI von Cmax, AUC und partiellen AUCs innerhalb 80 bis 125 % (Zwei offene randomisierte Crossoverstudien, Gesunde, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)19
  • Sandoz MPH OCR 18, 36 und 54 mg nüchtern und 54 mg nach Mahlzeit: bioäquivalent für AUC0-t und Cmax sowie nüchtern für AUC0-2, AUC2-24, Cmax(0-2) und Cmax(2-24), nach Mahlzeit nur etwa die Hälfte der Profile beider Präparate zweigipflig (Vier offene randomisierte Crossoverstudien, je n = 24, Gesunde, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 1b.)28
  • generische Retardtablette 18 mg (China): nüchtern und nach Mahlzeit Cmax, AUC0-∞ und partielle AUCs bioäquivalent (Cmax nüchtern 91,57 bis 101,48 %) (Offene randomisierte vollständig replizierte Vierfach-Crossoverstudie, n = 36, Gesunde, Volltext für uns nicht einsehbar, E 1b.)29

Kinder und Jugendliche mit unzureichender Wirkung oder Verträglichkeit unter Medikinet retard (mittlere Dosis 28,2 mg) wurden auf OROS-MPH umgestellt (Anfangsdosis 38,1 mg, zuletzt 41,2 mg). Über 12 Wochen besserten sich Elternurteil (CPRS -11,7 Punkte), Funktionsniveau und Lebensqualität (jeweils p unter 0,0001). 72,8 % waren mit OROS-MPH zufriedener. Ohne Kontrollgruppe und bei gleichzeitiger Dosiserhöhung bleibt unklar, ob der Präparatewechsel oder die höhere Dosis wirkte. (Offene nichtinterventionelle Beobachtungsstudie, n = 180, 12 Wochen, herstellerfinanziert, Autor(en) bei Hersteller angestellt, E 2b.)30

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